倪琰琰，程蔚蔚

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上?！?00030)

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早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

倪琰琰，程蔚蔚

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上海200030)

[摘要]子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類(lèi)型，是妊娠期特有的、嚴(yán)重危害母兒健康的妊娠并發(fā)癥。19世紀(jì)70年代末到80年代初，研究發(fā)現(xiàn)子癇前期還存在著遺傳特性、發(fā)病機(jī)制及病理特征等方面完全不同的兩種亞型，以妊娠34周為界，小于34周發(fā)病者稱(chēng)為早發(fā)型子癇前期，大于34周發(fā)病者稱(chēng)為晚發(fā)型子癇前期。早發(fā)型子癇前期約占妊娠期高血壓疾病的0.9%，發(fā)病早、病情進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多，常造成嚴(yán)重的母兒病率及死亡率。因此，采用多種預(yù)測(cè)方法早期篩選出可能發(fā)生早發(fā)型子癇前期的高危孕婦，盡早采取積極有效的預(yù)防措施，以降低發(fā)病率、延緩疾病的進(jìn)展、改善母兒預(yù)后是目前研究的熱點(diǎn)。在本文中作者就目前早發(fā)型子癇前期預(yù)測(cè)方法的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]早發(fā)型子癇前期； 預(yù)測(cè)； 易感基因； 生物學(xué)標(biāo)志物； 子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)； 平均動(dòng)脈壓； 文獻(xiàn)綜述

早發(fā)型子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病的一種特殊類(lèi)型，約占妊娠期高血壓疾病的0.9%，發(fā)病率為2%~7%，以妊娠早中期出現(xiàn)迅速升高且難以控制的血壓及蛋白尿?yàn)樘攸c(diǎn)，同時(shí)合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥及靶器官損傷，母兒病率及死亡率均較晚發(fā)型顯著增高，母兒近期及遠(yuǎn)期預(yù)后差。因此，目前的研究熱點(diǎn)在于采用多種預(yù)測(cè)方法篩選出可能發(fā)生早發(fā)型子癇前期的高危孕婦，對(duì)其盡早采取積極有效的預(yù)防措施，降低疾病的發(fā)生概率，延緩病情的進(jìn)展，從而改善母兒的預(yù)后。

1預(yù)測(cè)方法

1.1易感基因

研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期的發(fā)病存在一些易感基因，一旦攜帶該基因，妊娠期并發(fā)早發(fā)型子癇前期的概率將大幅升高，同時(shí)下次妊娠復(fù)發(fā)子癇前期的概率也將升高。一個(gè)大樣本回顧性研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，如果前次妊娠合并早發(fā)型子癇前期并在34周前終止妊娠的孕婦再次妊娠合并子癇前期的概率高達(dá)17%。目前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)易感基因有與血管活性物質(zhì)失衡、血管內(nèi)皮損傷相關(guān)基因如內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因等；突變的凝血功能相關(guān)基因如凝血因子V Leiden(FVL)基因、凝血因子V的RS06Q基因、凝血素基因的G20210A突變、凝血酶原(PT)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI- 1)基因等；與免疫相關(guān)的基因如人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)基因、腫瘤壞死因子α(TNF-α)基因、Toll樣受體4(TLR4)和NOD2基因等[1]。

同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)這些基因有較強(qiáng)的遺傳背景，一旦遺傳給子代，其子代妊娠合并早發(fā)型子癇前期的概率也將升高。有子癇前期家族史者初次妊娠子癇前期發(fā)病率是無(wú)子癇前期家族史者的3~4倍[2]。Chesley等[3]研究表明，母親曾發(fā)生子癇前期，女兒發(fā)病率為26%，而母親未發(fā)生子癇前期，女兒發(fā)病率為8%。所以檢測(cè)這些易感基因，對(duì)于預(yù)測(cè)該孕婦及其子代妊娠過(guò)程中早發(fā)型子癇前期的發(fā)病概率有一定的臨床意義。

1.2母體血漿生物學(xué)標(biāo)志物

1.2.1血漿胎盤(pán)蛋白13(placental protein 13，PP- 13)

PP- 13是一種小分子二聚體蛋白，Masoura等[4]研究發(fā)現(xiàn)其主要由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成及分泌，參與妊娠過(guò)程中胎盤(pán)種植和血管重塑過(guò)程。Sekizawa等[5]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠11周胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞PP- 13 mRNA表達(dá)水平降低者，最終將發(fā)展成子癇前期。Chafetz等[6]一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠9~12周測(cè)定母體血漿PP- 13水平，其預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度和特異性可達(dá)79%和90%。Romero等[7]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠8~13周利用母體血漿PP- 13水平預(yù)測(cè)早發(fā)型與晚發(fā)型子癇前期，在特異性為80%的前提下，靈敏度分別為100%和85%，預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的效果明顯優(yōu)于晚發(fā)型。然而，Cowans等[8]研究卻發(fā)現(xiàn),子癇前期患者血漿PP- 13水平降低與子癇前期的發(fā)病無(wú)相關(guān)性。所以目前對(duì)于血漿PP- 13在子癇前期中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚有爭(zhēng)議。

1.2.2血管生成因子和抗血管生成因子血管生成因子和抗血管生成因子是一種由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成并分泌的,在滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、增殖及侵襲,血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移及穩(wěn)定過(guò)程中發(fā)揮著重要作用的血漿生物學(xué)標(biāo)志物。血管生成因子和抗血管生成因子的失衡在子癇前期尤其是早發(fā)型子癇前期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。所以在妊娠早期測(cè)定母體血漿血管生成因子和抗血管生成因子濃度，對(duì)預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期具有一定的臨床意義。

VEGF、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)及其受體酪氨酸蛋白激酶受體(tyrosine kinase endothelial receptor，Tie- 2)屬于血管生成因子，具有調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和激活，穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生長(zhǎng)及增加微血管通透性的作用，尤其在缺氧、創(chuàng)傷修復(fù)及炎癥反應(yīng)時(shí)，其作用更為突出。當(dāng)其表達(dá)下降時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞分化和增殖減少，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能障礙，胎盤(pán)淺著床，同時(shí)血管重塑受阻，影響胎盤(pán)血液供應(yīng)，胎盤(pán)缺血缺氧，從而導(dǎo)致早發(fā)型子癇前期的發(fā)生[9]。

表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是妊娠合體滋養(yǎng)細(xì)胞形成過(guò)程中兩個(gè)重要的血管生成因子，EGF能誘導(dǎo)合體滋養(yǎng)細(xì)胞的形成，而TGF-β則相反，當(dāng)血漿EGF水平下降而TGF-β水平升高時(shí)會(huì)誘發(fā)子癇前期。目前研究發(fā)現(xiàn)TGF-β有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3個(gè)亞型，其中TGF-β1與包括血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、免疫耐受、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育在內(nèi)的多個(gè)病理生理過(guò)程有關(guān)。Li等[10]整理了截至2013年12月所有研究TGF-β1與子癇前期發(fā)病相關(guān)性的文獻(xiàn)，將數(shù)據(jù)重新整理分類(lèi)，運(yùn)用Meta分析發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血漿TGF-β1水平在妊娠中期顯著降低，到妊娠晚期顯著升高。所以目前對(duì)于在妊娠過(guò)程中何時(shí)測(cè)定EGF和TGF-β來(lái)預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期，并且測(cè)定值的高低對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期的意義尚待進(jìn)一步研究。

可溶性酪氨酸激酶1(soluble Fms- like tyrosine kinase，sFlt- 1)是一種抗血管生成因子，通過(guò)與VEGF、PLGF結(jié)合阻礙了其與自身受體的結(jié)合，從而抑制VEGF、PLGF的作用，阻礙血管重塑。當(dāng)sFlt- 1表達(dá)升高時(shí)，母體內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血管重塑障礙，從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，并且sFlt- 1表達(dá)水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度及發(fā)病時(shí)間呈正相關(guān)[11]。Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)型子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)前2~3個(gè)月母體外周血中即可檢出sFlt- 1，且較正常孕婦高43倍，測(cè)定其值對(duì)早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)有一定的臨床意義。

內(nèi)皮抑制素也是一種抗血管生成因子，它能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻礙血管重塑，影響胎盤(pán)血液供應(yīng)，導(dǎo)致胎盤(pán)缺血缺氧，從而誘發(fā)子癇前期。Wikstrom等[13]在對(duì)早發(fā)型及晚發(fā)型子癇前期患者血漿內(nèi)皮抑制素濃度對(duì)比過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型子癇前期患者血漿內(nèi)皮抑制素濃度顯著升高，而晚發(fā)型則無(wú)明顯變化，提示血漿內(nèi)皮抑制素對(duì)早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)意義更大。

VEGF通過(guò)與其受體(VEGFR- 1)活性基團(tuán)高親和力結(jié)合發(fā)揮其促血管生長(zhǎng)及增加微血管通透性的作用，目前發(fā)現(xiàn)子癇前期的孕婦血漿可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體- 1(vascular endothelial growth factor receptor- 1，sVEGFR- 1)表達(dá)升高，并且早發(fā)型較晚發(fā)型血漿sVEGFR- 1濃度升高更早且幅度更大，其濃度的高低與子癇前期發(fā)病時(shí)間、病情嚴(yán)重程度、母體尿蛋白定量及血小板計(jì)數(shù)密切相關(guān)。因此，測(cè)定sVEGFR- 1的濃度來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期，早發(fā)型較晚發(fā)型有更高的靈敏度及特異性[14]。

內(nèi)皮細(xì)胞因子的可溶性成分(soluble Endoglin，sEng)，是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成并表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是TGF-β1和TGF-β2的共同受體，其濃度的改變?cè)谧影B前期發(fā)病過(guò)程中的預(yù)測(cè)作用越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期患者臨床癥狀出現(xiàn)前2~3個(gè)月母體外周血中即可檢出sEng，并且sEng的濃度和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此在早發(fā)型子癇前期孕婦外周血中sEng升高更為明顯，可檢出時(shí)間更早，預(yù)測(cè)價(jià)值更高[15]。

目前研究發(fā)現(xiàn)在妊娠早期血漿VEGF、PLGF、Tie- 2表達(dá)下降,sFlt- 1、內(nèi)皮抑制素表達(dá)升高的孕婦，子癇前期的發(fā)生率明顯升高，且血管生成因子和抗血管生成因子濃度改變?cè)矫黠@，子癇前期的發(fā)病時(shí)間越早，病情越嚴(yán)重。Kusanovic等[16]在妊娠早中期分別測(cè)定VEGF、PLGF、sFlt- 1及sEng 4種指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期聯(lián)合測(cè)定母體血漿生物學(xué)標(biāo)志物能大幅提高預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的靈敏度和準(zhǔn)確性，聯(lián)合PLGF和sEng預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度和特異度分別為100%和98%~99%，聯(lián)合sFlt- 1和sEng預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的靈敏度和特異度分別為100%和93%[17]。

1.2.3脂質(zhì)過(guò)氧化物及抗氧化物早發(fā)型子癇前期的孕婦全身炎癥反應(yīng)過(guò)度，局部氧化應(yīng)激過(guò)強(qiáng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生增多，抗氧化物產(chǎn)生減少。目前研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血漿脂質(zhì)過(guò)氧化物標(biāo)志產(chǎn)物丙二醛及其相關(guān)促血管收縮的類(lèi)二十烷酸代謝產(chǎn)物如血栓素較正常妊娠者升高，其拮抗物抗氧化劑如氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化物化酶等產(chǎn)生減少，且子癇前期發(fā)病越早、病情越嚴(yán)重，其濃度改變?cè)皆?、改變幅度越顯著[17]。因此測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化物及抗氧化物的濃度來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生有一定的臨床意義，且早發(fā)型較晚發(fā)型有更高的準(zhǔn)確性和靈敏度[18]。

1.3特異性miRNA

隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，基因的異常表達(dá)及多態(tài)性在早發(fā)型子癇前期發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視。國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清中存在一類(lèi)特異性miRNA，該miRNA是一含有約22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，參與此類(lèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，篩選子癇前期特異性miRNA將是子癇前期早期預(yù)測(cè)的又一新方向。

1.4彩色多普勒超聲測(cè)定子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(uterine artery Doppler pulsatility index，UtAPI)

運(yùn)用UtAPI在妊娠中期(約20周)對(duì)伴發(fā)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限的早發(fā)型子癇前期和早發(fā)型宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限檢出率可達(dá)75%[19]。所以對(duì)于有早發(fā)型子癇前期病史、早發(fā)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早期出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變以及存在高危因素的孕婦，可以在妊娠20周時(shí)運(yùn)用彩色多普勒超聲測(cè)定血流指數(shù)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)孕早期血漿PP- 13水平聯(lián)合孕中期UtAPI對(duì)于預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期有較高的準(zhǔn)確性[20]。Bahado- Singh等[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠11~13周時(shí)測(cè)定母體外周血漿生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合UtAPI對(duì)預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的準(zhǔn)確率可達(dá)80%，假陽(yáng)性率低于2%。Caradeux等[22]隨機(jī)收錄了627個(gè)孕婦的年齡、體重、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、既往子癇前期病史、糖尿病史、早產(chǎn)史及l(fā)ogUtAPI，并作出ROC曲線，建立了在妊娠11~14周預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的模型，該模型對(duì)早發(fā)型子癇前期檢出率可達(dá)62.5%，特異度為95.5%，假陽(yáng)性率僅為5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為13.9，陰性預(yù)測(cè)值為0.39。

1.5母體全身平均動(dòng)脈壓(MAP)

研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期孕婦MAP顯著升高，在妊娠22~24周聯(lián)合測(cè)定UtAPI和MAP預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的準(zhǔn)確率幾乎可達(dá)100%，假陽(yáng)性率為10%。若同時(shí)再聯(lián)合測(cè)定孕早期PLGF、sFlt- 1水平，對(duì)早發(fā)型子癇前期的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)16.5，陰性預(yù)測(cè)值為0.06[23]。

2小結(jié)

早發(fā)型子癇前期發(fā)病早、病情進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多，常造成嚴(yán)重的母兒病率及死亡率。因此在妊娠早期聯(lián)合母體自身易感基因、多種血漿生物學(xué)標(biāo)志物、UtAPI、MAP等指標(biāo)，在妊娠中期甚至妊娠早期就篩查出子癇前期的高危孕婦[24]，然后對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，制定準(zhǔn)確靈敏個(gè)體化的預(yù)測(cè)方案，早期預(yù)測(cè)出妊娠過(guò)程中并發(fā)早發(fā)型子癇前期的概率，加強(qiáng)母兒監(jiān)測(cè)，盡早采取積極有效的預(yù)防措施，可降低疾病的發(fā)生概率，延緩病情的進(jìn)展，改善母兒的預(yù)后。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.031

[中圖分類(lèi)號(hào)]R714.245

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)01- 0135- 04

[通信作者]程蔚蔚E- mail：18017316001@163.com

[作者簡(jiǎn)介]倪琰琰(1989-)，女，上海人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:cathrynni@126.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370727)

[收稿日期]2015- 07- 20[修回日期] 2015- 09- 13

[引文格式] 倪琰琰，程蔚蔚.早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2016，35(1)：135- 138.

·綜述·