李翠柳，王光亞

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，河北 滄州　061000)

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惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治進(jìn)展

李翠柳，王光亞

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，河北 滄州061000)

[摘要]惡性嗜鉻細(xì)胞瘤是起源于腎上腺或腎上腺外嗜鉻組織的少見腫瘤，一經(jīng)確診就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率低于50%。近年來，隨著分子生物學(xué)及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，使得對惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治有了很大進(jìn)步。作者就惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及治療進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]嗜鉻細(xì)胞瘤； 惡性； 診斷； 治療； 文獻(xiàn)綜述

分泌兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺)的腫瘤可分為腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞來源的嗜鉻細(xì)胞瘤以及腎上腺外交感神經(jīng)節(jié)來源的副神經(jīng)節(jié)瘤。副交感神經(jīng)神經(jīng)節(jié)來源的腫瘤通常也被稱為副神經(jīng)節(jié)瘤，但這類腫瘤一般不分泌兒茶酚胺。在所有嗜鉻組織來源的腫瘤中，嗜鉻細(xì)胞瘤占80%~85%，其余15%~20%為副神經(jīng)節(jié)瘤[1]。嗜鉻細(xì)胞瘤的惡性率約為10%，副神經(jīng)節(jié)瘤的惡性率為15%~35%或更高一些[2- 3]。但由于在臨床表現(xiàn)、生物化學(xué)及組織病理學(xué)方面兩者并沒有明顯區(qū)別，臨床醫(yī)師一般習(xí)慣于將兩者統(tǒng)稱為嗜鉻細(xì)胞瘤。目前惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是在非嗜鉻組織區(qū)域出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶(較為常見的部位有骨、肺、肝、淋巴結(jié)等)，而惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的早期診治對改善患者預(yù)后、延長生存期至關(guān)重要，在本文中作者就惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治進(jìn)展作一綜述。

1診斷

1.1臨床表現(xiàn)

嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)主要取決于兒茶酚胺的分泌類型、釋放模式以及個體對兒茶酚胺的敏感性[4]，其典型的臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性血壓升高伴有“頭痛、心悸、多汗”三聯(lián)征，其他臨床表現(xiàn)還包括面色蒼白/潮紅、呼吸困難、惡心嘔吐、發(fā)熱、體重減輕、焦慮、瀕死感等等，單從臨床表現(xiàn)很難區(qū)分腫瘤的良、惡性，除非腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)相應(yīng)器官受累表現(xiàn)。

1.2生化特點

目前國際上推薦血漿游離甲氧基(去甲)腎上腺素或尿分餾的甲氧基(去甲)腎上腺素作為嗜鉻細(xì)胞瘤的初篩生化檢查。

有證據(jù)顯示，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤有兒茶酚胺合成酶表達(dá)缺陷，尤其是苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)表達(dá)下調(diào)，該酶可使去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素，因此，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤以釋放去甲腎上腺素為主[5]。另有研究表明惡性嗜鉻細(xì)胞瘤會分泌更多的多巴胺[6]，但也有證據(jù)顯示多巴胺的分泌在良惡性腫瘤之間并不存在明顯差別[7- 8]。近年來有研究者發(fā)現(xiàn)血漿甲氧酪胺可作為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的生物標(biāo)志物，其敏感性及特異性要優(yōu)于去甲腎上腺素及多巴胺[9- 10]。

嗜鉻粒蛋白A是神經(jīng)肽類家族中的一員，廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，因其半衰期長而成為評估整個神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的強(qiáng)有力指標(biāo)，是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)志物[11]。Rao 等[12]發(fā)現(xiàn)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者嗜鉻粒蛋白A的水平要明顯高于良性腫瘤的患者，但其研究的樣本量偏小，有待大樣本研究進(jìn)一步證實。

基于以上事實，臨床上并不能依賴生化檢查區(qū)別嗜鉻細(xì)胞瘤的良惡性，僅能作為參考，而更高敏感性及特異性的腫瘤標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

1.3影像學(xué)表現(xiàn)

由于絕大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤都位于腹部，而腹部及骨盆的掃描首選CT，其敏感性可高達(dá)88%~100%[13]，但一些研究顯示CT對腎上腺外、殘余、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤的敏感性可低至57%，低于磁共振成像(MRI)[14]。對于肺部轉(zhuǎn)移灶CT要優(yōu)于MRI，而對于顱底及頸部的副神經(jīng)節(jié)瘤MRI的敏感性為90%~95%[15]。由于超聲的敏感性要低于CT及MRI，一般不推薦使用。

雖然CT及MRI均具有很好的敏感性，但兩者的共同缺點是缺乏特異性，因此當(dāng)CT或MRI發(fā)現(xiàn)了占位之后，可使用特異性較高(95%~100%)的123I/131I- 間碘芐胍 (123I/131I- MIBG)掃描進(jìn)一步確定診斷。王衛(wèi)民等[16]發(fā)現(xiàn)131I- MIBG核素顯像與CT的結(jié)合可明顯提高定位、定性診斷的準(zhǔn)確率。相較131I- MIBG，123I- MIBG具有成像質(zhì)量高、輻射低、所需顯像時間及藥物半衰期短的優(yōu)點，因此123I- MIBG在國外廣泛應(yīng)用，但由于國內(nèi)123I核素供應(yīng)的限制，目前臨床上仍以使用131I- MIBG為主。張迎強(qiáng)等[17]研究顯示，131I- MIBG顯像診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性、特異性分別為82.41%、100%。盡管MIBG對嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤的敏感性及特異性均較高，但對惡性腫瘤[18]以及琥珀酸脫氫酶基因(SDHx)相關(guān)嗜鉻細(xì)胞瘤[15]的敏感性大大下降。因此對于惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，推薦使用18F- FDG PET/CT 掃描，Shulkin等研究發(fā)現(xiàn)，18F- FDG PET的總體敏感性為76%，但其對惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性(88%)要明顯高于良性腫瘤(58%)。隨后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，18F- FDG PET的敏感性在74%~100%之間，而其對于惡性尤其是SDHB相關(guān)性的嗜鉻細(xì)胞瘤效果最好[13]。

1.4病理診斷

單純靠一種病理學(xué)特征很難判斷腫瘤的良惡性，因此，研究者們嘗試著建立一種評分體系用以指導(dǎo)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷。目前人們普遍接受的是Thompson 提出的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤量化評分(PASS)系統(tǒng)[19]。該評分系統(tǒng)納入了腫瘤的局部侵潤、生長模式、有無壞死、壞死形態(tài)、細(xì)胞學(xué)特征、分裂活動等共計12個危險參數(shù)，總分共計20分。如果PASS評分≥4分提示高度惡性，但該評分系統(tǒng)過于復(fù)雜，評分過程帶有很大的主觀性，其可靠性仍存在爭議[20]，因此并未在臨床得到廣泛應(yīng)用。

研究人員提出了大量惡性嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的免疫組化標(biāo)志物，其中包括環(huán)氧合酶2(COX- 2)、熱休克蛋白90(HSP90)、神經(jīng)肽Y(NPY)、3- 4二羥基苯丙酸、EM66、CD- 44s、血管內(nèi)皮生長因子及其受體(VEGF，VEGFR)、人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hrIERT)、Ki- 67等等[21]。其中hrIERT及Ki- 67可能對鑒別良惡性嗜鉻細(xì)胞瘤更有優(yōu)勢[22]。

1.5基因檢測

由于嗜鉻細(xì)胞瘤患者具有相對較高的家族聚集性(約25%)，因此基因檢測很有必要，一旦發(fā)現(xiàn)了易感基因，其他家庭成員也應(yīng)進(jìn)行篩查[23]。自1990年開始，人們陸續(xù)報道了嗜鉻細(xì)胞瘤的易感基因：NF1，RET，VHL，SDHD，SDHC，SDHB，EGLN1/PHD2，KIF1，SDH5/SDHAF2，IDH1，TMEM127，SDHA，MAX，HIF2。其中突變頻率最高的是SDHB (10.3%)、SDHD (8.9%)、VHL (7.3%)、RET (6.3%)及 NF1 (3.3%)，而SDHB基因突變的嗜鉻細(xì)胞瘤患者惡變風(fēng)險更高且提示預(yù)后不良[13]。

2治療

2.1外科手術(shù)治療

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)首先考慮手術(shù)切除，原則上手術(shù)治療的主要目的是為了根除原發(fā)腫瘤以及切除局部及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶。然而，由于惡性腫瘤易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的特點，使得外科手術(shù)常常無法根治。因此，也可以考慮腫瘤的不全切除，即減瘤手術(shù)，其既可以減輕臨床癥狀(腫瘤壓迫、高血壓、血漿兒茶酚胺水平)又可以減輕腫瘤的免疫抑制作用，從而提高其他治療方案的療效，然而目前尚無隨機(jī)臨床試驗證實減瘤手術(shù)的生存優(yōu)勢。但無論是根治性手術(shù)還是減瘤手術(shù)均需要其他治療方案的配合才能達(dá)到相應(yīng)的療效。

2.2放射性核素治療

1984年Sisson等[24]首次報道131I- MIBG用于治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，此后，又陸續(xù)有研究在不同人群中對其療效進(jìn)行了探討。我國一項研究對94 例轉(zhuǎn)移性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者行131I- MIBG治療，并隨訪長達(dá)25年，治療總有效率達(dá)73.4%，結(jié)果顯示131I- MIBG 對于中小體積腫瘤的治療效果較好，每克腫瘤組織的吸收劑量也與療效存在極大的相關(guān)性[25]。相關(guān)研究報道131I- MIBG治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的5年生存率為45%及64%，而平均無進(jìn)展生存期分別為23.1及28.5個月[26]。

由于嗜鉻細(xì)胞瘤表達(dá)生長抑素受體，因此基于生長抑素類似物奧曲肽及蘭瑞肽的放射性藥劑也開始應(yīng)用，包括111In- pentetreotide/111In- DOTA- octreotide、90Y- DOTA- octreotide、177Lu- DOTA- octreotate、111In 及90Y- DOTA- lanreotide[27- 28]。但是，同131I- MIBG治療一樣，此種治療方法只適用于那些對放射性核素高攝取的腫瘤患者。而相較于一種放射性核素治療，兩種放射性療法結(jié)合也許會有更好的療效及更少的副作用[29]。但是惡性嗜鉻細(xì)胞瘤本身便是一種少見疾病，各個研究樣本量偏少，且方案各不相同導(dǎo)致結(jié)果各異。目前仍沒有充足的證據(jù)來確定放射治療劑量及正常組織耐受劑量，放射治療的劑量分割也是頗受爭議，仍需要更大的樣本量及進(jìn)一步的隨訪證實。

2.3化學(xué)療法

化學(xué)療法適用于那些不宜手術(shù)及對放射性核素治療不敏感的患者。聯(lián)合化療的效果較好，常用方案為環(huán)磷酰胺(C)750 mg·m-2(第1天)、長春新堿(V)1.4 mg·m-2(第1天)、達(dá)卡巴嗪600 mg·m-2(第1、2天)靜脈注射，21～28 d為1個療程。早期研究顯示上述放療方案的完全及部分緩解率為57%，其完全及部分生化緩解率為79%，緩解時間從5個月至35個月不等[30]。近期來自日本的一項研究表明，在17例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者中，聯(lián)合化療的部分緩解率為47.1%，沒有患者達(dá)到完全緩解[31]。而Huang等[32]研究顯示在18例聯(lián)合化療的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者中，11%達(dá)到完全緩解，44%部分緩解，經(jīng)過22年的隨訪發(fā)現(xiàn)，其5年生存期低于50%，而腫瘤對化療有反應(yīng)的患者的中位生存時間為3.8年，對化療無反應(yīng)的患者的中位生存時間為1.8年，兩組未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。Nomura等[33]的研究也顯示聯(lián)合化療組的生存期并不優(yōu)于對照組。因此，聯(lián)合化療的優(yōu)點在于改善癥狀，也許并不能延長遠(yuǎn)期生存時間。

2.4分子靶向治療

舒尼替尼是VEGF- 1、VEGF- 2、PDGF(血小板源生長因子)-β、c- KIT、FLT3及RET等多種酪氨酸激酶受體的強(qiáng)效抑制劑，在歐美已被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腸道間質(zhì)腫瘤的治療，有數(shù)個研究表明其可用于惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療并取得了相對較好的療效[34- 36]，但缺點是研究病例數(shù)較少。目前已有關(guān)于舒尼替尼治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的單臂Ⅱ期臨床研究，計劃于2015年底完成。而另一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究也已經(jīng)開始，計劃于2019年完成。

索拉菲尼也是多種酪氨酸激酶受體抑制劑，其靶標(biāo)包括RAF激酶、c- KIT、FLT- 3、RET、VEGFRs (VEGFR- 2、VEGFR- 3)及PDGFR (PDGFR-β)。它可以減少MEK及MAP激酶的激活，從而抑制細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及腫瘤的生長，目前已被用于治療腎癌及肝癌。基礎(chǔ)研究顯示，在小鼠嗜鉻細(xì)胞瘤異種移植模型中，索拉菲尼及舒尼替尼均顯示了良好的療效[37]。一項個案研究顯示，一名43歲女性診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤，經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)病灶后20個月腫瘤復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，經(jīng)過聯(lián)合化療并未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，而應(yīng)用索拉菲尼3個月后其生化及影像學(xué)檢查均明顯改善，雖然該患者在應(yīng)用索拉菲尼后64周因出現(xiàn)遠(yuǎn)處及腦部的腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡，仍不能否認(rèn)索拉菲尼在該例患者中的作用[38]。另外一項來自中國的個案報道顯示一縱隔腔副神經(jīng)節(jié)瘤伴骨轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用索拉菲尼6個月后腫瘤體積明顯縮小[39]。目前關(guān)于索拉菲尼治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤僅限于上述個案報道，仍需要更多的臨床研究及長期隨訪以證實其療效。

mTOR (哺乳動物雷帕霉素靶蛋白) 抑制劑依維莫斯通過抑制mTOR 的促細(xì)胞生長、增殖及血管生成發(fā)揮作用，已有證據(jù)表明其在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中有顯著作用[40]。但其在治療嗜鉻細(xì)胞瘤方面的研究卻未得到理想結(jié)果。一項納入了4例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用Everolimus (RAD001，Novartis UK)治療3~6個月之后，4例患者病情均出現(xiàn)了進(jìn)展，且有1例患者在治療過程中死于惡性腫瘤[41]。另一項Ⅱ期研究納入了7例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者，有5例病情穩(wěn)定，2例病情進(jìn)展，無進(jìn)展生存時間平均只有3.8個月[42]。

3展望

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，人們對嗜鉻細(xì)胞瘤的了解逐步深入，近年來分子生物學(xué)方法開始應(yīng)用于惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治，效果顯著。然而，由于該病少見且預(yù)后不良，目前的診療方案均來自于既往經(jīng)驗或樣本量較少的臨床研究，缺少能夠指導(dǎo)臨床實踐的設(shè)計良好的大型臨床研究，因此需要國內(nèi)甚至國際間的合作，建立一個針對嗜鉻細(xì)胞瘤患者診治及隨訪體系，以期能夠更進(jìn)一步規(guī)范該病的診療程序，提出更為有效的診治方案。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.028

[中圖分類號]R736.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0120- 05

[通信作者]王光亞E- mail:raywgy@sina.com

[作者簡介]李翠柳(1989-)，女，河北滄州人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:cuiliuli@163.com

[收稿日期]2015- 04- 27[修回日期] 2015- 11- 12

[引文格式] 李翠柳，王光亞.惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診治進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2016，35(1)：120- 124.

·綜述·