何硯如，陳立娟，2，馬根山，2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 南京　210009)

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Notch信號通路對缺血心肌的保護作用

何硯如1，陳立娟1，2，馬根山1，2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 南京210009)

[摘要]目前全球心肌梗死的疾病負擔(dān)逐漸增加，而今我們主要通過藥物、介入治療及外科搭橋手術(shù)來緩解病因，無法從根本上逆轉(zhuǎn)后續(xù)的心室重構(gòu)以及心力衰竭。如何修復(fù)損傷心肌、改善心功能是目前臨床面臨的主要問題。Notch信號通路是一條進化上高度保守的跨膜受體蛋白家族。近年有許多研究發(fā)現(xiàn) Notch信號具有誘導(dǎo)干細胞分化、促進新生血管形成、緩解心肌纖維化、調(diào)節(jié)炎癥等多重作用，可以介導(dǎo)心肌缺血損傷的修復(fù)，改善心功能。在本文中作者就Notch信號通路在心肌缺血損傷后的調(diào)控作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]Notch信號通路； 心肌缺血; 文獻綜述

近期研究表明雖然目前大部分地區(qū)心肌梗死的發(fā)病率及致死率較前降低，但由于人口增長和老齡化的影響，目前全球心肌梗死的疾病負擔(dān)增加[1- 2]。而今我們主要通過藥物、介入治療及外科搭橋手術(shù)來緩解病因，無法從根本上逆轉(zhuǎn)后續(xù)的心室重構(gòu)以及心力衰竭。如何修復(fù)損傷心肌，改善心功能，避免或緩解心梗后的心室重塑及心力衰竭是目前臨床面臨的主要問題。細胞的發(fā)育、分化、增殖、凋亡等過程受到多條信號通路的調(diào)控 ，其中細胞間的相互通訊在以上過程中發(fā)揮重要作用。在調(diào)控細胞的若干信號通路中，Notch信號通路是相鄰細胞之間互相通訊進而調(diào)控細胞的典型例子[3]。近年還有許多研究發(fā)現(xiàn) Notch信號具有誘導(dǎo)干細胞分化、促進新生血管形成、緩解心肌纖維化、調(diào)節(jié)炎癥等多重作用，可以介導(dǎo)心肌缺血損傷的修復(fù)，改善心功能。在本文中作者就Notch信號通路在心肌缺血損傷后的調(diào)控作用作如下綜述。

1Notch信號系統(tǒng)的概述

Notch信號通路廣泛表達于無脊椎動物到哺乳動物等多個物種，是一條進化上高度保守的跨膜受體蛋白家族。在多細胞動物的發(fā)育、分化、增殖、凋亡、黏附、更新等過程中起著極其重要的作用。Notch信號通路在哺乳動物內(nèi)有4種受體( Notch l～4)，當與配體Jagged/Delta結(jié)合后Notch受體被蛋白酶切割，釋放具有核定位信號的Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)進入細胞核，與RBP- JK(重組信號結(jié)合蛋白- Jκ)結(jié)合啟動靶基因的表達。

在心血管胚胎發(fā)育期，Notch信號參與心肌及血管分化調(diào)節(jié)，不僅調(diào)控心臟房室溝、瓣膜、流出道及肌小梁的形成，還促進動脈分化，抑制向動脈發(fā)展中的細胞向靜脈分化，調(diào)節(jié)血管分支形成，其關(guān)鍵分子突變或表達水平的變化可導(dǎo)致系列的先天性心臟病甚至胚胎死亡[4]。而出生后在哺乳動物心臟內(nèi)的Notch信號逐漸減弱，成體心臟中Notch1、Hes1、Jagged1水平很低，但有研究發(fā)現(xiàn)心梗后4 d心肌細胞中的Notch1、Hes1、Jagged1水平明顯增高。間接說明Notch信號通路參與心肌損傷的調(diào)控。

2Notch信號通路對心肌細胞的保護作用

有研究發(fā)現(xiàn)在梗死心肌處注入表達NICD腺病毒載體，心臟血流動力學(xué)改善明顯，說明Notch信號在出生后的重新被激活是成體心肌面對病理損傷的一種適應(yīng)性反應(yīng)，Notch信號通路參與了成體心臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)[5]。目前已發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)或途徑參與保護受損心肌均與Notch信號通路相關(guān)：緩激肽[6]、腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑、二十二碳六烯酸(DHA)等均可以縮小梗死面積、增加心肌的存活率、減少細胞凋亡，而以上過程均通過激活Notch信號通路從而發(fā)揮作用[7- 9]，說明Notch信號通路對受損心肌細胞存在保護作用。又有實驗指出缺氧預(yù)適應(yīng)及缺氧后處理均可通過激活Notch1信號從而減弱Stat3蛋白發(fā)生磷酸化，增加抗凋亡蛋白Bcl- xl生成，減少前凋亡蛋白Bax的產(chǎn)生，從而減少心肌細胞的凋亡。并且可以阻止線粒體去極化，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放，減少缺血再灌注時氧自由基的形成，從而改善心功能，減小梗死面積[10]。激活Notch信號通路還可以減少心肌缺氧復(fù)氧過程中硝基化產(chǎn)物及過氧化物的形成，進一步減少心肌細胞損傷[9]。

除以上作用外，Notch信號通路還與其他信號通路通過復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)互相影響 ，進一步增強心肌保護作用。有實驗顯示心梗后肝細胞生長因子(HGF)及其受體(c- Met)均出現(xiàn)增高，同時HGF通過增強PI3K/Akt信號通路激活Notch信號通路從而發(fā)揮心肌保護作用，而心肌梗死后給予腺病毒轉(zhuǎn)染Notch- 1受體胞內(nèi)段基因(N1ICD)后又可進一步激活c- Met和Akt，說明心肌損傷后c- Met/HGF及PI3K/Akt信號通路可以激活Notch信號，而Notch1的表達又可以進一步增強PI3K/Akt信號的表達[5]。心肌缺血可激活Notch信號通路，通過表達目的基因Hes1誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的表達，而HIF可阻止線粒體去極化，減少再灌注時活性氧生成，抑制mPTP開放，從而減輕心肌缺血再灌注損傷(IRI)[11]。同時組織中逐漸累積的HIF也可進一步刺激Notch信號通路啟動Hesl的轉(zhuǎn)錄，以上兩種信號通路與Notch信號通路間均形成了一個正反饋挽救機制，從而最大程度挽救受損心肌。

Notch信號通路還可以激活細胞增殖信號，促進休眠心肌細胞進入細胞周期。在胚胎發(fā)育過程中心肌細胞增殖活躍，但在出生后不久便脫離細胞周期，停止了分裂過程，進入休眠期。有研究表明，當給予成體心肌細胞腺病毒轉(zhuǎn)染Notch- 2受體胞內(nèi)段基因(N2ICD)48h后，這些處于休眠期的心肌細胞迅速進入細胞周期，且處于S/G2/M期的細胞數(shù)量是起始時的2.4倍[12]。N2ICD還可以促進細胞周期素D1的表達，促進細胞從G1期進入S期，加速DNA合成。

3Notch信號通路對心肌干細胞的誘導(dǎo)作用

傳統(tǒng)觀點認為心臟為終末分化器官，心肌細胞不能再生，因而心肌損傷后不能得到補償。近年來有許多研究發(fā)現(xiàn)心臟內(nèi)存在內(nèi)源性心肌前體細胞，稱為心臟干細胞(cradiac stem cells，CSCs),是存在于心臟特殊微環(huán)境下的多潛能干細胞，心肌細胞死亡與CSCs之間的動態(tài)平衡維持著成體心臟的穩(wěn)態(tài)。目前有大量的動物研究已證實CSCs移植能夠改善心梗后的心功能[13- 14]。此外有研究表明，Notch信號不僅在成熟受損心肌中被再次激活，心梗后4 d邊緣區(qū)的c- kit陽性CSCs也表達出了高水平的NICD[5]。提示心肌受損后Notch信號通路對CSCs同樣具有調(diào)節(jié)作用。

Chen等[15]研究證實，Notchl 信號活化可誘導(dǎo)CSCs分化為平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞，提示Notch活化可以調(diào)節(jié)CSCs的多向分化。因此可以推斷在受損的成年心臟組織中， 再激活Notch信號可以促進CSCs的分化。Boni等[16]研究表明，當激活處于心臟微環(huán)境中的CSCs的Notch 1信號時，活化的Notchl信號可誘導(dǎo)心臟祖細胞的特異性標志Nkx2.5，調(diào)節(jié)CSCs分化為心肌細胞。Urbanek等[17]的實驗同樣證實了通過c- kit陽性CSCs腺病毒轉(zhuǎn)染N1ICD從而活化其Notchl信號亦可促進其分化為心肌細胞。而使用γ- 分泌酶抑制劑(γ- secretase inhibitor，DAPT)處理后的CSCs分化能力明顯減弱，并有發(fā)展為擴張型心肌病的可能，而當停止使用DAPT處理時，CSCs的分化功能又得以恢復(fù)。Chen等[15]還認為Notch信號可促進CSCs分化為血管平滑肌細胞，可有助于心肌受損后的血管新生，為缺血心肌提供血液供應(yīng)。

激活Notch信號還可以促進CSCs的增殖，有研究發(fā)現(xiàn)相比于對照組，心肌細胞特異性過表達Jagged1小鼠在心臟應(yīng)激條件下CSCs增殖明顯[18]。說明Notch信號系統(tǒng)在成體心臟激活后有助于促進CSCs的增殖。

此外，Notch信號還通過與其他信號的相互作用間接對CSCs發(fā)揮調(diào)控作用。心梗后Notch信號通路激活CSCs表面的c- Met受體，使CSCs直接向心梗邊緣區(qū)釋放HGF的心肌細胞遷移，直接修復(fù)或再生梗死心肌[5]。Notchl信號的激活可以促進B- catenin發(fā)生磷酸化，從而抑制CSCs的增殖[19]。同時許多實驗證實PI3K/Akt信號對CSCs的遷移、分化、增殖起到了調(diào)控作用[20- 23]。因此激活Notch信號通路不僅可以直接促進CSCs的分化、增殖及遷移，還可以通過其他信號途徑參與CSCs的分化、增殖、遷移及直接修復(fù)，促進損傷心肌的修復(fù)，從而維持心臟組織穩(wěn)態(tài)。

4Notch信號通路誘導(dǎo)新生血管生成

心肌梗死區(qū)脈管系統(tǒng)的受損不利于心肌損傷的修復(fù)。重建心梗區(qū)的脈管系統(tǒng)使心臟重新獲得氧和營養(yǎng)物質(zhì)，是維持心臟活性的最為關(guān)鍵的一步。Notch信號分子在血管內(nèi)皮細胞中均有表達，它們誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞發(fā)生、分化[24]。Chen等[15]研究證實，RBP- J介導(dǎo)的Notch信號可促進CSCs分化為血管平滑肌細胞，抑制大鼠CSCs的RBP- J基因表達，可顯著降低CSCs向平滑肌分化；而體內(nèi)植入過表達N1ICD的CSCs，CSCs向平滑肌分化的數(shù)量明顯增多，提示Notchl信號活化可促進CSCs參與心梗后血管新生。Ceng等[25]證實激活Jagged1/Notcp可以促進新生血管生成，提高缺血區(qū)域的血流灌注，從而改善心梗后心功能情況。Huang等[26]研究表明激活Dll4同樣可以促進缺血區(qū)的血管生成。而Harrington等[27]認為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)一方面在組織缺血缺氧時促進血管新生，另一方面促進內(nèi)皮細胞Dll4配體表達，從而使VEGF受體2(VEGFR2)下調(diào)，抑制新生血管形成，形成一個負反饋機制，調(diào)節(jié)心肌受損后血管新生過程。目前針對Notch信號通路是否可以促進新生血管形成還存在爭議，因此深入探討Notch信號對血管新生的作用還有很大的意義。

5Notch信號通路與纖維化

心肌損傷后心臟成纖維細胞(CFs)增殖并分化為肌成纖維細胞(MFB)，表達α- 平滑肌肌動蛋白(α- smooth muscle actin，α- SMA)分泌膠原，參與組織修復(fù)。然而進行性的成纖維細胞過度增殖及分化，導(dǎo)致膠原合成分泌過多，最終導(dǎo)致心肌纖維化。心肌纖維化后易引起心臟的舒縮功能異常，心電傳導(dǎo)脫偶聯(lián)，極易并發(fā)心力衰竭、惡性心律失常等疾病。 一些研究報道，Notch信號通路參與多種纖維化疾病。Li等[28]發(fā)現(xiàn)阻斷Notch信號通路后成年鼠早期即可出現(xiàn)瓣膜嚴重纖維化。Nus等[29]用高脂飼料飼養(yǎng)RBP- J單倍體小鼠后發(fā)現(xiàn)小鼠主動脈瓣出現(xiàn)了巨噬細胞浸潤，膠原纖維過度沉積。而對于心肌纖維化，目前研究發(fā)現(xiàn)Notchl- 4在心臟成纖維細胞中均有表達。激活Notch1信號通路可以阻止轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)心肌成纖維細胞向成肌纖維細胞轉(zhuǎn)化[7]，減少心肌纖維化的面積[30]。而敲除Notch1信號通路的小鼠較正常小鼠在心肌受損后更容易導(dǎo)致心肌纖維化[31]。增強Notcp活性可抑制纖維細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞，而運用DAPT可使Notch1、3、4信號下調(diào)，促進TGF-β生成，上調(diào)α- SMA產(chǎn)生，誘導(dǎo)成肌纖維細胞形成，提示Notch信號激活可以減輕損傷后心肌的纖維化?？傊壳按蟛糠治墨I認為Notch信號通路的激活可減輕組織纖維化的程度。因此，深入理解Notch信號通路對心肌纖維化的調(diào)控機制，對于損傷心肌的功能修復(fù)具有重要意義。

6Notch信號通路參與炎癥反應(yīng)

炎癥是機體的一種保護性免疫反應(yīng)， 近年來多項研究發(fā)現(xiàn)Notch信號參與了炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。He等[32]發(fā)現(xiàn)阻斷Notch信號通路可以通過減弱NF-κB信號通路、上調(diào)腫瘤抑制因子來抑制炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)在人類內(nèi)皮細胞中上調(diào)Notch信號通路可以上調(diào)IL- 6、IL- 8、IL- 1α、RANTES、ICAM- 1等炎癥因子[33]。而Xu等[34]指出Notch信號通路可以誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型極化，從而促進炎癥反應(yīng)。在Notch信號系統(tǒng)與腦缺血的研究中，Notchl可通過其他信號調(diào)控刺激促炎癥白細胞的浸潤，從而對神經(jīng)元生存構(gòu)成威脅[35]。而心梗后受損區(qū)釋放大量炎癥趨化因子，炎癥細胞迅速浸潤到梗死區(qū)，釋放大量基質(zhì)金屬蛋白酶降解梗死區(qū)域的細胞外基質(zhì)(ECM)，同時巨噬細胞吞噬壞死的心肌細胞。隨后，這些炎癥細胞再次釋放細胞因子、趨化因子、生長因子和血管生成因子從而影響心肌梗死后的心臟修復(fù)。因而廣泛抑制炎癥或完全阻斷炎癥可能會對心肌組織修復(fù)帶來障礙， 但對于心肌缺血再灌注損傷研究中發(fā)現(xiàn)任何炎癥反應(yīng)對損傷區(qū)域的心肌都是有害的，中性粒細胞和單核細胞釋放大量的活性氧可加劇存活心肌的損傷。因而如何調(diào)控心梗后炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)的平衡尚需要進一步研究。

7結(jié)語

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路在心梗后存在多重效應(yīng)，不僅可以保護受損心肌細胞，減少其凋亡，促進其激活及修復(fù)，還具有誘導(dǎo)干細胞分化、促進新生血管形成、緩解心肌纖維化、調(diào)控炎癥反應(yīng)等多重作用，介導(dǎo)心肌缺血損傷的修復(fù)，改善心功能。目前關(guān)于Notch信號通路在心梗后作用的研究還在不斷進行，終有一天Notch信號系統(tǒng)修復(fù)損傷心肌的機制會逐漸明朗，這樣便可以為臨床治療急性心肌梗死提供治療的新策略。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．032

[中圖分類號]R541; R329.28

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0139- 05

[通信作者]馬根山E- mail：magenshan@hotmail.com

[作者簡介]何硯如(1990-)，女，江蘇昆山人，在讀碩士研究生。E- mail：eleanoreh@qq.com

[基金項目]國家自然科學(xué)基金資助項目(6590000108)

[收稿日期]2015- 06- 09[修回日期] 2015- 11- 19

[引文格式] 何硯如，陳立娟，馬根山.Notch信號通路對缺血心肌的保護作用 [J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2016,35(1)：139- 143.

·綜述·