聞玉梅

復旦大學基礎醫(yī)學院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學分子病毒學重點實驗室，上海 200032

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·特約專稿·

精準醫(yī)學與微生物感染
——實施精準感染病學的探討

聞玉梅

復旦大學基礎醫(yī)學院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學分子病毒學重點實驗室，上海 200032

2015年3月，習近平主席親自指示科技部召開了國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家座談會。鑒于我國在病原微生物學、免疫學、疫苗學及感染病學中的成就，本文從病因和機體免疫應答方面分析了我國開展精準感染病學的優(yōu)勢并提出主要切入點。通過對免疫基因組學的研究，結合環(huán)境因素及生活習慣的綜合研究，將對控制感染性疾病作出創(chuàng)新性貢獻，這具有全球性的重要價值。

精準醫(yī)學；微生物感染；精準感染病學；基因組學；大數(shù)據(jù)

2015年3月，習近平主席親自指示科技部召開了國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家座談會，指示精準醫(yī)學將為我國醫(yī)學發(fā)展帶來一場新的改革或顛覆性革命。精準醫(yī)學體系的作用就是將當前診斷和治療從相當被動的狀態(tài)轉為主動狀態(tài)。這一體系將鼓勵和支持科學家和醫(yī)學家開發(fā)新的創(chuàng)造性方法來診斷并治療患者，使診療方法更趨于個體化，即對個體健康水平進行預測或評估，然后進行針對性的干預或治療。精準醫(yī)學體系包括從基因、分子、細胞、整體健康與疾病進行評估和預測，其中不可能脫離行為、生活和環(huán)境等多種因素的影響。世界衛(wèi)生組織曾進行評估和分析，提示影響健康的因素中生物學基礎(遺傳和心理)僅占15%，環(huán)境因素占17%，保健設施占8%，生活方式占60%。此外，我國近來報道威脅健康的前3位危險因素分別是不當飲食、高血壓和吸煙，均與生活方式相關[1]。因此，推行精準醫(yī)學不僅為醫(yī)學的發(fā)展提供了新的形式，更為整合醫(yī)學科學與人文科學及社會科學架起了一座橋梁。當前在全球化過程中，健康與疾病不僅是一個國家，一個群體或個人關心的問題，正確、及時地推行精準醫(yī)學也是有關國計民生及國家富強的重大問題。

1　感染中病因的精準醫(yī)學

在疾病的病因分析中，人類對病原體的研究與分析最為長遠和全面。因為人類與病原體的斗爭歷史最為悠久，病原體的致病性最為顯著，而發(fā)現(xiàn)病原體又較為單一和明確，所以縱觀病因學，以微生物、寄生蟲等作為病因不斷被確定。有學者認為“感染病的病因明確，是精準醫(yī)學的優(yōu)選切入點”。確實，相對于腫瘤、代謝病等，感染的病因相對簡單，從而可有針對性地找出病因，有效診治。這是感染性疾病的特點，也是優(yōu)點。

進一步分析病原微生物的致病性與發(fā)展，耐藥性是不可忽視的一個重要因素。鑒于病原微生物不斷產生耐藥性，迄今在精準診斷中已發(fā)展了不少檢測微生物耐藥的技術，并針對耐藥機制研發(fā)了新型抗微生物藥物等[2-3]。另一方面，某些病原微生物可導致持續(xù)性感染，不是藥物所能治愈或控制的，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、結核分枝桿菌、布氏桿菌等。因此，針對這些微生物的致病機制是精準感染病學較明確的研究方向，在精準醫(yī)學的大局下勢必成為微生物感染研究中的重點。HBV基因型不同，生物學性能也不同[4-5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎的免疫治療中，無論是用干擾素還是治療性疫苗，B基因型HBV感染者的療效均較C基因型好[6]。又如人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)中，某些型別具有更高的致癌性，而目前推廣的宮頸癌預防疫苗僅包括這些型別。又如流行性感冒(又稱流感)病毒中H5N1的致病率與致死率均高于季節(jié)性流感病毒H3N2等[7]。由此可見，進一步研究不同病原微生物的致病性是實施精準感染病學的一個有意義的方向。

2　感染中機體的精準醫(yī)學

機體是感染過程中除病原體以外的另一個重要方面。某些先天性免疫缺陷機體如先天性γ球蛋白缺陷兒童或T細胞免疫缺失者更易發(fā)生感染，且預后不良。機體某些器官的畸形也易引起感染，如先天性髓質海綿腎幼兒會發(fā)生反復泌尿系統(tǒng)感染，先天性心瓣膜畸形者易患細菌性心內膜炎等。另一方面，當免疫細胞因遺傳而發(fā)生變化時如缺乏CCR5受體則對HIV感染有一定的抵抗力[8]。又如在嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)及禽流感中，有的患者出現(xiàn)“細胞因子暴發(fā)”(cytokine storm)性應答而導致死亡[9]。乙型肝炎患者中，少數(shù)會突發(fā)重癥肝炎[10]，均與機體應答有關。

迄今，對精準機體免疫系統(tǒng)的基因組分析僅處于有限的了解水平。鑒于感染中病原體作為病因一般較清晰，而個體在一定條件下有不同的應答與結果，因此對應答異常者的免疫系統(tǒng)進行基因組學分析有可能揭示機體因素在精準感染病學中的地位與作用。根據(jù)不同病原微生物感染，有針對性地分析感染者的免疫基因組學，比對未知或錯綜復雜病因的疾病進行盲目的基因組解析更有價值，可創(chuàng)新性地開拓用于預防或治療感染者的新途徑。目前，有學者根據(jù)注射疫苗后個體產生抗體的血清學分析，提出了系統(tǒng)疫苗學或系統(tǒng)免疫學的概念，值得重視[11]。

3　根據(jù)精準醫(yī)學的特點開發(fā)精準感染病學

歸納精準醫(yī)學的特點，具有群體性、綜合性、預示性、靶向性及個體性。

3.1群體性

即獲得大量健康或疾病的大數(shù)據(jù)資料，對此類數(shù)據(jù)進行認真的整合與分析。結合感染病學，可分析30～40年來我國耐藥菌的變遷，進行精準性研究；也可將突發(fā)性傳染病如甲型肝炎、禽流感、埃博拉病毒病及麻疹再復發(fā)等資料整合，進行創(chuàng)新性的分析；也可以疫苗應答進行群體應答性分析，利用已有資料，綜合農村和城市，確定調研的傳染病項目及問題，結合已有的檢測數(shù)據(jù)、體質、診斷指標、預后等因素，可在不需重新建立隊列的情況下獲得有學術價值的精準醫(yī)學資料。

3.2綜合性

感染中可幾種疾病并存，如同時存在代謝病或腫瘤。可對這些資料進一步分析，綜合患者的家庭情況、生活環(huán)境、工作狀態(tài)、心理狀況、社會經(jīng)歷，精心設計并針對性地選擇，有序地進行大數(shù)據(jù)的對比與分析。

3.3預示性

精準醫(yī)學的一個重要特點是要有預示性，這也是其創(chuàng)新性所在。預示性需通過運用先進的、相對簡單的、科學性強的技術，預測我國群體微生物與感染的一些關鍵問題。值得指出的是，“大數(shù)據(jù)”不僅包括數(shù)據(jù)收集，還要開發(fā)一批先進技術，包括對獲得數(shù)據(jù)進行既有理論指導又可體現(xiàn)科學價值的分析，要通過綜合性人才將獲得的數(shù)據(jù)進行有效、快速地融合與整合，因此需培養(yǎng)多元化、學科交叉性的人才。在感染性疾病中，應致力于研究預示疾病的危險因素與疾病發(fā)展的因素，如炎癥與纖維化的關系和過程、炎癥與癌變的關系和過程，從而可早期預示并發(fā)癥，早期預示機會感染的因素。達到這些要求需要長遠設計，如在隊列中建立長期隨訪，觀察群體感染與遺傳、環(huán)境、生活方式的相關性。通過預示性干預，可達到精準預防醫(yī)學的效果。

3.4靶向性

在設定感染性疾病精準醫(yī)學的目標時，應盡可能確定靶點。目前，在持續(xù)性感染中應尋找構成感染導致嚴重后果的生物標記，或尋找針對危害人類健康的主要微生物及其產物的創(chuàng)新性藥物或措施。在乙型肝炎治療中，如以HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)為靶點，則需研究產生和分泌HBsAg的機制及其對機體各器官的作用等。在結核病研究中，可針對細菌在機體內潛伏及被激活的機制。對HIV感染，可重點研究其基因整合入宿主細胞基因組的新機制。總之，在精準感染病學中要選好靶點，不要采用游擊戰(zhàn)術或打消耗戰(zhàn)，應選定靶點，打陣地戰(zhàn)、殲滅戰(zhàn)。

3.5個體化

要利用現(xiàn)有的先進技術，力求在群體中找出個體特征。目前在抗腫瘤研究中，除檢測某些抑癌基因如p53是否有突變外，可分析免疫治療中程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)表達的高低或對PD-L1抗體的療效進行預測，就是多元化檢測向個體化發(fā)展的例子[12]。筆者在治療性疫苗“乙克”的研究中發(fā)現(xiàn)，當患者的血漿及HBsAg中有4種微小RNA(microRNA)表達低下時，應答效果更好[13]。因此，在現(xiàn)有的浩瀚研究資料中，應盡量集中于揭示個體在治療中的應答，不要僅關注群體治療應答的統(tǒng)計學意義，還要關注個體應答的特點。

4　結語

結合我國有關病原微生物研究水平的具體情況，開展精準感染病學具有較堅實的基礎。精準感染病學除了需學科間交叉，組成大數(shù)據(jù)庫進行有效分析外，還可選擇一種感染性疾病，瞄準方向，加強組學與臨床醫(yī)學和基礎醫(yī)學的合作，先從解剖一個“麻雀”入手取得成績[14-15]。實施精準感染病學需注意將醫(yī)學與管理部門、產業(yè)鏈結合，摒棄傳統(tǒng)的醫(yī)學管理概念，批準創(chuàng)新項目，爭取有遠見的企業(yè)家介入，建立創(chuàng)新機制，既可加快產生經(jīng)濟效益及拉動內需，又可節(jié)省醫(yī)藥資源和保障人民健康。

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.WEN Yumei,E-mail: ymwen@shmu.edu.cn

Precision medicine and microbial infection—Discussion on application of precision infectious diseases

WEN Yumei

Key Laboratory of Medical Molecular Virology of Ministries of Education and Health,School of Basic Medical Sciences,Fudan University,Shanghai 200032,China

In March of 2015,President Xi assigned the Ministry of Science and Technology to organize the first expert meeting regarding precision medicine.Based on the contribution of Chinese scientists in the field of pathogenic microbiology,immunology,vaccinology and infectious diseases,a proposal on developing precision infectious diseases is presented in this article.While the etiology of infectious diseases is clear,host responses vary markedly,especially in fatal cases.It is proposed that genomic analysis of host immune system together with analysis of environmental factors and life styles may further benefit people for combating infectious diseases,which is of global implication.

Precision medicine; Microbial infection; Precision infectious disease; Genomics; Big data

聞玉梅

2016-08-06)