汪月娥，溫瀟，陳沛冬，范清琪，汪婷，賈雯，包瑩，王嘉穎

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院感染科，上海 200040

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·論著·

預(yù)測(cè)核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的生化標(biāo)記篩查及其臨床應(yīng)用

汪月娥，溫瀟，陳沛冬，范清琪，汪婷，賈雯，包瑩，王嘉穎

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院感染科，上海 200040

為探尋核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的相關(guān)因素及可能血清標(biāo)記，收集經(jīng)核苷(酸)類似物治療的乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎患者，根據(jù)治療應(yīng)答對(duì)其能否停藥進(jìn)行臨床評(píng)估，分析達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料，包括性別，年齡，療程，HBeAg水平，基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、HBV DNA，停藥時(shí)的肝硬度值、HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)水平、白細(xì)胞介素21(interleukin 21，IL-21)水平、外周血CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)。結(jié)果顯示，共47例患者符合停藥標(biāo)準(zhǔn)，其中HBeAg陽(yáng)性26例，HBeAg陰性21例；平均年齡(42.45±14.08)歲?？共《警煶唐骄鶠?4.60±1.61)年?？共《局委煶跏糀LT值為(174.38±200.84)U/L；基線HBV DNA 為(5.87±1.06)log拷貝/mL；停藥時(shí)HBsAg精確定量平均為(1 104.82±1 328.11)IU/mL，IL-21平均為(729.82±427.39) pg/mL，CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)平均為(0.79±0.49)%，肝硬度測(cè)定F1 27例、F2 16例、F3 4例、F4 0例。共27例患者復(fù)發(fā)，1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為57.45%。Logistic回歸單因素分析提示，慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)與服藥總療程及停藥時(shí)IL-21水平、CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)、HBsAg水平有關(guān)；Logistic回歸多因素分析則提示，停藥時(shí)HBsAg和IL-21水平與復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，停藥時(shí)HBsAg和IL-21水平可作為慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。

慢性乙型肝炎；復(fù)發(fā)；核苷(酸)類似物；白細(xì)胞介素21

慢性乙型肝炎患者不管是乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)陽(yáng)性還是陰性，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期核苷(酸)類似物治療，均能很好地抑制病毒復(fù)制，延緩肝纖維化，減少肝功能失代償及肝癌發(fā)生。但慢性乙型肝炎抗病毒治療停藥后的復(fù)發(fā)是目前全球臨床醫(yī)師必須面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題，因此探討并尋找慢性乙型肝炎患者停用口服抗病毒藥物后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子成為研究熱點(diǎn)。

1　材料與方法

1.1病例來(lái)源

收集2012年10月—2015年1月在上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院就診的47例慢性乙型肝炎患者，所有患者均接受核苷(酸)類似物治療，且達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。其中男性36例、女性11例；平均年齡(42.45±14.08)歲。HBeAg陽(yáng)性26例，HBeAg陰性21例。所有慢性乙型肝炎患者的診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)。HBeAg陽(yáng)性患者停藥標(biāo)準(zhǔn)為：口服核苷(酸)類似物后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)復(fù)常、HBV DNA陰轉(zhuǎn)，且HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)至少1年以上；HBeAg陰性患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)為：口服核苷(酸)類似物后ALT復(fù)常，HBV DNA陰轉(zhuǎn)，鞏固治療至少2年以上。排除合并有肝硬化、肝功能失代償或肝癌的患者。

1.2檢測(cè)方法

血生化指標(biāo)檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀；血清HBV DNA檢測(cè)采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)；白細(xì)胞介素21(interleukin 21，IL-21)檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，儀器為T(mén)hermo公司MK3酶標(biāo)儀，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供；HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)檢測(cè)采用羅氏公司Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司提供，未稀釋樣本的線性范圍為0.05～130 IU/mL，進(jìn)行1∶400稀釋后樣本線性范圍為20～52 000 IU/mL；外周血CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-21的細(xì)胞頻數(shù)采用Beckman公司Navios流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 11.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，對(duì)影響復(fù)發(fā)的相關(guān)因素采用單因素logistic回歸分析和多因素logistic回歸分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1復(fù)發(fā)患者的總體情況

共入組47例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，平均年齡(42.45±14.08)歲。其中男性36例，占76.6%。服用的核苷(酸)類似物分別為：恩替卡韋27例、拉米夫定8例、阿德福韋酯10例、替比夫定1例、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯1例。26例初始HBeAg陽(yáng)性患者停藥后，17例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，其中2例在停藥后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、4例在停藥后3～6個(gè)月復(fù)發(fā)、11例在停藥半年后復(fù)發(fā)。21例HBeAg陰性患者中，10例復(fù)發(fā)，其中6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)4例、6～12個(gè)月復(fù)發(fā)6例。所有患者半年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為21.28%(10/47)，1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為57.45%(27/47)。HBeAg陽(yáng)性患者1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為65.38%(17/26)，HBeAg陰性患者1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為47.62%(10/21)。

2.2停藥時(shí)的HBsAg定量分析

所有患者HBsAg精確定量平均為(1 104.82±1 328.11)IU/mL。復(fù)發(fā)患者停藥時(shí)的HBsAg精確定量為(2 380.5±2 356.4)IU/mL，未復(fù)發(fā)患者為(189.4±265.3)IU/mL，復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者之間HBsAg精確定量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.3服藥療程與復(fù)發(fā)的關(guān)系

所有患者的服藥總時(shí)間為2.5～10年(中位數(shù)為5.8年)。服藥5年以上患者25例，5年以下患者22例。復(fù)發(fā)患者用藥平均時(shí)間為(4.10±1.26)年，未復(fù)發(fā)患者用藥平均時(shí)間為(5.92±1.83)年，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000 2)。

2.4IL-21水平與復(fù)發(fā)的關(guān)系

所有患者停藥時(shí)IL-21平均值為(729.82±427.39) pg/mL。復(fù)發(fā)患者停藥時(shí)IL-21為(521.2±278.4)pg/mL，未復(fù)發(fā)患者停藥時(shí)IL-21為(1 071.6±361.8)pg/mL，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)。

2.5CD4+IL-21+細(xì)胞頻數(shù)與復(fù)發(fā)的關(guān)系

復(fù)發(fā)患者的CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)為(0.48±0.35)%，未復(fù)發(fā)患者的細(xì)胞頻數(shù)為(1.03±0.45)%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000 1)。圖1為一復(fù)發(fā)病例的流式細(xì)胞圖，圖2為一未復(fù)發(fā)病例的流式細(xì)胞圖。

圖1某一復(fù)發(fā)病例的CD4+IL-21+流式細(xì)胞頻數(shù)圖

Fig.1Flow cytometry analysis: the frequency of circulating IL-21+T cells with off-treatment virologic relapse in a chronic hepatitis B patient

圖2某一未復(fù)發(fā)病例的CD4+IL-21+流式細(xì)胞頻數(shù)圖

Fig.2Flow cytometry analysis: the frequency of circulating IL-21+T cells without off-treatment virologic relapse in a chronic hepatitis B patient

2.6年齡、基線ALT和HBV DNA及停藥時(shí)的肝硬度測(cè)定值與復(fù)發(fā)的關(guān)系

比較復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者的年齡、基線ALT和 HBV DNA及停藥時(shí)的肝硬度測(cè)定值。兩組年齡比較的t值為1.154 2 (P=0.254 5)，基線ALT比較的t值為1.649 4(P=0.106)，基線血清HBV DNA定量比較的t值為1.691 3 (P=0.097 7)，停藥時(shí)肝硬度測(cè)定值比較的t值為1.203 8(P=0.235)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.7復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子的單因素分析

對(duì)停藥時(shí)的相關(guān)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸單因素分析，包括性別，年齡，服藥總療程，停藥時(shí)的HBsAg水平、肝硬度測(cè)定值、IL-21水平、CD4+IL-21+T 細(xì)胞頻數(shù)，基線ALT、HBV DNA。結(jié)果顯示，服藥總療程及停藥時(shí)的IL-21水平、CD4+IL-21+T 細(xì)胞頻數(shù)、HBsAg水平具有預(yù)測(cè)價(jià)值。表1為logistic單因素分析結(jié)果。

2.8復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子的多因素分析

對(duì)單因素分析獲得的有預(yù)測(cè)價(jià)值的因素如服藥總療程及停藥時(shí)的IL-21水平、HBsAg水平、CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素分析。結(jié)果顯示，僅停藥時(shí)的IL-21和HBsAg水平具有預(yù)測(cè)意義。表2為logistic回歸多因素分析結(jié)果。

表1Logistic回歸單因素分析結(jié)果

Tab.1Single-factor logistic regression analysis

yCoefficientSEzP>|z|95%CIAge0.02551320.02215351.150.249-0.01790680.0689333Sex-0.9267620.7480481-1.240.215-2.3929090.5393854ALT-0.00268320.0018028-1.490.137-0.00621660.0008503HBVDNA0.48580830.31313741.550.121-0.12792981.099546Treatmentcourse-0.55576860.2416687-2.300.021-1.029431-0.0821066Liverstiffness0.1963580.16297881.200.228-0.12307450.5157905IL-21-0.00611610.0018794-3.250.001-0.0097997-0.0024325HBsAg-0.0007080.0002774-2.550.011-0.0012517-0.0001643FrequencyofCD4+IL-21+Tcell42.4404548.470073.280.0014.525288398.0281

表2Logstic回歸多因素分析結(jié)果

Tab.2Multi-factor logistic regression analysis

yORSEzP>|z|95%CIIL-211.0038110.00194211.970.0491.0000111.007624HBsAg1.0056030.00236052.380.0171.0009871.01024Treatmentcourse0.885770.4318017-0.250.8030.34069912.302878FrequencyofCD4+IL-21+Tcell0.43115980.4957037-0.730.4640.04529114.104528

3　討論

全球有超過(guò)2億人感染HBV，其中4 000萬(wàn)為乙型肝炎或乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、肝功能失代償及肝癌患者。自1999年首個(gè)口服核苷類抗病毒藥物——拉米夫定上市以來(lái)，先后已有恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定及替諾福韋等多種核苷(酸)類似物用于抗HBV治療，極大改善了乙型肝炎患者的病情和生活質(zhì)量，小部分患者甚至獲得治愈，但絕大部分需長(zhǎng)期治療。

慢性乙型肝炎治療的理想目標(biāo)為HBsAg陰轉(zhuǎn)或HBsAg血清轉(zhuǎn)換，滿意治療目標(biāo)為最大限度地改善患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，延緩肝纖維化及肝硬化病程，防止肝衰竭和肝癌發(fā)生。2015年亞太肝臟研究協(xié)會(huì)年會(huì)明確指出，核苷(酸)類似物的停藥時(shí)機(jī)為：HBeAg陽(yáng)性者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后3年；HBeAg陰性者，HBsAg轉(zhuǎn)陰，抗HBs的形成或HBsAg清除后至少鞏固12個(gè)月。

慢性乙型肝炎患者即使達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，選擇停藥后仍有很高的復(fù)發(fā)率，是目前臨床面臨的重大問(wèn)題，因此如何選擇停藥節(jié)點(diǎn)并最大化地避免停藥后的復(fù)發(fā)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本研究旨在了解至少達(dá)到滿意停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者停藥后的復(fù)發(fā)率及影響復(fù)發(fā)的因素。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者停藥后的1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為65.38%，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者停藥后的1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為47.62%。Liu等的研究顯示，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者服用拉米夫定停藥后的復(fù)發(fā)率為50.82%，6、12、24、36、48和 60個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率分別為26.2%、43.6%、49.7%、52.1%、56.1%和56.1%。韓國(guó)的一項(xiàng)研究提示，服用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答終止治療后的復(fù)發(fā)率為48.4%。中國(guó)一項(xiàng)關(guān)于慢性乙型肝炎患者停止替比夫定治療的持久性研究發(fā)現(xiàn)，其累積臨床復(fù)發(fā)率24周時(shí)為2.6%，48周為7.7%，60周時(shí)為16.3%，204周時(shí)為23.3%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性與陰性患者之間累積復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。無(wú)論是HBeAg陽(yáng)性還是陰性患者，停藥后1年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率均達(dá)50%以上。研究顯示，服用不同的核苷(酸)類藥物，停藥后復(fù)發(fā)率有差異。本研究由于病例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行藥物分類分析，即不能判斷復(fù)發(fā)率是否與服用的藥物種類有關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差。

口服核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎停藥后的高復(fù)發(fā)率一直是個(gè)棘手問(wèn)題。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，停藥復(fù)發(fā)與多種因素有關(guān)。有報(bào)道稱，年齡、治療基線HBV DNA定量數(shù)值、治療周期、停藥時(shí)HBsAg定量水平、HBeAg狀態(tài)等與停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有關(guān)[4,7-11]。中國(guó)的慢性乙型肝炎患者多為幼時(shí)感染，感染時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越差。Liu等的研究提示，年齡是影響復(fù)發(fā)的唯一因素。Lee等亦報(bào)道復(fù)發(fā)與年齡相關(guān)，>40歲的患者較易復(fù)發(fā)，認(rèn)為復(fù)發(fā)可能與感染HBV的病程長(zhǎng)短有關(guān)。Sohn 等則認(rèn)為，服藥療程是停藥后復(fù)發(fā)的唯一預(yù)測(cè)因素，停藥后復(fù)發(fā)獨(dú)立于HBeAg狀態(tài)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換及口服核苷(酸)類藥物種類[12]。IL-21參與機(jī)體多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)及活化[13]，廣泛用于預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎抗病毒治療的HBeAg血清轉(zhuǎn)換及停藥方面的研究。通過(guò)檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中的CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)可判斷患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)[14]，因?yàn)槁訦BV感染中可出現(xiàn)CD4+T細(xì)胞功能耗竭，表現(xiàn)為IL-21分泌不足。Ma等的研究顯示，在HBV感染階段IL-21表達(dá)水平有顯著性差異，抗病毒治療12周血清IL-21和血清HBV DNA水平是獨(dú)立預(yù)測(cè)治療1年后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的重要指標(biāo)[15]。本研究將可能影響停藥復(fù)發(fā)的因素如年齡，性別，基線HBV DNA、ALT水平，服藥療程，停藥時(shí)的HBsAg水平、IL-21水平、CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)等進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，年齡，性別，基線HBV DNA、ALT水平等與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。單因素分析顯示，服藥療程及停藥時(shí)的HBsAg水平、IL-21水平、CD4+IL-21+T細(xì)胞頻數(shù)與復(fù)發(fā)有關(guān)，但多因素logistic回歸分析僅提示停藥時(shí)的HBsAg和IL-21水平與復(fù)發(fā)有關(guān)，故停藥時(shí)的HBsAg和IL-21水平可作為慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。

由于病例數(shù)少，本研究存在一定的局限性，不能對(duì)使用藥物及年齡進(jìn)行分層分析；且隨訪時(shí)間短，缺少用藥過(guò)程中如4周、8周及12周后HBV DNA及HBsAg水平較基線下降程度等數(shù)據(jù)；此外，選擇用于統(tǒng)計(jì)的可能影響因素有一定的片面性，使研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異。因此，還需擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行藥物分層等研究來(lái)更好地探討這一迫切關(guān)注的停藥復(fù)發(fā)問(wèn)題。

[1]賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) .肝臟，2011，16(1)：2-16.

[2]王貴強(qiáng)，王福生，成軍， 任紅，莊輝，孫劍，李蘭娟，李杰，孟慶華， 趙景民，段鐘平，侯金林，賈繼東，唐紅，盛吉芳，彭劼，魯鳳民，謝青， 魏來(lái).慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版) .臨床肝膽病雜志，2015，31(12): 1941-1960.

[3]盛秋菊，竇曉光.2015年亞太肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎管理臨床實(shí)踐指南草案解讀 .中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35(9)：744-747.

[4]Liu F,Wang L,Li XY,Liu YD,Wang JB,Zhang ZH,Wang YZ.Poor durability of lamivudine effectiveness despite stringent cessation criteria: A prospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients .J Gastroenterol Hepatol,2011,26(3): 456-460.

[5]Song MJ,Song do S,Kim HY,Yoo SH,Bae SH,Choi JY,Yoon SK,Paik YH,Lee JS,Lee HW,Kim HJ.Durability of viral response after off-treatment in HBeAg positive chronic hepatitis B .World J Gastroenterol,2012,18(43): 6277-6283.

[6]Chen DB,Chen YM,Liu J,Xie DY,Lu CR,Huang ZL,Zhu RH,Gao ZL.Durability of efficacy after telbivudine off-treatment in chronic hepatitis B patients .J Clin Virol,2014,59(1): 50-54.

[7]Lee HW,Lee HJ,Hwang JS,Sohn JH,Jang JY,Han KJ,Park JY,Kim DY,Ahn SH,Paik YH,Lee CK,Lee KS,Chon CY,Han KH.Lamivudine maintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B .Hepatology,2010,51(2): 415-421.

[8]Cai W,Xie Q,An B,Wang H,Zhou X,Zhao G,Guo Q,Gu R,Bao S.On-treatment serum HBsAg level is predictive of sustained off-treatment virologic response to telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients .J Clin Virol,2010,48(1): 22-26.

[9]陳立，李孝樓，甘巧蓉，張冬青，林榕生，林明華.核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎停藥復(fù)發(fā)患者的臨床特點(diǎn)及其影響因素 .中華肝臟病雜志，2013，21(11)：825-828.

[10]Patwardhan VR,Sengupta N,Bonder A,Lau D,Afdhal NH.Treatment cessation in noncirrhotic,e-antigen negative chronic hepatitis B is safe and effective following prolonged anti-viral suppression with nucleosides/nucleotides .Aliment Pharmacol Ther,2014,40(7): 804-810.

[11]Chen CH,Lu SN,Hung CH,Wang JH,Hu TH,Changchien CS,Lee CM.The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment .J Hepatol,2014,61(3): 515-522.

[12]Sohn HR,Min BY,Song JC,Seong MH,Lee SS,Jang ES,Shin CM,Park YS,Hwang JH,Jeong SH,Kim N,Lee DH,Kim JW.Off-treatment virologic relapse and outcomes of re-treatment in chronic hepatitis B patients who achieved complete viral suppression with oral nucleos(t)ide analogs .BMC Infect Dis,2014,14: 439.doi: 10.1186/1471-2334-14-439.

[13]Pan Q,Yu Y,Tang Z,Xi M,Jiang H,Xun Y,Liu X,Liu H,Hu J,Zang G.Increased levels of IL-21 responses are associated with the severity of liver injury in patients with chronic active hepatitis B .J Viral Hepat,2014,21(9): e78-e88.

[14]馬世武，黃璇，侯金林.白細(xì)胞介素-21在慢性乙型肝炎病毒感染中的作用 .中國(guó)病毒病雜志，2012，2(3)：169-172.

[15]Ma SW,Huang X,Li YY,Tang LB,Sun XF,Jiang XT,Zhang YX,Sun J,Liu ZH,Abbott WG,Dong YH,Naoumov NV,Hou JL.High serum IL-21 levels after 12 weeks of antiviral therapy predict HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B .J Hepatol,2012,56(4): 775-781.

.WANG Yuee,E-mail: wye1017@126.com

Assessment of probable biomarkers predicting relapse of chronic hepatitis B after withdrawal of nucleos(t)ide analogs

WANG Yuee，WEN Xiao，CHEN Peidong，F(xiàn)AN Qingqi，WANG Ting，JIA Wen，BAO Ying，WANG Jiaying

Department of Infectious Diseases，Jing′an District Centre Hospital of Shanghai，Jing′an Branch of Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China

To evaluate the probable predicting factors and biomarkers associated with the relapse of chronic hepatitis B after withdrawal of nucleos(t)ide analogs,a clinical assessment of patients with chronic hepatitis B,either hepatitis B virus e antigen (HBeAg)-positive or -negative,who had received the treatment of nucleos(t)ide analogs and met the requirement for withdrawal was made.Then the clinical data were collected including sex,age,treatment course,HBeAg level,baseline alanine aminotransferase (ALT) and HBV DNA levels,liver stillness,HBV surface antigen (HBsAg) level,interleukin 21 (IL-21) level and frequency of peripheral blood CD4+IL-21+T cells at the time of withdrawal.Forty seven patients met the requirement for withdrawal.Among them,26 patients were HBeAg-positive and 21 patients were HBeAg-negative.The mean age was (42.45±14.08) years.The mean treatment course was (4.60±1.61) years.The mean baseline ALT level was (174.38±200.84) U/L.The mean baseline HBV DNA level was (5.87±1.06) log copies/mL.The mean HBsAg level was (1 104.82±1 328.11) IU/mL.The mean IL-21 level was (729.82±427.39) pg/mL.The mean frequency of peripheral blood CD4+IL-21+T cells was (0.79±0.49)%.The liver stillness measurement at the time of withdrawal was F1 in 27 patients,F2 in 16 patients,and F3 in 4 patients.Twenty seven (57.45%) patients relapsed in one year.Single-factor logistic regression analysis showed that the relapse of chronic hepatitis B after withdrawal of nucleos(t)ide analogs was associated with treatment course,IL-21 level,frequency of peripheral blood CD4+IL-21+T cells,and HBsAg level.Multi-factor logistic regression analysis showed that HBsAg level and IL-21 level could predict the relapse of chronic hepatitis B after withdrawal of nucleos(t)ide analogs.

Chronic hepatitis B；Relapse；Nucleos(t)ide analog；Interleukin 21

上海市科研計(jì)劃項(xiàng)目(124119b0900)

汪月娥

2016-03-01)