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廣東醫(yī)科大學1(524023)　中國人民解放軍第422醫(yī)院消化內科2

內皮素-1在炎癥性腸病發(fā)病中作用的研究進展*

安博然1祝斌2#

廣東醫(yī)科大學1(524023)中國人民解放軍第422醫(yī)院消化內科2

摘要炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。內皮素-1(ET-1)是一種由21個氨基酸殘基組成的活性多肽，具有較強的收縮力，可通過活化血管平滑肌的電位依賴性鈣離子通道發(fā)揮收縮血管作用。研究顯示ET-1在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就ET-1在IBD發(fā)病中作用的研究進展作一綜述。

關鍵詞Crohn??；結腸炎，潰瘍性；內皮素-1；受體，內皮素A；受體, 內皮素B；拮抗劑

Receptor, Endothelin B;Antagon

炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。目前認為IBD的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素相關，是遺傳易感者在環(huán)境因素作用下引起的免疫反應，從而導致腸道黏膜損傷[1]。研究[2]顯示內皮素-1(endothelin-1，ET-1)在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就ET-1在IBD發(fā)病中作用的研究進展作一綜述。

一、ET-1與IBD

1. ET-1：ET-1是1989年由日本學者Yanagisawa等[3]從豬主動脈內皮細胞中分離純化出的一種由21個氨基酸殘基組成的活性多肽，具有較強的收縮力，可通過活化血管平滑肌的電位依賴性鈣離子通道發(fā)揮收縮血管作用。ET-1另有兩個同分異構體家族即ET-2和ET-3，三者的差異在于個別氨基酸殘基不同，其中對心血管起主要作用的是ET-1。ET家族成員最初均以約200個氨基酸殘基構成的前內皮素原形式存在，200個氨基酸殘基中的40個具有生物活性的氨基酸殘基組成大內皮素，后者在內皮素轉換酶(endothelin-coverting enzyme, ECCE)的修飾下轉化為具有生物活性的多肽ET[4-5]。ET主要存在于血管內皮，亦少量見于多種組織和細胞中，是目前已知最強的縮血管物質之一，可刺激血管平滑肌和成纖維細胞增殖、氣管和腸道平滑肌重塑、增強心臟收縮力、提高心率、促進心房鈉尿肽分泌，亦與氧化應激有關[6-8]。有研究指出，ET-1與高血壓、心肌梗死、心源性休克、動脈硬化、雷諾病、蛛網膜下腔出血、尿毒癥、IBD等疾病有關[9]。

2. ET-1與IBD：有關ET-1在IBD中的作用存在爭議。1992年Murch等[10]對 25例IBD患者(16例CD、9例UC)病變腸道組織與13名健康人腸道組織的ET-1水平進行對比，發(fā)現CD和UC患者腸道組織ET-1水平顯著高于健康人。在結腸固有層中，UC患者的ET-1水平顯著高于CD患者，但在黏膜下層卻呈相反結果。該研究認為在IBD發(fā)病過程中ET-1可通過收縮血管引起小腸局部缺血，從而導致血管炎癥，參與IBD的發(fā)生。然而，同年Rachmilewitz等[11]的研究采用了與上述研究相同的樣本量和檢測方法，卻未能得出相同結論，該研究認為ET-1與IBD的關系仍需進一步探討。Letizia等[12]對29例CD患者、13例UC患者以及26名健康人血漿ET-1水平進行檢測，發(fā)現CD和UC患者血漿ET-1水平均顯著高于健康人，尤以CD患者升高更為明顯。該研究發(fā)現，血漿ET-1水平不受年齡、性別、疾病活動性、初發(fā)或再發(fā)、疾病累及范圍以及治療等因素影響。王建云等[13]對UC患者肺損害程度與ET-1水平的關系進行研究，發(fā)現UC患者血清ET-1水平越高，肺損害越嚴重。Nakamura等[14]對UC患者血漿ET-1水平進行檢測，結果顯示UC患者血漿ET-1水平顯著高于正常人。然而，Yu等[15]的研究結果發(fā)現，ET-1在IBD患者腸道組織中表達下降，且ET-1與轉錄因子NKX2-3表達呈負相關，提示NKX2-3通過負性調節(jié)ET-1的表達參與IBD的發(fā)生。McCartney等[16]將IBD患者與TNBS誘導的結腸炎大鼠模型的結腸組織ET-1濃度進行比較，結果顯示IBD患者結腸組織ET-1/2水平下降，但TNBS誘導的結腸炎大鼠結腸組織ET-1/2水平顯著升高。IBD患者結腸組織主要表達ET-2，而TNBS誘導的結腸炎大鼠模型結腸組織主要表達ET-1，與TNBS誘導的結腸炎大鼠模型不同，人類IBD與ET表達無明顯相關性。上述研究結果的差異可能與實驗方法、樣本量、研究對象不同有關。

目前已知7種基因 EDN1、EDN2、EDN3、ECE1、ECE2、EDNRA以及EDNRB與ET的活性相關[5,17-19]。ET相關基因通路可分為兩類，一類為ET基因和ECCE基因，另一類為ET受體(ETR)基因。Cheluvappa等[20]運用基因集富集分析(GSEA)表明，ETR表達與ET活性呈負相關，ETR表達可能受ET負反饋調節(jié)。

二、ETR及其拮抗劑與IBD

1. ETR：目前已明確兩種ETR，即ETA和ETB，第3種受體發(fā)現于兩棲類非洲爪蟾，對ET-3具有高度選擇性，被命名為ETC[21]。目前對ETC的作用存在爭議，但已證實ET主要通過ETA和ETB發(fā)揮作用。ETA主要存在于肌細胞中，ETB主要存在于內皮細胞中。ETA對ET-1和ET-2具有高選擇性和親和力，對ET-1的親和力大于ET-2，對ET-3的親和力較弱。ETB對ET-1、ET-2和ET-3的親和力無明顯差異，是一種非選擇性受體。ETA包含427個氨基酸，主要介導血管收縮，對ET-1產生放大效應。ETB包含442個氨基酸，與ET-1清除、內皮細胞存活、前列腺素合成、抑制ECCE-1和NO合成酶有關[8，22-23]。Rapoport等[24]認為ETA與ETB間存在交互作用，選擇性阻斷ETA或ETB可阻止ET-1應答，但此機制可因未被阻斷的受體產生補償作用，ET-1仍能與未被阻斷的受體結合從而發(fā)揮作用。

2. ETR拮抗劑與IBD：1993年ETR拮抗劑波生坦(Bosentan)問世，其可選擇性作用于肺血管，使血管舒張，降低肺動脈壓力；逆轉血管壁增生、肥厚；抑制ET-1介導的膠原形成，抗纖維化；促進NO生成，恢復血管內皮舒張功能，主要用于肺動脈高壓患者[25]。2008年Kirkil等[26]將波生坦應用于碘乙酰胺誘導的結腸炎大鼠模型，發(fā)現波生坦治療組大鼠腸黏膜損傷指數和腹膜炎評分明顯降低，推測波生坦通過阻斷ETR，從而抑制碘乙酰胺誘導的腸道炎癥，促進受損腸黏膜愈合。

在生理學和病理生理學過程中，ET-1需與血管因子(如NO)聯合作用發(fā)揮效應，兩者可直接或間接相互影響。ET-1可使內皮型NO合成酶活性降低，從而影響NO合成，并可促進NO降解；NO可抑制ET-1功能[6，27]。IBD患者出現微循環(huán)障礙多與NO介導的血管舒張失調有關[28]，血管內皮系統(tǒng)在正常黏膜免疫和IBD特異性炎癥過程中均發(fā)揮重要作用[29]。抑制ET-1介導的血管收縮，需先阻斷ETA和ETB。與ETB相比，波生坦對ETA的親和性更高，且和其他一些ETR拮抗劑對控制炎癥反復遷延具有一定作用。LU-135252是一種選擇性ETR拮抗劑，可選擇性抑ET-1活性，影響微循環(huán)。Kruschewski等[30]將LU-135252作用于TNBS誘導的結腸炎大鼠模型，結果表明LU-135252可明顯改善腸道微循環(huán)以及腸道炎癥程度，證實微循環(huán)障礙可能與IBD的發(fā)病有關。

三、結語

IBD的發(fā)病機制是醫(yī)學界的研究熱點。目前對ET及其受體的研究發(fā)現，ET參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。在IBD的發(fā)病和病程進展中，免疫細胞(B細胞和T細胞)和非免疫細胞(內皮細胞)均在其中發(fā)揮重要作用。內皮細胞可通過釋放ET-1，引發(fā)微循環(huán)障礙，參與IBD炎癥發(fā)生。有研究者將ETR拮抗劑應用于IBD動物模型，證實其可緩解IBD腸道炎癥，提示對ET作用機制的研究有助于明確IBD的發(fā)生機制，ETR拮抗劑有望作為治療IBD的新手段。然而，相關研究仍處于起始階段，結論有待進一步證實。

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(2015-07-09收稿；2015-08-23修回)

Progress in Study on Endothelin-1 in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease

AnBoran1,ZHUBin2.

1GuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang,GuangdongProvince(524023);2DepartmentofGastroenterology,NO. 422HospitalofPLA,Zhanjiang,GuangdongProvince

Correspondence to: ZHU Bin, Email: 13828286285@163.com

AbstractInflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic and non-specific inflammatory disease comprising Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), the etiology has not yet been clarified. Endothelin-1 (ET-1) is an active polypeptide composed of 21 amino acid residues, which can constrict blood vessels by activating voltage-dependent Ca2+channels in vascular smooth muscle cells. Studies have shown that ET-1 plays an important role in the pathogenesis of IBD. This article reviewed the progress in study on ET-1 in the pathogenesis of IBD.

Key wordsCrohn Disease;Colitis, Ulcerative;Endothelin-1;Receptor, Endothelin A;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.012

*基金項目：湛江市科技計劃項目(2014A01015)

#本文通信作者，Email: 13828286285@163.com