余 追

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微循環(huán)障礙
——膿毒癥治療的新靶點(diǎn)

余 追

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克是膿毒癥最嚴(yán)重階段，死亡率極高。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案(EGDT)可以降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的死亡率，因而被寫進(jìn)指南。但最近的較多研究提示EGDT不能降低死亡率。這可能與EGDT只關(guān)注大循環(huán)而忽略了微循環(huán)有關(guān)。本文分析了有關(guān)研究對EGDT的不同認(rèn)識，以及微循環(huán)障礙與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系，認(rèn)為微循環(huán)障礙應(yīng)該成為膿毒癥治療的新靶點(diǎn)。

膿毒癥；微循環(huán)障礙

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克是膿毒癥的嚴(yán)重階段和危重類型。隨著人口老齡化的加劇和腫瘤發(fā)病率的升高，膿毒癥的發(fā)病率逐年上升，病死率約20%-25%[1]，極大地威脅著人類的健康。探尋有效的膿毒癥治療手段成為全球性重要醫(yī)學(xué)課題。

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及到感染、免疫、炎癥、凝血、纖溶、缺氧、器官功能障礙等諸多方面，各種機(jī)制之間相互影響。因此，膿毒癥尤其是膿毒癥性休克的治療必然是整體的綜合治療。

1 早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案(Early Goal-directed Therapy，EGDT)

從血流動(dòng)力學(xué)角度看，膿毒癥低血壓或休克導(dǎo)致的組織低灌注、組織細(xì)胞缺氧、線粒體損傷，最終會(huì)引起多器官功能障礙綜合征(MODS)而致死。針對這樣的血流動(dòng)力學(xué)改變，Rivers于2001年最先提出了 EGDT 。其研究表明EGDT可以降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的死亡率(30.5%-46.5%)，因而被寫進(jìn)指南并廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的救治[2, 3]。EGDT的主要目的是糾正嚴(yán)重膿毒癥早期的低血壓狀態(tài)或者膿毒癥性休克導(dǎo)致的組織低灌注，采取的措施是早期目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇。EGDT要求6h內(nèi)通過快速建立中心靜脈導(dǎo)管(CVC)通路，大量補(bǔ)液、紅細(xì)胞輸注及使用血管活性藥和正性肌力藥，以達(dá)到如下目標(biāo)：(1)中心靜脈壓8-12mmHg；(2)平均動(dòng)脈壓≥65mmHg;(3)尿量≥0.5ml/kg/h；(4)中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)≥65%。

然而，隨著膿毒癥性休克早期程序化治療(ProCESS)、澳大利亞-亞洲復(fù)蘇膿毒癥評估(ARISE)和膿毒癥程序化管理(ProMISe)等臨床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)公布，EGDT的地位受到了質(zhì)疑。

2 EGDT再評價(jià)

ProCESS臨床試驗(yàn)納入了美國31家年急診量超過4萬人次的醫(yī)院，共1 341例膿毒癥性休克病例。其中程序化EGDT組439例，程序化標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇組446例，常規(guī)治療組456例。結(jié)果三組之間60 天病死率、90 天病死率和1年病死率以及需要器官支持治療的比例無顯著差異(P>0.05)。反而，程序化EGDT 組比常規(guī)復(fù)蘇組需要更多的靜脈液體量和血管活性藥物，導(dǎo)致放置中心靜脈導(dǎo)管和輸血概率更大[4]。

同年，由澳大利亞與新西蘭重癥學(xué)會(huì)和急診學(xué)會(huì)聯(lián)合開展的ARISE 試驗(yàn)得出了相同的結(jié)論，即EGDT方案并不能改善嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克的遠(yuǎn)期病死率(60 天或90 天病死率)[5]。該研究納入了1 600例患者，其中706 例患者使用EGDT 標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)蘇，894 例進(jìn)行常規(guī)復(fù)蘇，結(jié)果顯示EGDT組90天病死率(18.6%)與常規(guī)治療組90天病死率(18.8%)無明顯差異(RR=0.98，95%CI=0.80-1.21，P>0.05)；兩組間住院病死率、住院時(shí)間以及器官支持治療比例的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且EGDT組在初始6h內(nèi)需要更多的液體量、縮血管藥物和血制品。

ProMISe是由英國國家健康研究所資助的一項(xiàng)針對EGDT方案的臨床試驗(yàn)。該研究共納入1 260例患者，EGDT復(fù)蘇組630例，嚴(yán)格執(zhí)行早期6h集束化復(fù)蘇方案，常規(guī)復(fù)蘇組630例。兩組患者90天病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.5% vs 29.2%，P>0.05)，其中EGDT 組的治療強(qiáng)度大于常規(guī)治療組，需要建立CVC通路和更多的輸液量、更多的升壓藥、更多的紅細(xì)胞輸注，以及更長的心血管支持[6]。

上述三個(gè)來自不同地域、不同國家的均為陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)均發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，在國際重癥醫(yī)學(xué)界引起一片嘩然。各國同行們紛紛進(jìn)行薈萃分析或者隊(duì)列研究，以期重新認(rèn)識和評價(jià)EGDT。

有趣的是，2016年度內(nèi)已有3項(xiàng)由中國研究者所作的Meta分析得出的結(jié)論是EGDT可以降低嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥性休克的死亡率[7-9]；而另外1項(xiàng)由意大利同行所作專門針對隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)臨床研究的Meta分析結(jié)論是EGDT不能降低膿毒癥性休克的死亡率，反而增加了治療措施[10]。

3 微循環(huán)障礙

筆者認(rèn)為，上述各個(gè)臨床研究的結(jié)果出現(xiàn)較大程度不一致，與研究者將大循環(huán)和微循環(huán)割裂開來，過度關(guān)注大循環(huán)衰竭，而忽視了微循環(huán)障礙有關(guān)。事實(shí)上，微循環(huán)障礙才是膿毒癥導(dǎo)致組織低灌注和休克，繼而引起MODS或多器官功能衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。膿毒癥時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，白細(xì)胞/血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、凝血激活、炎癥反應(yīng)、血液流變學(xué)異常和功能性分流共同導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織灌注不足和缺氧，并最終導(dǎo)致MODS。

膿毒癥性休克可以分為早期和晚期。早期以低血容量為主，大循環(huán)和微循環(huán)平行性改變，液體復(fù)蘇對維持大循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能有效；晚期為血管和心肌功能失調(diào)期，主要特征是大循環(huán)和微循環(huán)之間復(fù)雜的相互作用，表現(xiàn)為循環(huán)衰竭[11]。在過去的幾十年里，動(dòng)脈血壓一直是膿毒癥性休克治療的目標(biāo)，平均動(dòng)脈壓(MAP)成為EGDT的目標(biāo)，但是，MAP的維持并不意味著組織灌注正常，各種用于維持血壓的縮血管藥并不能改善組織灌注、氧合和微循環(huán)障礙，如De Backer等[13]通過觀察252例嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的舌下微循環(huán)發(fā)現(xiàn)，盡管經(jīng)過EGDT策略進(jìn)行復(fù)蘇治療，使患者的MAP達(dá)到 70(65-77)mmHg，CI達(dá)到 3.3(2.7-4.0)L/min，SvO2達(dá)到68.3(62.8-74.7)%，但患者的舌下微循環(huán)障礙仍然存在，并無明顯改善。因而即使EGDT被廣泛認(rèn)同和使用并沒有明顯降低病死率。所以臨床要重視復(fù)蘇的策略應(yīng)該是通過恢復(fù)組織氧供和改善組織氧合來提高生存率，評估療效的指標(biāo)應(yīng)該選擇反映組織灌注的指標(biāo)。

最直觀地監(jiān)測微循環(huán)的技術(shù)包括旁流暗場成像技術(shù)(Sidestream Dark Field, SDF)和正交偏振光譜技術(shù)(Orthogonal Polarization Spectral，OPS)；其監(jiān)測指標(biāo)有總血管密度(Total Vascular Density，TVD)、小血管密度(Small Vessel Density，SVD)、小血管灌注比(Proportion of Perfused Small Vessels，PPV)、灌注的小血管密度(Perfused Small Vessel Density，PVD)等。微循環(huán)障礙時(shí)最重要的兩個(gè)變化是毛細(xì)血管密度下降和毛細(xì)血管灌注不均一。

微循環(huán)障礙的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與不良預(yù)后密切相關(guān)。有研究者分析發(fā)現(xiàn)，PPV是膿毒癥治療結(jié)局的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子，其ROC曲線下面積(AUC)為0.818(0.766-0.871，P<0.01)，PPV改變越嚴(yán)重，生存率下降越明顯；多因素回歸分析亦表明PPV和序貫器官衰竭估計(jì)評分(SOFA)均是膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。因而認(rèn)為，與全身性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，微循環(huán)參數(shù)對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測作用更強(qiáng)[13]。這是由于微循環(huán)調(diào)節(jié)各個(gè)器官的血流，決定了氧的輸送，而現(xiàn)有的大循環(huán)的參數(shù)無法反映微循環(huán)的變化，所以針對膿毒癥的復(fù)蘇治療應(yīng)以是否恢復(fù)了微循環(huán)的功能為標(biāo)準(zhǔn)[14]。

4 展望

微循環(huán)障礙理應(yīng)成為膿毒癥治療的新靶點(diǎn)。但迄今為止，還缺乏統(tǒng)一的微循環(huán)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，更沒有微循環(huán)充分復(fù)蘇的判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此尚無法在臨床上對膿毒癥患者的微循環(huán)障礙進(jìn)行有效監(jiān)測和靶向治療。但可以相信，針對每一例膿毒癥，尤其是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的大循環(huán)和微循環(huán)進(jìn)行同步、個(gè)體化監(jiān)測和治療一定是未來膿毒癥復(fù)蘇的方向[15]。目前臨床廣泛使用的EGDT集束化治療，尤其是各種血管活性藥物對微循環(huán)的影響效果，將會(huì)得到論證，而尋找改善膿毒癥微循環(huán)障礙的藥物也勢在必行?？傊⒀h(huán)障礙將成為膿毒癥研究的新靶點(diǎn)。

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本文作者簡介：

余 追(1971-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科副主任，湖北省微循環(huán)學(xué)會(huì)重癥專業(yè)委員會(huì)主任委員，研究方向：膿毒癥、心搏驟停后腦復(fù)蘇

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·由中國病理生理學(xué)會(huì)、中國微循環(huán)學(xué)會(huì)、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)和世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)主辦的第一屆"中國微循環(huán)周"于2016年10月28日-30日在北京大學(xué)隆重舉行，代表當(dāng)今微循環(huán)高研究水平的各國知名專家齊聚北京大學(xué)進(jìn)行了20多場大會(huì)報(bào)告，多場教育講演和近10場專題報(bào)告，是迄今國內(nèi)最大規(guī)模的多學(xué)會(huì)聯(lián)合舉辦的微循環(huán)學(xué)術(shù)會(huì)議。

·自中國微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)為呼應(yīng)2016年"聯(lián)合國糖尿病日"和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)"主題EYES ON DIABETES"(即著"眼"糖尿病)，于2016年10月向全國醫(yī)療單位倡議為糖尿病患者提供一周的免費(fèi)糖網(wǎng)篩查服務(wù)以后，已有100家醫(yī)院參與，惠及10 000糖友。該篩查數(shù)據(jù)將作為未來"中國糖網(wǎng)篩防示范中心"的評比依據(jù)之一。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060

本文2016-08-27收到，2016-10-28修回

R361；R331.3+5

A

1005-1740(2016)04-0001-03