蔡瑤瑤，周強勇，Emmanuel Ansong，吳雪清

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院　婦科，浙江　溫州　325015）

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盆腔神經(jīng)異常在子宮腺肌病中的研究進展

蔡瑤瑤，周強勇，Emmanuel Ansong，吳雪清

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科，浙江溫州325015）

［摘 要］子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和（或）間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫或局限性的病變，好發(fā)于經(jīng)產(chǎn)婦，是一種婦科良性疾病。子宮腺肌病的病因與發(fā)病機制至今仍然不清，導致臨床對策缺乏。近年來，神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學說成為研究的熱點之一。本文通過對大量文獻的整理，將盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病發(fā)病機制及其與疼痛之間的關系進行綜述，旨在為改善臨床治療方案提供理論依據(jù)。

［關鍵詞］子宮腺肌??；痛經(jīng)；神經(jīng)纖維；神經(jīng)生長因子；綜述文獻

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和（或）間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫或局限性的病變，是婦科常見病之一。其主要臨床表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長和進行性痛經(jīng)，還可伴有性交痛、慢性盆腔痛等［1］。該病多發(fā)生于40～50歲的經(jīng)產(chǎn)婦，但近些年逐漸呈年輕化趨勢［2］。子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展所涉及的因素較多，其病因與發(fā)病機制至今尚不十分清楚［3］。隨著神經(jīng)纖維異常分布、神經(jīng)營養(yǎng)因子高表達等觀點的相繼提出，神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學說成為近年來研究的熱點之一。本文通過對大量文獻的整理，將盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病發(fā)病機制及其與疼痛之間的關系進行綜述，總結目前的研究進展，為臨床診治和后續(xù)研究提供新的思路。

1　自主神經(jīng)纖維在盆腔中的分布

盆腔自主神經(jīng)由下腹腔神經(jīng)、盆腔內(nèi)臟神經(jīng)、盆腔神經(jīng)叢及其分支構成。下腹腔神經(jīng)，屬交感神經(jīng)，由椎體T11-L2發(fā)出的上腹腔神經(jīng)束抵達骶骨岬后形成。上腹腔神經(jīng)束走行于腸系膜下動脈靠近大動脈分叉處，與腰骶干匯合后一起支配盆腔。盆腔內(nèi)臟神經(jīng)，屬副交感神經(jīng)，由椎體S2-S4發(fā)出，并和下腹腔神經(jīng)匯合形成盆腔神經(jīng)叢［4］。盆腔神經(jīng)叢在輸尿管與子宮動脈交叉處的下方走行，跨過輸尿管根部后與髂內(nèi)血管伴行。在支配子宮前，盆腔神經(jīng)叢分為兩個分支，其中一個分支沿著主韌帶和子宮動脈走行，在子宮內(nèi)分布于子宮漿膜層下；另一個分支則與宮骶韌帶側面伴行而上，到達子宮后走行在子宮內(nèi)膜和肌層之間，延伸到宮角處并支配輸卵管近端［5］。另外，正常人群的子宮肌層、子宮內(nèi)膜和肌層交界面及子宮內(nèi)膜基底層的深部都有神經(jīng)纖維支配，但位于子宮內(nèi)膜上2/3的功能層卻常常無神經(jīng)纖維的分布。目前對這些神經(jīng)纖維在子宮內(nèi)膜基底層所起的作用還不十分了解［3］。

2　盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病的關系

盆腔神經(jīng)纖維的異常與子宮腺肌病密切相關。抗蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5）是高度特異性的神經(jīng)標志物，可檢測有髓神經(jīng)纖維（包括Aa，Aβ，Ay，Aδ，B）與無髓神經(jīng)纖維（包括C），而神經(jīng)絲蛋白（neurofilament，NF）是高度特異性有髓神經(jīng)纖維標志物，可檢測神經(jīng)纖維Aa，Aβ，Ay，Aδ，B［6］。有研究［3］顯示子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱內(nèi)異癥）患者子宮內(nèi)膜功能層出現(xiàn)PGP 9.5免疫組織化學反應陽性的神經(jīng)纖維，而正常的子宮內(nèi)膜卻不出現(xiàn)。因此子宮內(nèi)膜活檢術結合免疫組織化學的方法來檢測在位子宮內(nèi)膜（基底層和功能層）小神經(jīng)纖維的存在可能成為內(nèi)異癥診斷或者排除診斷的有效方法［7］。Tokushige等［8］使用一系列特定的神經(jīng)標記物來檢測內(nèi)異癥及非內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜層和肌層神經(jīng)纖維的類型及密度。研究發(fā)現(xiàn)與非內(nèi)異癥患者相比，內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜層和肌層中PGP 9.5免疫組織化學反應陽性的神經(jīng)纖維及NF免疫反應陽性的神經(jīng)纖維密度顯著增加。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜功能層的神經(jīng)可能為感覺神經(jīng)纖維C，而內(nèi)膜基底層則為感覺神經(jīng)纖維C、感覺神經(jīng)纖維Aδ和腎上腺素能神經(jīng)的混合，肌層為感覺神經(jīng)纖維Aδ、感覺神經(jīng)纖維C及膽堿能神經(jīng)纖維的混合。

近年研究發(fā)現(xiàn)，PGP 9.5免疫組織化學反應陽性的神經(jīng)纖維除了存在于子宮腺肌病患者在位的子宮內(nèi)膜與肌層中，還可能存在于子宮腺肌病和子宮腺肌瘤患者的病灶中［6］。但目前對于子宮腺肌病病灶中是否存在神經(jīng)纖維組織仍存在爭議。Quinn通過PGP 9.5免疫組織化學反應對子宮腺肌病患者及對照組子宮峽部的神經(jīng)纖維做特異性染色，以顯示交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)在子宮峽部的分布。在對照組子宮峽部可觀察到漿膜下層的神經(jīng)纖維分布密集而子宮內(nèi)膜-肌層神經(jīng)稀疏分布，神經(jīng)血管束貫穿于肌層間質(zhì)中。但在子宮腺肌病患者中發(fā)現(xiàn)腺肌病病灶以及子宮內(nèi)膜和肌層交界處并無神經(jīng)分布。該研究提示，盆腔神經(jīng)局部或完全的破壞在子宮腺肌病的發(fā)展中起到重要的作用。而分娩、刮宮、子宮內(nèi)膜切除等造成子宮內(nèi)膜和肌層交界處的破壞，為子宮內(nèi)膜層侵入肌層提供了有利條件［9］。同樣，有研究指出與非子宮腺肌病患者相比，子宮腺肌病患者中子宮肌層交感神經(jīng)纖維密度有所減少［10］。雖然如此，另有研究發(fā)現(xiàn)在一部分子宮腺肌病病灶邊緣可以觀察到小直徑神經(jīng)纖維局部增殖，表明該病灶處的神經(jīng)纖維在損傷后有再生的可能［9］。與該結論相符，也有研究表明困難的陰道分娩、長期的便秘、刮宮等會導致子宮神經(jīng)及宮骶韌帶的損傷。在神經(jīng)嚴重損傷后，機體有修復的過程，包括子宮峽部、宮頸、陰道和宮骶韌帶的神經(jīng)再生，這也可能是引起慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛及不孕等臨床癥狀的原因［11］。

將子宮腺肌病患者神經(jīng)纖維的分布和其痛經(jīng)癥狀之間的關系進行研究，Zhang等［6］發(fā)現(xiàn)PGP 9.5免疫組織化學反應陽性的神經(jīng)纖維出現(xiàn)在子宮腺肌病伴痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜功能層，但在不伴有痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜功能層中沒有此發(fā)現(xiàn)。同時PGP 9.5免疫組織化學反應陽性的神經(jīng)纖維密度在有子宮腺肌病伴痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜基底層和肌層顯著增加。Mechsner等［12］采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評測患者痛經(jīng)嚴重程度，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維密度和內(nèi)異癥相關痛經(jīng)程度呈正相關。有研究［13］認為這種神經(jīng)纖維的分布與病灶的距離和內(nèi)異癥疼痛程度呈正相關。子宮神經(jīng)去除術（即切斷雙側子宮骶骨韌帶和骶前神經(jīng)切除術）可以阻斷來自盆腔中部的神經(jīng)纖維傳導，對治療子宮腺肌病痛經(jīng)及慢性盆腔痛均有一定的臨床效果［14-15］。

子宮腺肌病是激素依賴性疾病。有研究［16］表明子宮神經(jīng)纖維的分布是由雌激素和孕激素來調(diào)節(jié)的。雌激素通過與細胞內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合而發(fā)揮作用。ER是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族的成員。ER分為ERa和ERβ兩種亞型。ERa主要在子宮、睪丸、乳腺、肝臟、腎臟、心臟及垂體中表達。ERβ主要在卵巢和前列腺中占優(yōu)勢。芳香化酶是雌激素生物合成過程最后一步的限速酶，屬于細胞色素超家族，又稱芳香化酶細胞色素P450（P450arom）。在懷孕期間、嚙齒動物發(fā)情期及雌激素治療后子宮內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)有所減少［16］。研究表明子宮腺肌病患者子宮肌層P450arom的表達較非子宮腺肌病患者顯著增加，而在子宮內(nèi)膜層中兩者差異無統(tǒng)計學意義，提示子宮腺肌病異位病灶表達P450arom的可能。ERa與ERβ的比例在子宮腺肌病患者子宮肌層酪氨酸羥化酶陽性的神經(jīng)纖維有所增加［10］。雌激素及其受體增加在子宮肌層交感神經(jīng)纖維的減少中起到關鍵性作用［10］。和未經(jīng)激素治療的內(nèi)異癥相比，內(nèi)異癥患者在經(jīng)過高效孕激素、口服避孕藥、達那唑、GnRH類似物等一系列抑制雌激素合成的藥物治療后，在位的子宮內(nèi)膜層和肌層神經(jīng)纖維密度呈顯著性減少，異位病灶明顯縮小，患者疼痛癥狀也明顯減輕。與上述研究相符，聯(lián)合口服避孕藥和孕激素后子宮內(nèi)膜層感覺神經(jīng)及腎上腺素能神經(jīng)有明顯的減少［17］。

3　神經(jīng)營養(yǎng)因子與子宮腺肌病的關系

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是最早發(fā)現(xiàn)的靶源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起雙重生物學效應，對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調(diào)控作用。它是由神經(jīng)支配的靶器官分泌并被神經(jīng)末梢攝取和轉(zhuǎn)運，在人和動物子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞及腺上皮細胞均有表達。NGF有兩類不同的受體，一類是低親和力的P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（P75 neurotrophin receptor，P75NTR），另一類是高親和的酪氨酸激酶受體A（tyrosine kinasine A，TrkA）［18］。NGF在疼痛的產(chǎn)生、神經(jīng)可塑性、免疫細胞聚集及炎癥因子釋放中起到了決定性的作用。有報道顯示NGF在子宮腺肌病及內(nèi)異癥中存在異常表達，提示該因子可能參與這些疾病的發(fā)病過程［19］。

研究［20］表明子宮腺肌病患者病灶異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞及腺上皮細胞均有NGF表達，在子宮肌細胞則無表達，且病灶中NGF的表達明顯高于對照組在位內(nèi)膜腺上皮細胞及間質(zhì)細胞。與該理論相同，腹膜內(nèi)異癥病灶腺體與血管周圍的神經(jīng)纖維內(nèi)P75NTR呈高表達［21］。Li等［19］提出NGF-β可作為子宮腺肌病嚴重程度的指標。在子宮腺肌病小鼠中可以觀察到NGF-β和其受體在子宮中的表達水平及TrkA mRNA在背根神經(jīng)節(jié)的表達水平隨病情進展而增加，而在正常對照小鼠中則改變很小。但兩組小鼠的背根神經(jīng)節(jié)中P75NTR mRNA表達水平在不同生長階段保持基本穩(wěn)定。

有學者［22］認為子宮腺肌病異位病灶中神經(jīng)纖維可能是異位內(nèi)膜分泌NGF及其受體表達增加導致局部神經(jīng)纖維向內(nèi)生長形成的。內(nèi)異癥患者內(nèi)膜層神經(jīng)纖維的異常表達，往往伴隨著NGF的高分泌，而NGF的高表達也可以促進神經(jīng)纖維的生長。有研究［22］發(fā)現(xiàn)在子宮腺肌病小鼠中NGF-β的高表達可能促進子宮中神經(jīng)纖維增殖，提高神經(jīng)敏感性，加重炎癥反應。內(nèi)異癥病灶和神經(jīng)纖維之間的相互聯(lián)系可能是由炎癥介導的，并在內(nèi)異癥相關疼痛中起到重要的作用［18］。NGF可通過刺激神經(jīng)肽的表達和釋放來興奮神經(jīng)元末端，它能維持感覺神經(jīng)元的生存、發(fā)展，選擇性參與疼痛調(diào)節(jié)的小感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元［19］。有學者提出NGF在調(diào)節(jié)免疫反應中起到了重要的作用，它可誘發(fā)炎癥反應，使相應部位出現(xiàn)疼痛或痛覺過敏。NGF參與肥大細胞、輔助性T淋巴細胞2的聚集與激活，嗜酸性粒細胞浸潤等炎癥細胞增殖過程。它可通過刺激肥大細胞脫顆粒，促進炎癥介質(zhì)如5-羥色胺、組胺、腫瘤壞死因子的釋放，放大炎癥反應。另外，NGF也影響非神經(jīng)細胞的增殖，如生肌細胞、膽囊平滑肌細胞、角膜上皮細胞［23］。采用VAS評價子宮腺肌病患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛程度，研究表明子宮腺肌病重度痛經(jīng)患者NGF蛋白表達強度及PGP 9.5免疫組織化學反應陽性神經(jīng)纖維密度均高于輕中度及無痛患者，但對性交痛、慢性盆腔痛患者NGF蛋白表達及PGP陽性神經(jīng)纖維密度差異無統(tǒng)計學意義［20］。

使用激素類藥物治療，如口服避孕藥、孕激素或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）等治療內(nèi)異癥后，除了子宮內(nèi)膜的神經(jīng)纖維密度降低外，NGF及其受體表達也隨之降低，痛經(jīng)癥狀得到改善。與未經(jīng)激素治療行子宮切除術的子宮腺肌病患者相比，LNG-IUS治療后（平均放置時間17.4個月）患者痛經(jīng)癥狀得到明顯改善，且經(jīng)LNG-IUS治療后子宮內(nèi)膜層和肌層NGF及受體有顯著的減少［2］。Li等［24］發(fā)現(xiàn)雌激素能刺激子宮內(nèi)膜NGF的表達。在研究中以子宮腺肌病病灶中內(nèi)膜間質(zhì)細胞為實驗組，非子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜間質(zhì)細胞作為對照組，發(fā)現(xiàn)17-β雌二醇能促進實驗組細胞中NGF的表達，而在對照組細胞中沒有此發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，神經(jīng)纖維的增生及異常分布和NGF的異常表達可能與子宮腺肌病的發(fā)病機制相關，并在患者痛經(jīng)的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。當前對子宮腺肌病的研究還主要集中在臨床的對策和疼痛的改善與消除方面。隨著神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學說研究深入，NGF抑制劑以及盆腔神經(jīng)阻斷術將逐漸應用于臨床，為子宮腺肌病疼痛的治療打開新視野。

參考文獻：

［1］ KISSLER S， ZANGOS S， KOHL J， et al. Duration of dysmenorrhoea and extent of adenomyosis visualised by magnetic resonance imaging［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2008， 137（2）︰ 204-209.

［2］ CHOI Y S， CHO S， LIM K J， et al. Effects of LNG-IUS on nerve growth factor and its receptors expression in patients with adenomyosis［J］. Growth factors， 2010， 28（6）︰ 452-460.

［3］ TOKUAHIGE N， MARKHAM R， RUSSELL P， et al. High density of small nerve fi bres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis［J］. Hum Reprod， 2006， 21（3）︰ 782-787.

［4］ CHEN C， HUANG L， LIU P， et al. Neurovascular quantitative study of the uterosacral ligament related to nerve-sparing radical hysterectomy［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2014， 172︰ 74-79

［5］ ZHANG X， XU H， HUANG X， QUINN M. Altered innervation of the fallopian tube in adenomyosis［J］. J Obstet Gynaecol， 2015， 35（3）︰ 319-320

［6］ ZHANG X， LU B， HUANG X， et al. Innervation of endometrium and myometrium in women with painful adenomyosis and uterine fi broids［J］. Fertil Steril， 2010， 94（2）︰ 730-737.

［7］ AL-JEFOUY M， ANDREADIS N， TOKUSHIIGE N， et al. A pilot study to evaluate the relative effi cacy of endometrial biopsy and full curettage in making a diagnosis of endometriosis by the detection of endometrial nerve fi bers［J］. AmJ Obstet Gynecol， 2007， 197（6）︰ 578. e1-4.

［8］ TOKUSHIGE N， MARKHAM R， RUSSELL P， et al. Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis［J］. Fertil Steril， 2007， 88（4）︰ 795-803.

［9］ QUINN M. Uterine innervation in adenomyosis［J］. J Obstet Gynaecol， 2007， 27（3）︰ 287-291.

［10］ BARCENA D E ARELLANO M L， OLDEWEME J， ARNOLD J， et al. Remodeling of estrogen-dependent sympathetic nerve fi bers seems to be disturbed in adenomyosis［J］. Fertil Steril， 2013， 100（3）︰ 801-809.

［11］ QUINN M J. Endometriosis︰ the consequence of uterine denervation- reinnervation［J］. Arch Gynecol Obstet， 2011，284（6）︰ 1423-1529.

［12］ MECHSNER S， KAISER A， KOPF A， et al. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fi bers in peritoneal endometriotic lesions［J］. Fertil Steril， 2009， 92（6）︰ 1856-1861.

［13］ TUIANDI T， FELEMBAN A， CHEN M F. Nerve fi bers and histopathology of endometriosis-harboring peritoneum［J］. J Am Assoc Gynecol Laparosc， 2001， 8（1）︰ 95-98.

［14］ 李志霞， 謝桂芳， 田雪紅. 子宮腺肌病的臨床治療現(xiàn)狀及進展［J］. 中國婦幼保健， 2013， 28（23）︰ 3869-3871.

［15］ 關錚， 張卓梅， 宮庭鈺， 等. 子宮神經(jīng)去除術治療子宮腺肌癥疼痛的臨床觀察［J］. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2008， 9（2）︰103-105.

［16］ LATINI C， FRONTINI A， MORRONI M， et al. Remodeling of uterine innervation［J］. Cell Tissue Res， 2008， 334（1）︰ 1-6.

［17］ TOKUSHIGE N， MARKHAM R， RUSSELL P， et al. Effects of hormonal treatment on nerve fibers in endometrium and myometrium in women with endometriosis［J］. Fertil Steril， 2008， 90（5）︰ 1589-1598.

［18］ MCKINNON B D， BERTSCHI D， Bersinger N A， et al. Infl ammation and nerve fi ber interaction in endometriotic pain ［J］. Trends Endocrinol Metab， 2015， 26（1）︰ 1-10.

［19］ LI Y， ZHANG S F， ZOU S E， et al. Accumulation of nerve growth factor and its receptors in the uterus and dorsal root ganglia in a mouse model of adenomyosis［J］. Reprod Biol Endocrinol， 2011， 8； 9︰ 30.

［20］ LI Y， ZHANG S， XU L. Expression of nerve growth factor produced by ectopic endometrium from patients with adenomyosis and its relationship with pain scales and innervation［J］. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi， 2014， 49（2）︰ 120-124.

［21］ TOKUSHIGE N， MARKHAM R， RUSSELL P， et al. Nerve fibres in peritoneal endometriosis［J］. Hum Reprod， 2006；21（11）︰ 3001-3007.

［22］ LI Y， ZHANG S F， XIA X. et al. Adenomyosis uterine innervation in micecorrelates to nerve growth factor expression， inflammation， and vascularization［J］. Neural Regen Res， 2010， 5（1）︰ 15-20.

［23］ DINES K C， POWELL H C. Mast cell interactions with the nervous system︰ relationship to mechanisms of disease［J］. J Neuropathol Exp Neurol， 1997， 56（6）︰ 627-640.

［24］ LI Y， ZOU S， XIA X， et al. Human Adenomyosis Endometrium Stromal Cells Secreting More Nerve Growth Factor︰Impact and Effect［J］. Reprod Sci， 2015， 22（9）︰ 1073-1082.

（本文編輯：吳昔昔）

［中圖分類號］R711.71

［文獻標志碼］C

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.018

收稿日期：2015-05-18

基金項目：溫州市公益性科技計劃項目（Y20140743）。

作者簡介：蔡瑤瑤（1991-），女，浙江溫州人，碩士生。

通信作者：吳雪清，教授，Email：wuxueqing.37@hotmail.com。