吳　琪，陳肖東，蘇　峰，何廣衛(wèi)

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥　230012；2.合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司，安徽 合肥　230088)

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微片的特點和研究進展

吳琪1，陳肖東2，蘇峰2，何廣衛(wèi)2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230012；2.合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司，安徽 合肥230088)

摘要：在口服緩控釋給藥系統(tǒng)中，與單元型制劑相比，多單元型制劑的藥物高度分散在胃腸道內(nèi)，可以減少藥物突釋、提高用藥安全性，還可以準確控制劑量、提高患者順應(yīng)性。多單元型給藥系統(tǒng)包括顆粒、微球、微丸和微片等。該文主要介紹微片的特點和近年來的一些研究進展。

關(guān)鍵詞：多單元型制劑；微片

口服緩控釋給藥系統(tǒng)可分為以下兩類：(1)單單元型制劑(single unit dosage forms，SUDFs)如片劑、膠囊劑；(2)多單元型制劑(mltiple unit dosage forms，MUDFs)如顆粒、微丸和微片等。

MUDFs的概念最初是在20世紀50年代初引入，MUDFs屬于劑量分散型制劑，特點是整個劑量分散在多個獨立的子單元中，整個功能與單獨子單元的功能直接相關(guān)，但由制備工藝造成的個別單元缺陷不會造成整體危害[1]。因此可以將作用不同的單元組合起來提供相加或協(xié)同效應(yīng)，也可以將釋藥行為不同的單元組合起來獲得理想的釋藥速率。給藥后，多個獨立單元被釋放到胃腸道，藥物釋放均勻分散而減少了局部刺激。同時藥物在胃腸道高度分散，增加了藥物的生物利用度，還能避免藥物突釋而準確的控制劑量[2]。MUDFs雖然比SUDFs制備工藝更復(fù)雜，成本更高，但由于治療有效率和生物利用度的增加，胃腸道滯留時間更長，胃排空速率的可預(yù)測性等原因間接的提高了患者用藥利益。本文主要對多單元給藥系統(tǒng)中微片的特點和近年來的一些研究進展進行綜述。

1微片

微片(mini-tablets)是用單沖或多沖壓片機制備的直徑介于1.0～3.0 mm的平或凹的微型片劑，較多采用直壓方式。可以直接應(yīng)用也可以作為中間劑型進一步填充于膠囊或者壓制成更大的片劑[3]。

微片的生產(chǎn)工藝相對簡單且重現(xiàn)性好，制備出的微片大小均勻、表面光滑，可以將其包衣以延緩藥物釋放[4]。微片給藥劑量靈活且準確，對于藥物代謝個體差異大的人群可以提供個體化給藥方案。微片可以在胃腸道高度分散，從而最大限度地減少局部血藥濃度高的風(fēng)險。同時微片本身具有高載藥量的優(yōu)點，有著很廣泛的釋藥模式，可以根據(jù)需要略微調(diào)整其釋放速率[5]。微片還克服了一些用藥障礙如吞咽困難，而且降低了復(fù)方用藥之間影響，還可以將不同釋放模式進行組合[6]。

微片相對于微丸具有更多的優(yōu)勢。微丸的粒徑只能控制在一定范圍內(nèi)，劑量很難精確，因此同批間和批內(nèi)的差異較大。而微片和普通片劑一樣通過壓制而成，片重和尺寸都能夠可控，每個微片單元的尺寸相等、重量相同、藥物含量相同，劑量更加準確，因此批間和批內(nèi)的差異小[7]。

微丸制備工藝比較復(fù)雜，常用方法有離心造粒、流化床造粒、擠出滾圓法，對人員專業(yè)要求比較高。而微片的制備工藝簡單，效率高。一般在微丸的制備過程中需要水或有機溶劑，制備及干燥過程中還需要加熱，所以制備工藝不適用于遇水或熱不穩(wěn)定的藥物。而微片的生產(chǎn)過程不需要任何溶劑，可以避免穩(wěn)定性的問題，因此活性成分適用范圍廣。相對于微丸的表面粗糙和多孔，微片的大小均勻、表面光滑，經(jīng)過壓制過程片劑的孔隙度低，機械強度高，比微丸更容易包衣，更節(jié)省包衣材料。

隨著人們對微片的不斷了解和制備工藝的不斷發(fā)展，已經(jīng)有微片劑型在國外上市，例如Biogen Idec公司2013年終獲FDA批準上市了一種口服治療多發(fā)硬化癥的富馬酸二甲酯腸溶膠囊，商品名Tecfidera。它是一種NF-κappa B的激活抑制劑，膠囊由腸溶微片組成。

2微片的研究進展

目前微片的研究更多以緩控釋類型為主，一般都用于胃腸道給藥。近年來也有關(guān)于其他給藥部位的研究，比如眼部給藥和陰道給藥，這也是微片研究的一個新的方向。

2.1緩控釋制劑利用膜包衣或者骨架緩控釋技術(shù)制備出微片，再將具有不同釋藥規(guī)律的微片通過壓制成片劑或者充填膠囊，可以獲得理想的雙相釋藥系統(tǒng)。雙相釋藥系統(tǒng)結(jié)合了傳統(tǒng)速釋和緩控釋系統(tǒng)，是以兩種不同的速率和/或在兩個不同的時間段釋放藥物。速釋系統(tǒng)提供快速釋放，藥物在短時間內(nèi)達到治療量的血藥濃度，緩控釋系統(tǒng)可以延緩藥物的釋放，在規(guī)定時間內(nèi)保持血藥濃度不變[8]。雙相傳遞系統(tǒng)適合于鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗高血壓藥、抗組胺和抗過敏藥緩控釋制劑。

2.1.1骨架型緩控釋微片骨架型緩控釋微片通常由不同濃度的羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)來發(fā)揮緩控釋的功能。HPMC是制備緩控釋最常用的載體之一，由于其遇水膨脹，形成凝膠作為保護屏障控制藥物釋放[8]。而EC作為疏水性的骨架材料，具有良好的成膜性，不溶解和溶蝕且沒有生理作用，藥物溶解后通過骨架材料緩慢向外擴散。

Lopes等[9]制備的布洛芬微片壓片，緩控釋微片用含50% HPMC和15% EC分別與主藥混合直接壓片，均能使藥物緩慢釋放8 h?；卺尫艅恿W(xué)參數(shù)計算，可以得出結(jié)論即微片包含HPMC更適合接近零級(常數(shù))速率釋放。而后Mahajan等[10]人制備了雷米普利(Ramipril)微片壓片的雙相給藥系統(tǒng)，微片處方含有Ramipril、HPMC和EC，其中HPMC和EC與主藥分別按照1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2和1∶1的不同比例，用來獲得不同的藥物釋放率。體外研究表現(xiàn)出預(yù)期的兩相行為，批F5在2 h結(jié)束時百分釋放率達到一半，12 h后完全釋放，可以認為包含HPMC的微片主要是適合長時間以零級(常數(shù))速率釋放的藥物。結(jié)果當處方中主藥與HPMC和EC的比例均為1∶5時表現(xiàn)出較好的藥物釋放速率，從而避免重復(fù)給藥。

2.1.2膜包衣型緩控釋微片腸溶膜緩控釋微片通常在流化床包衣機或者是改裝的包衣鍋里包腸溶衣。腸溶衣是一種聚合物屏障，藥物在胃內(nèi)酸性條件下不釋放，在小腸的堿性環(huán)境釋放。腸溶包衣材料有蟲膠、EC、丙烯酸樹脂(Eudragit)、聚乙烯鄰苯二醋酸酯(PVAP)、琥珀酸乙酸纖維素(CAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)等。

Hadi等[4]通過直壓制備微片，微片外包腸溶衣聚合物，聚合物是不同比例和不同濃度的Eudragit L100和Eudragit S100，填充到空羥丙甲纖維素(HPMC)膠囊內(nèi)。當Eudragit L100∶Eudragit S100為1∶2，包衣增重20%時能夠緩慢持續(xù)釋放8 h。Tondo Filho等[11]制備包含奧美拉唑的微片，通過直壓得到片重一致，表面光滑、顏色統(tǒng)一且能夠支持包衣工藝的微片。10% Eudragit L30D-55的包衣重量即可以達到腸溶的作用。

鹽酸偽麻黃堿(PSE)緩釋劑型制備包括速釋微片(RMTs)和緩釋微片(SMTs)充填于膠囊內(nèi)。RMTs包含PSE、賦形劑和崩解劑低取代羥丙基纖維素，包衣層是HPMC和水溶性聚合物。SMTs只包含PSE和賦形劑，包衣層是HPMC和不溶于水的EC的混合物。SMTs的PSE的釋放曲線可以通過包衣厚度控制，而滯后時間可能是由EC的比例決定的[12]。

Mohamed[13]等采用乙基纖維素水分散體(Surelease?)控制水溶性藥物(茶堿)從微片中的釋放，并評估Surelease?和致孔劑歐巴代Opadry?比例和包衣厚度對釋放的影響。Surelease?∶Opadry?比例為100∶0、85∶15、80∶20、75∶25和70∶30，包衣重量為6% ～20% 。未包衣微片藥物在3 h 內(nèi)迅速釋放完全，而包衣后有了初始的滯后且減少了藥物釋放率。低濃度(15%和20%)的Opadry?使包衣的孔隙數(shù)量和藥物的釋放速率減少，而高濃度(25%和30%)Opadry?具有更大的滲透性，使溶出介質(zhì)滲透到微片內(nèi)。Opadry?濃度的降低或包衣增重增加可以使藥物釋放滯后時間增加。研究表明水溶性藥物從含HPMC微片中緩慢釋放可以通過緩控釋包衣膜中的適當致孔劑和包衣增重來獲得合適的釋放率。

2.2胃內(nèi)滯留漂浮制劑胃滯留藥物傳遞系統(tǒng)可以延長藥物在胃內(nèi)滯留時間，從而提高藥物的生物利用度，使藥物在胃腸道有很好的吸收不受胃排空的影響。之前報道的大部分的漂浮系統(tǒng)都是單一系統(tǒng)如片劑和膠囊，但是多單元系統(tǒng)如顆粒或微片，可以避免藥物劑量“全或無”的情況，更可預(yù)測藥物的釋放動力學(xué)，減少局部黏膜損傷，還可以將不同釋放曲線或不相容的物質(zhì)一起給藥，快速達到有效治療濃度[14]。

El-Zahaby等[15]使用聚合物HPMC K100M單獨或與卡波普940P在不同的比率通過濕法制粒制備了左氧氟沙星胃滯留漂浮微片。漂浮機制是通過碳酸氫鈉和無水枸櫞酸混合物與胃液反應(yīng)生成二氧化碳氣泡。同時又對微片的重量差異、厚度、脆碎度、硬度、藥物含量、體外浮力和體外釋放進行評價，并將優(yōu)化的處方進一步在健康志愿者的體內(nèi)進行研究。制備出令人滿意的物理化學(xué)特征的微片，能夠很好地在胃內(nèi)漂浮。HPMC K100M微片處方(F1)能夠很好控制釋放藥物(> 8 h)且漂浮滯后時間< 1 s；總漂浮時間> 24 h。獲得的DSC熱分析圖和傅立葉變換紅外光譜圖表明優(yōu)化的處方主藥輔料之間沒有相互作用。體內(nèi)試驗表明優(yōu)化的處方F1可以滯留在志愿者的胃里超過4 h。

2.3脈沖制劑脈沖釋藥系統(tǒng)是根據(jù)時辰藥理學(xué)的原理設(shè)計的新型給藥系統(tǒng)，藥物可以根據(jù)疾病的晝夜節(jié)律發(fā)揮作用。該系統(tǒng)在最初進入人體沒有藥物釋放，但在疾病發(fā)作時藥物快速完全釋放[16]。因此，藥物可以在特定的部位、需要的時間提供所需劑量，適用于通常出現(xiàn)在凌晨的疾病如心絞痛、關(guān)節(jié)炎、哮喘等。

為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Hadi等[17]將微片充填進脈沖塞囊中，定時脈沖塞囊是由水不溶性囊身和水溶性的囊帽組成，藥物和輔料由一水凝膠塞密封于囊身內(nèi)。服用膠囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝膠塞開始膨脹，在預(yù)定的時間內(nèi)水凝膠塞便從囊身中脫出，藥物則釋放進入小腸或結(jié)腸[18]。為防止胃排空的影響，Mohd將制備氯諾昔康微片填充到水不溶性膠囊體得到密封完整的膠囊后，再用5%的CAP腸溶包衣。針對時辰給藥確定最合適的滯后時間大約為5 h，再使用各種不同濃度的聚合物研究囊塞組成。結(jié)果表明30% HPMC K100M和40%海藻酸鈉為最合適的囊塞。優(yōu)化脈沖囊塞處方，氯諾昔康的釋放滯后時間達5 h，而且能在凌晨釋放得到最大的藥物劑量。

2.4眼用制劑眾所周知，目前應(yīng)用最多的眼用制劑是液態(tài)滴眼劑，但其與眼睛接觸時間短、生物利用度低、病人的依從性差，因此更多研究人員將目光轉(zhuǎn)向固體眼用制劑。固體眼科給藥系統(tǒng)有著以下明顯優(yōu)點：有準確的劑量、可以減少全身吸收、改善病人的依從性、較少被鼻淚排水系統(tǒng)影響、視覺和系統(tǒng)性副作用發(fā)生率低等。

最初改善微片與眼內(nèi)局部接觸時間的方法是選擇提高黏附力的聚合物。選擇聚合物作為藥物載體是因為它有助于給藥以及藥物的釋放。聚合物黏度的增加減少了眼部排水。聚合物有纖維素類、丙烯酸類、殼聚糖、蠟質(zhì)玉米淀粉(DDWM)等。Mortazavi等[19]將卡波姆974P分別與緩釋高分子如HPMC、EC、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素(HEC)合用制備了治療角膜炎的環(huán)丙沙星微片，微片直徑3 mm，并對其進行評估，目的是得到持續(xù)釋放的控釋微片。結(jié)果表明，在所有的處方中卡波普均能提高黏性，而纖維素衍生物的選擇和使用影響藥物釋放的速度。體外實驗表明環(huán)丙沙星能在5 h內(nèi)持續(xù)控制釋放。

Ghadjahani等[20]制備馬來酸噻嗎洛爾的眼緩釋微片，采用直接壓片法制備，用于治療青光眼。含0.05 mg噻嗎洛爾和不同量的EC 100 cps，HPMC 4 000 cps，CMC-Na 25 000 cps，HEC，卡波姆974P，甘露醇作為增溶劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。根據(jù)研究結(jié)果，HPMC或CMC-Na單獨使用，外觀，厚度和硬度都不合適。也降低了藥物的釋放量。當使用纖維素類聚合物和卡波姆974P組合，藥物的釋放量可以得到很好的控制。研究得出含70%的EC和4%卡波姆可以得到最佳處方。

2.5陰道給藥制劑為了提高病人的順應(yīng)性和療效，陰道給藥劑型設(shè)計應(yīng)該容易給藥，不會引起不適或過敏，藥物均勻分布，而且能長時間保留在陰道內(nèi)發(fā)揮藥效。固體劑型相對于常規(guī)的半固體劑型劑量更準確、更穩(wěn)定。但一般的固體給藥劑型由于崩解緩慢，重力和陰道的清除作用使療效降低[21]，常用的生物黏附材料有聚卡波姆、羥丙基纖維素(HPC)、HPMC、CMC-Na等。生物黏附性微片可以改善藥物滯留時間，定位釋藥，提高生物利用度，減少藥物以及輔料對黏膜的刺激性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。Hiorth等研究了一種生物黏附性陰道給藥微片[22]，對微片的機械強度和在奶牛陰道組織黏附力進行測試，還測定了健康生育婦女和絕經(jīng)后婦女陰道內(nèi)兩個不同pH值下的溶解度。微片中含HPMC或HPC時，可以有很好的機械強度和很好的黏附力。藥物可以不依賴pH值釋放，可能適合治療不同年齡層的女性。研究結(jié)果表明生物黏附性微片可以改善藥物在陰道內(nèi)停留時間和延長藥物的釋放。

3微片的局限性

雖然微片的優(yōu)點突出，國內(nèi)外也進行了諸多研究，但是已上市的微片制劑還是屈指可數(shù)。主要一方面由于微片這種特殊的劑型需要使用特殊定制的微型模具，對模具的加工和耐用性要求比較高。因為微型沖頭直徑小，沖頭和模圈在壓制過程中由于機器振動等原因移位造成吻合性不好，加上所受壓力比一般普通片大，在壓制過程中沖頭很容易折斷或者變形。因此導(dǎo)致生產(chǎn)成本比普通片要高。

一方面由于微片的尺寸和重量小，為保證微片的均一性對于粉末的流動性、填充性和壓縮成型性要求較高，且微片裝入膠囊后儲存或膠囊溶解過程中可能會出現(xiàn)微片的黏結(jié)，從而影響整體制劑的質(zhì)量。另一方面工業(yè)化生產(chǎn)中微片壓制后充填膠囊需要專門的設(shè)備進行來保證充填的穩(wěn)定性和均一性。這些原因在一定程度上都限制了微片的快速發(fā)展。

4展望

微片相比單單元劑型有很多優(yōu)點，也是顆粒和微丸非常好的替代品。通過結(jié)合不同微片，不兼容的藥物可以有效地組合，并發(fā)的疾病也可以有效治療。由于兒童特殊的生理結(jié)構(gòu)，常規(guī)固體劑型如膠囊或片劑兒童使用不便。為實現(xiàn)恰當?shù)耐萄屎途坏膭┝?，微片是尤其適合于兒童專用制劑，而且微片給藥劑量更靈活[23]，可以提高整體治療效果和兒童的依從性，是一個潛在的兒科使用新劑型。根據(jù)最新發(fā)布的國發(fā)44號文關(guān)于《改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中[24]，對創(chuàng)新藥實行特殊審評審批制度。加快審評審批兒童用藥，以及使用先進制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥，這給微片的發(fā)展提供了更大的機會。

參考文獻：

[1]馬曉麗,吳正紅,祁小樂,等.口服多元釋藥系統(tǒng)研究進展[J]. 藥學(xué)與臨床研究,2012,20(2): 152-155.

[2]Solanki B,Pate R,Barot B.et al.Multiple unit dosage forms:A review[J].Pharm Tech Medica,2012,1(1):11-21.

[3]Tissen C,Woertz K,Breitkreutz J,et al.Development of mini-tablets with 1mm and 2mm diameter[J].International Journal of Pharmaceutics,2011,416(1):164-170.

[4]Hadi MA, Rao NGR, Rao AS. Formulation and evaluation of pH-responsive mini-tablets for Ileo-colonic targeted drug delivery[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research,2014,13(7):1021-1029.

[5]Keerthi ML,Kiran RS,Rao UM,et al. Pharmaceutical mini-tablets, its advantages, formulation possibilities and general evaluation aspects: A review[J].International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,2014,28(1):214-221.

[6]Aleksovski A, Dreu R,Ga?perlin M,et al.Mini-tablets: a contemporary system for oral drug delivery in targeted patient groups[J].Expert opinion on drug delivery,2015,12(1): 65-84.

[7]潘昕,王榮昌,吳傳斌. 新型緩控釋制劑迷你片的特點和研究現(xiàn)狀[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2008, 35(5) : 369-376.

[8]丁斌,劉阿敏,李德剛,等.琥珀酸S-美托洛爾緩釋片的研制及體外釋放特征探討[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(4):651-655.

[9]Lopes CM,Lobe JM,Pinto JF,et al.Compressed mini-tablets as a biphasic delivery system[J].International Journal of Pharmaceutics, 2006, 323(1/2): 93-100.

[10] Mahajan KV, Akarte AM, Sapate MK, et al. Designing and evaluation of compressed mini-tablets of ramipril as a biphasic delivery system[J].Indo American Journal of Pharmaceutical Research,2013,3(9):7277-7287.

[11] Tondo Filho VJ,Andreazza IF,Sato MEO,et al.Development of a multiparticulate system containing enteric-release mini-tablets of omeprazole[J].Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences,2014,50(3):505-512.

[12] Makoto I,Kenichi A,Minoru H,et al. A novel approach to sustained pseudoephedrine release: Differentially coated mini-tablets in HPMC capsules[J].Int J Pharm,2008,359(1/2): 46-52.

[13] Mohamed FA, Roberts M , Seton L ,et al. Film-coated matrix mini-tablets for the extended release of a water-soluble drug[J].Drug Development & Industrial Pharmacy,2015, 41(4): 623-630.

[14] Rao GK, Mandapalli PK, Manthri R, et al. Development and in vivo evaluation of gastroretentive delivery systems for cefuroxime axetil[J].Saudi Pharmaceutical Journal,2013, 21(1):53-59.

[15] El-Zahaby SA,Kassem AA, El-Kamel AH, et al. Design and evaluation of gastroretentive levofloxacin floating mini-tablets-in-capsule system for eradication of Helicobacter pylori[J].Saudi Pharmaceutical Journal, 2014, 22(6): 570-579.

[16] 呂懿平,尹蓉莉,李東芬,等.口服脈沖式給藥系統(tǒng)的研究概況[J]. 中藥與臨床, 2012, 3(1): 60-63.

[17] Hadi MA, Rao NGR, Rao AS. Formulation and evaluation of mini-tablets-filled-pulsincap delivery of lornoxicam in the chronotherapeutic treatment of rheumatoid arthritis[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(1):185-193.

[18] 孫艷,卞俊.脈沖釋藥系統(tǒng)研究進展[J]. 海軍醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 31(4): 375-378.

[19] Mortazavi SA,Jaffariazar Z,Damercheli,et al.Formulation and in-vitro evaluation of ocular ciprofloxacin-containing minitablets prepared with different combinations of carbopol 974P and various cellulose derivatives[J].Iran J Pharm Res,2010,9(2):107-114.

[20] Ghadjahani Y,Mahmoodi H,Mortazavi A,et al.The formulation of ocular timolol maleate minitablets[J].Research in Pharmaceutical Sciences,2012,7(5):394.

[21] Baloglu E,Ozyazici M,Yaprak Hizarcioglu S,et al.Bioadhesive controlled release systems of ornidazole for vaginal delivery[J].Pharm Dev Technol,2006,11(4):477-484.

[22] Hiorth M,Nilsen S,Tho I.Bioadhesive mini-tablets for vaginal drug delivery[J].Pharmaceutics,2014,6(3):494-511.

[23] Bodea M,Ioan T,Sorin L ,et al.Identification of critical formulation variables for obtaining metoprolol tartrate mini-tablets[J].Farmacia,2010,58(6):719-727.

[24] 國務(wù)院.關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見[Z].發(fā)文字號: 國發(fā)[2015]44號.

Characterization and research progress of mini-tablets

WU Qi1，CHEN Xiao-dong2，SU Feng2，et al

(1.AuhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hefei,Anhui230012,China;

2.HefeiIndustrialPharmaceuticalInstituteCo.,Ltd.,Hefei,Anhui230088,China)

Abstract：In oral sustained and controlled release drug delivery systems, compared with the single unit dosage form, multiple unit dosage form drug，highly dispersed in the gastrointestinal tract, can reduce drug burst release and increase the bioavailability, accurately control the dose, and also improve the compliance of patients. The multiple unit dosage form includes particles, microspheres, pellets, and mini-tablets. This article mainly introduces the characteristics of the mini-tablets and some research progress in recent years.

Key words：multiple unit dosage form; mini-tablets

收稿日期：(2015-09-17，修回日期：2015-11-03)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.002

通信作者：何廣衛(wèi)，男，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：新藥及藥物新劑型的研發(fā)，E-mail：hgwhipi@hotmail.com

作者簡介：吳琪，女，碩士研究生

基金項目：十二五國家"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項項目(No 2012ZX09401006)