江明芳，張家美

(1.蚌埠醫(yī)學院，安徽 蚌埠　233030；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上?！?00082)

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阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的研究進展

江明芳1，張家美2

(1.蚌埠醫(yī)學院，安徽 蚌埠233030；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082)

摘要：在冠脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)領(lǐng)域，造影劑造成的腎損傷成為心血管醫(yī)生不容忽視的一大困擾，已引起越來越多的心血管介入醫(yī)生的關(guān)注。阿托伐他汀作為心血管疾病基本治療藥物，其作用及應(yīng)用范圍被不斷挖掘及擴大。該文就目前造影劑腎病的相關(guān)研究及阿托伐他汀對造影劑腎病預(yù)防的作用機制、臨床證據(jù)及不足之處分別作一綜述，探討阿托伐他汀對預(yù)防造影劑腎病新領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：造影劑腎?。话⑼蟹ニ。痪C述

隨著冠脈介入技術(shù)的普及和發(fā)展，越來越多的冠心病患者需要借助冠脈造影來明確狹窄的部位并估計其程度；另外，自1977年首例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)應(yīng)用于臨床以來，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)成為冠心病治療的重要手段。但是隨之而來的造影劑造成的獲得性腎功能不全也已經(jīng)呈現(xiàn)上升趨勢，在冠脈造影及PCI領(lǐng)域，造影劑造成的腎損傷也成為心血管醫(yī)生不容忽視的一大困擾。造影劑造成的腎損傷是造影劑腎病的早期病變，目前，造影劑腎病(CIN)已成為急性腎衰竭第三位致病因素[1]，它可增加敗血癥、出血、呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率并可增加死亡率[2]。也是支架再狹窄和支架內(nèi)血栓之后，PCI術(shù)后第三大并發(fā)癥[3]。

造影劑腎病(CIN)是指放射學造影術(shù)后無其他原因所致的急性腎功能減退，是指單純因使用造影劑后引起的急性腎功能減退，目前臨床以血清肌酐(Scr)作為診斷指標。醫(yī)學界公認的診斷標準[4]：使用造影劑后24～72 h 血清肌酐(Scr)絕對值升高>44.2 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或Scr升高>基礎(chǔ)值的25% 并除外其他腎臟損害因素(如長期腹透析、腎動脈粥樣硬化血栓形成、缺血及其他腎毒性藥物的使用等)即可診斷為CIN。

1造影劑腎病的流行病學及發(fā)病機制

1.1發(fā)生率及病死率CIN的發(fā)生率各家報道不一，這可能與其統(tǒng)計病例的研究對象的個體間差異(年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等)，造影劑種類、劑量的差異，預(yù)防措施不同等有關(guān)。如Lautin[5]的研究證實，糖尿病患者CIN的發(fā)生率為16%，而糖尿病合并氮質(zhì)血癥患者CIN的發(fā)生率為38%。另外，高血壓是CIN的一個相關(guān)危險因素，原有腎功能不全及糖尿病是造影劑腎病的獨立危險因素，合并腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生造影劑腎病，這類患者CIN的發(fā)病率高達62.5%，而伴有腎功能不全及其他危險因素的患者造影劑腎病發(fā)病率為25%～60%[6]。因此想要更準確的估計CIN的發(fā)病率，需要在探討不同人群的發(fā)生率的基礎(chǔ)上進一步分析和統(tǒng)計。

Levy等[7]對16248例行冠脈造影或介入治療的患者進行回顧性調(diào)查顯示，在并發(fā)CIN后在院病死率為34%，未并發(fā)CIN者在院病死率為7%。另外有研究表明[8]，針對急性心肌梗死患者行冠狀動脈支架，并發(fā)CIN患者在院與遠期病死率分別為27.3%和47.0%，未并發(fā)CIN的患者病死率分別為18.1%和31.0%。由此可見發(fā)生CIN的患者病死率無論是在院或者遠期病死率均高于非CIN的患者。

1.2發(fā)病機制目前CIN的發(fā)病機制尚不明確，其可能的發(fā)病機制與以下有關(guān)：(1)直接腎小管毒性。目前造影劑多為水溶性含碘造影劑，與血漿蛋白結(jié)合極少，血液中的造影劑主要通過腎小球濾過排泄，在腎小管不被分泌及重吸收，由于水分被重吸收后，造影劑濃度升高，對腎小管上皮細胞有直接毒性，其毒性機制可能與造影劑破壞腎小管上皮細胞線粒體、干擾細胞能量代謝有關(guān)[9]。(2)血流動力學改變：造影劑對人體血流動力學的影響呈雙向表現(xiàn)，首先血管擴張，繼而血管收縮，腎血流量降低及腎小球濾過率減少，并導致腎髓質(zhì)缺血。腎臟血流動力學的改變可能主要與造影劑對腎內(nèi)血管活性物質(zhì)(NO、內(nèi)皮素、前列腺素等)合成和釋放的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[10]。(3) 氧自由基對腎臟的損傷 腎髓質(zhì)缺血缺氧繼發(fā)氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機制減弱，導致腎小管上皮細胞損傷、凋亡或壞死，嚴重時導致急性腎臟損傷。(4)其他：免疫因素、炎性反應(yīng)、細胞凋亡等也參與了CIN的發(fā)生過程。

1.3危險因素牛哲莉等[11]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、慢性腎臟病、心力衰竭、低血壓、心肌梗死、年齡≥70歲、造影劑用量≥200 mL、急診 PCI是發(fā)生造影劑腎病的危險因素。而國外也已有關(guān)于造影劑腎病危險因素的相關(guān)報道，造影劑腎病的高危因素主要包括高齡、合并慢性腎臟病、糖尿病、應(yīng)用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭、以及使用大劑量造影劑或高滲離子型造影劑等[12]。因此基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、心功能不全、高血壓等均可增加CIN的發(fā)生。

2造影劑腎病的預(yù)防

2.1水化治療目前針對造影劑腎病的預(yù)防沒有明確的循證醫(yī)學證據(jù)證明哪種藥物有確切的預(yù)防作用，就目前對于CIN預(yù)防的認識，水化治療是目前使用最為廣泛的方法[13]。水化療法通過增加腎血流量、降低腎小管內(nèi)造影劑濃度從而降低CIN的發(fā)生。目前多采用的方法是在術(shù)前6～12 h開始，以1 mL·kg-1·h-1的速度靜滴0.9%生理鹽水，心功能不全或LVEF<45%患者則給予生理鹽水0．5 mL·kg-1·h-1速度進行,持續(xù)至12 h。

2.2抗氧化劑治療N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前體，能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽發(fā)揮穩(wěn)定細胞膜及細胞內(nèi)膜相關(guān)結(jié)構(gòu)，它是一種抗氧化劑和氧自由基清除劑，其作用機制為抗氧化作用及可以與一氧化氮(NO)結(jié)合，形成一種更穩(wěn)定、更有效的血管擴張藥，而增加NO的生物學作用，以及抗細胞凋亡等作用。根據(jù)造影劑腎病的發(fā)生機制，理論上抗氧化劑能夠起到較好的保護作用,但研究結(jié)果并不一致[14-15]。

2.3他汀類藥物治療他汀類藥物是一類公認的有效的降脂藥。阿托伐他汀通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性發(fā)揮調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗動脈粥樣硬化等作用[16]，而被廣泛應(yīng)用于冠心病的治療與預(yù)防。近年來有研究表明[17]，行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前使用他汀類藥物的患者CIN風險降低 ,并且使4年存活率高于對照組。另外也有研究[18]認為大劑量阿托伐他汀能降低患者CIN的風險。綜合阿托伐他汀相關(guān)作用機制，可能對腎臟起保護作用，從而達到減少發(fā)生CIN的可能性。

3阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的可能機制

3.1抗炎作用超敏C反應(yīng)蛋白(hs-cRP)是一種由肝臟產(chǎn)生的反應(yīng)全身炎癥的標志物，近年來因有研究表明其與動脈粥樣硬化、血管炎癥反應(yīng)等有關(guān)而使其在心血管疾病中受到越來越高的重視，另有研究[19-20]表明超敏C反應(yīng)蛋白是CIN發(fā)生的獨立危險因素，PCI術(shù)前hs-CRP是識別CIN高危人群的有效標志物。因此炎癥可能與CIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，故可以認為hs-CRP是CIN的重要預(yù)測因子。劉明江等[21]研究認為，阿托伐他汀可以降低人類內(nèi)皮細胞上的超敏C反應(yīng)蛋白的表達，從而抑制CRP介導的趨化因子分泌、細胞黏附分子上調(diào)和趨化，發(fā)揮抗炎作用。而鄧惠等[22]和Bonnet等[23]研究也證實了大劑量阿托伐他汀能顯著減少敏C反應(yīng)蛋白。PCI治療急性冠脈綜合征時會導致機體炎癥因子水平短時間內(nèi)明顯升高，引起心肌灌注不足，增加心血管事件的發(fā)生率，影響預(yù)后[24]，而陳洪濤等[25]研究表明對于急性冠脈綜合征患者，行PCI術(shù)治療前給予負荷量阿托伐他汀治療可降低機體炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能及心肌灌注，降低心血管事件發(fā)生率。另外還有研究[26]表明阿托伐他汀可通過降低炎癥因子CRP、IL-6的抗炎作用減輕高血壓腎病患者的蛋白尿，從而改善腎功能。以上研究均提示阿托伐他汀通過干預(yù)CRP發(fā)揮抗炎作用，并對腎功能起保護作用。

3.2抗氧化應(yīng)激目前認為氧自由基對腎臟的損傷可能是CIN的發(fā)病機制之一：腎髓質(zhì)缺血缺氧繼發(fā)氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機制減弱，導致腎小管上皮細胞損傷、凋亡或壞死，嚴重時導致急性腎臟損傷。而近年來有研究表明[27-28]，阿托伐他汀除了調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊的作用外，抗細胞增殖作用、抗氧化應(yīng)激、改善腎臟血管內(nèi)皮功能等生物學效應(yīng)[29]。

有動物實驗表明[30]阿托伐他汀通過抑制高糖環(huán)境下機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)對抗動脈粥樣硬化;該作用可能主要通過核受體類視黃醇 X 受體 α(RXRα)介導的保護內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷實現(xiàn)的。

因此可推測阿托伐他汀的抗氧化應(yīng)激作用可能有益于預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。具體的發(fā)生機制尚不清楚。

3.3改善血流動力學造影劑可增加血漿滲透壓從而對腎臟的血流產(chǎn)生影響，主要通過干擾腎臟球-管平衡的自身調(diào)節(jié)及NO等血管活性因子的作用導致腎臟內(nèi)血流重新分布、皮質(zhì)及髓質(zhì)的缺血，最終出現(xiàn)腎小管上皮細胞的壞死，導致腎臟損傷[31]。王屹等[32]通過超聲方法證實阿托伐他汀對患者腎臟血流動力學的影響，該研究提示阿托伐他汀可升高舒張末期最低流速，降低阻力指數(shù)，舒張期流速增快提示腎臟阻力血管舒張，微循環(huán)阻力下降，從而緩解腎內(nèi)壓，改善舒張期腎臟灌注壓及腎小球濾過率。

4阿托伐他汀鈣預(yù)防造影劑腎病的相關(guān)研究

目前造影劑腎病的發(fā)生機制復(fù)雜，發(fā)病率及病死率卻不容忽視，加之目前尚無明確的治療方案，因此預(yù)防CIN發(fā)生顯得尤為重要，尤其是預(yù)防早期的造影劑腎損傷。而他汀類藥物是心血管疾病最常用的藥物之一，國內(nèi)外的臨床試驗均顯示，他汀類藥物不僅是冠心病治療的一線藥物，在心血管介入治療中，對腎臟也有保護作用，可降低CIN發(fā)生率[33]。

Bidram等[34]將200例需進行血管造影的患者隨機分為兩組，一組在術(shù)前使用80 mg阿托伐他汀，另一組使用安慰劑，結(jié)果顯示術(shù)前短期使用阿托伐他汀能有效降低Scr并能顯著改善腎小球濾過率。Shehata[35]入選130例糖尿病患者進行前瞻性研究，將其隨機分為阿托伐他汀組(80 mg·d-1,術(shù)前48 h)或安慰劑組，測量PCI術(shù)前及術(shù)后72 h和10 d的血清肌酐和腎小球濾過率，結(jié)果顯示在安慰劑組血肌酐水平顯著增加，冠脈介入術(shù)后3～10 d下降到一個水平，與基線水平無顯著不同，但仍較高。然而，阿托伐他汀組，平均血清肌酐水平呈顯著上升到第3天，然后下降，到第10天接近基線。阿托伐他汀組CIN發(fā)生率為7.7%，安慰劑組為20%(P<0.05)，因此術(shù)前48 h每天80 mg阿托伐他汀劑量能減少糖尿病患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生率。

一項包含14個RCT的meta分析[36]共納入1 689例患者，主要分析不同劑量的阿托伐他汀對造影劑腎損傷的影響。這項薈萃分析的結(jié)果表明與小劑量阿托伐他汀相比，大劑量阿托伐他汀治療與降低血清肌酐水平下降有相關(guān)性。該項薈萃分析提示阿托伐他汀不僅能預(yù)防造影劑腎病，而且可能與劑量有關(guān)。另外一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[37]也證實了高劑量他汀類藥物在降低由目前的碘造影劑行冠狀動脈造影或血運重建術(shù)引起的CIN的風險，此外，該分析還表明，高劑量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀為首選方案，對CIN能實現(xiàn)一致的、有益的預(yù)防作用，并可能會減少其發(fā)病率。

Sanei等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)對于行CTA患者用大劑量阿托伐他汀短期治療也能有效預(yù)防造影劑造成的腎功能障礙，注射造影劑后，不增加血清肌酐水平。

然而Jo等[39]的一項隨機對照研究顯示，對于基礎(chǔ)腎功能不全患者造影術(shù)前短期使用高劑量的辛伐他汀并沒有預(yù)防腎功能的進一步惡化，該結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致，考慮可能與他汀的種類、他汀的劑量、造影劑種類、劑量和基礎(chǔ)腎功能不全的程度等有關(guān)。另一項包含304例中度至重度慢性腎病(CKD)患者(即基礎(chǔ)肌酐清除率<60 mL·min-1)的前瞻性單盲研究[40]，將患者隨機分為阿托伐他汀組和安慰劑組，對于所有患者均使用水化治療及N-乙酰半胱氨酸(1 200 mg,每天2次，口服)的基礎(chǔ)上，兩組患者在造影前、后48 h分別使用阿托伐他汀每天80 mg或匹配的安慰劑，臨床隨訪1個月，結(jié)果提示共31例患者發(fā)生CIN，其中阿托伐他汀組有15例，安慰劑組16例，兩組發(fā)生CIN的差異無統(tǒng)計學意義，故該研究表明大劑量阿托伐他汀不能降低腎功能不全患者CIN的發(fā)生。以上兩項研究的入選對象均為造影前已有腎功能不全患者，對于這類特殊人群，他汀類藥物尚不能有效降低其CIN的發(fā)生。

5總結(jié)及展望

隨著冠脈介入技術(shù)的日益發(fā)展及成熟，越來越多的冠心病患者得到了更好的救治，有效改善其生活質(zhì)量及降低死亡率。然而，在造影劑大量使用的今天，隨著更多與腎臟相關(guān)的敏感指標的發(fā)現(xiàn)，造影劑腎病(CIN)也隨即進入臨床醫(yī)生的視野，尤其是慢性腎病患者PCI手術(shù)中應(yīng)用造影劑可能帶來的造影劑腎病(CIN)等不良預(yù)后，引起越來越多心臟介入醫(yī)生的關(guān)注。由于CIN不僅顯著延長患者住院時間、增加醫(yī)療費用及住院期間死亡率，還與遠期不良事件(死亡、卒中、透析、心血管不良事件等)的發(fā)生相關(guān)，對PCI手術(shù)的近期和遠期效果造成明顯影響，近年來對CIN的研究也是層出不窮。目前較多的臨床研究著重于CIN的藥物預(yù)防，如已有大量文獻證實水化療法[41]、他汀藥物[42]及乙酰半胱氨酸[43]等藥物均能有效預(yù)防CIN的發(fā)生。但是目前對于CIN的預(yù)防，尤其對于患有基礎(chǔ)腎功能不全的患者，CIN的發(fā)生依然是腎臟科醫(yī)生及心臟科介入醫(yī)生的心頭大患，而且目前對于造影劑腎病的發(fā)病機制的研究以及藥物預(yù)防作用的機制及作用靶點仍不確定，相關(guān)的國內(nèi)外報道也很少見。若要更深入的認識CIN 及更好的預(yù)防其發(fā)生，還需要相關(guān)的動物實驗及大樣本的臨床資料來證實。

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Progress in the study of atorvastatin calcium in

the prevention of contrast induced nephropathy

JIANG Ming-fang1,ZHANG Jia-mei2

(1.BengbuMedicalCollege，Bengbu,Anhui233030,China;2.DepartmentofCardiology,ShanghaiHospital

ofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,Shanghai200082，China)

Abstract：In the field of coronary angiography and PCI,contrast-induced nephropathy has become a major problem that cardiovascular doctors can not neglect, which has attracted the attention of more and more cardiovascular doctors.As a basic treatment for cardiovascular diseases, atorvastatin has been applied more and more widely. This paper reviewed the current research of contrast-induced nephropathy,the mechanism of atorvastatin on the prevention, related clinical evidence and the deficiencies so as to explore the prospects of atorvastatin on preventing contrast nephropathy.

Key words：contrast-induced nephropathy; atorvastatin; review

收稿日期：(2015-09-21，修回日期：2015-11-08)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.003

通信作者：張家美，女，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：心血管，E-mail：Zhangjm72321888@sina.com