黃丹穎 徐學(xué)濤 張 焜

(五邑大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東江門529020)

大黃素生物活性研究進展*

黃丹穎 徐學(xué)濤 張 焜

(五邑大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東江門529020)

大黃素是分布最廣的蒽醌衍生物之一，具有多種重要的生物活性，如保護神經(jīng)、抑菌、抗炎、抗腫瘤、降糖、調(diào)脂、抗病毒、抗過敏、免疫抑制、保肝和瀉下等，藥用價值高。然而，長期使用高劑量的大黃素也會導(dǎo)致不同程度的肝損害和腎損害，且有一定的遺傳毒性，不利于其進一步的開發(fā)利用。為了給合理開發(fā)大黃素的藥用價值提供依據(jù)，對國內(nèi)外有關(guān)大黃素生物活性的研究作了概述。

大黃素；生物活性；進展；綜述

大黃素屬蒽醌類衍生物，是中草藥大黃主要有效成分之一，常見于高等植物的皮、根、葉，在蓼科、豆科、百合科、鼠李科等植物中也有分布，藥用價值廣，具有多種生物活性。本文在前人的研究基礎(chǔ)上，進一步概述并討論了大黃素生物活性的研究近況。

1 生物活性

1.1 保護神經(jīng)

劉晗[1]通過制備坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷神經(jīng)病理痛大鼠模型，研究大黃素對初級感覺神經(jīng)元P2X2/3受體介導(dǎo)的神經(jīng)病理痛的抑制作用，結(jié)果表明，大黃素對該模型大鼠的疼痛有抑制作用。楊濤[2]通過制備海人酸注射大鼠癲癇模型，研究大黃素通過炎癥信號通路抑制癲癇發(fā)作的機制，結(jié)果表明，大黃素能調(diào)節(jié)ka腹腔注射誘導(dǎo)引起的炎癥因子水平紊亂，降低大鼠癲癇發(fā)作級別，且對苯妥英鈉的抗癲癇效果有促進作用。梁鵬飛[3]通過研究PCAS模型發(fā)現(xiàn)，大黃素可以降低該模型患者IL8、TNF-a和MIP3-alpha的表達水平，減輕腦的損傷，保護復(fù)蘇后腦功能。沈笑然等[4]通過建立神經(jīng)元細胞的氧糖剝奪(OGD)模型，發(fā)現(xiàn)在給予大黃素干擾后，可以提高缺血缺氧狀態(tài)下神經(jīng)元細胞的生存力，有保護神經(jīng)的作用。Guo等[5]在神經(jīng)元細胞的氧糖剝奪(OGD)模型實驗也證明，大黃素能通過激活素A通路抑制神經(jīng)元凋亡和減輕神經(jīng)細胞損傷。此外Sun等[6]發(fā)現(xiàn)大黃素可以上調(diào)Bcl-2水平，同時阻斷淀粉樣蛋白-β25-35誘導(dǎo)的自噬，對阿爾茨海默病的防治有重要的影響作用。

1.2 抗菌

許麗麗等[7]在研究大黃素鍵合硅膠(EBS)的抗菌活性時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)往培養(yǎng)基中添加0.5%含量的EBS時，對四種細菌的抑制效果依次為大腸桿菌>農(nóng)桿菌>枯草芽孢桿菌>金黃色葡萄球菌。吳明慧等[8]研究表明，大黃素、黃連素、五味子、黃芩苷等四種重要成分對體外幽門螺桿菌多重耐藥株均有一定抑制作用，但黃連素的抑制作用較大黃素強。Chukwujekwu[9]等研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對革蘭氏陽性菌有抑制作用，尤其是對芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制效果顯著，然而，高濃度時大黃素對肺炎克雷伯氏菌和大腸桿菌這兩種革蘭氏陰性菌沒有抑制作用。劉明[10]研究了大黃素在體內(nèi)外抗甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)活性，結(jié)果表明，大黃素體內(nèi)外抗MRSA顯著，且不易產(chǎn)生耐藥性。Dey等[11]發(fā)現(xiàn)大黃素有抗分枝桿菌活性，尤其對抗結(jié)核分枝桿菌和革蘭氏陽性菌具有廣譜的抗菌性。

1.3 抗炎

田雪等[12]研究指出，大黃素可以通過激活PI3K/PKB信號通路，從而抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)移，達到降低炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和釋放的效果。Hwang等[13]在研究膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，大黃素通過抑制NF-κB通道和炎癥介質(zhì)，表現(xiàn)出了抗關(guān)節(jié)炎作用。Kitano等[14]研究表明，大黃素在嚴(yán)重的急性胰腺炎模型組中，通過抑制NF-κB和NK的活性以及ICAM-1的表達水平，從而改善角膜結(jié)構(gòu)，較少角膜損傷。Wu[15]研究表明通過大黃素治療，可以顯著降低Bip、RE1α、受體相關(guān)因子2和亡信號調(diào)節(jié)激酶1水平，抑制氨基末端激酶(JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)。Ni等[16]報道稱，大黃素可以增加mCD14的表達，同時抑制TNF-α、 IL-6 和 IL-1β的表達，對急性壞死性胰腺炎小鼠有保護作用。Yang等[17]在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠乳腺炎中發(fā)現(xiàn)，大黃素可以降低脂多糖誘發(fā)乳腺炎的損傷和炎性細胞浸潤，降低小鼠乳腺髓過氧化物酶活性，下調(diào)TNF-a、IL-6和 IL-1β水平，以劑量依賴性方式激活PPAR-γ。

1.4 抗腫瘤

研究表明，大黃素主要通過誘導(dǎo)細胞凋亡、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、細胞周期停滯、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)等方式發(fā)揮其抗腫瘤活性，而誘導(dǎo)細胞凋亡主要有兩種途徑：死亡誘導(dǎo)凋亡和線粒體凋亡[18]。Li等[19]指出，大黃素表現(xiàn)出了調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的能力，其中包括A549在內(nèi)的生長抑制和凋亡。大黃素治療能通過上調(diào)乙型跨膜糖蛋白配體的基因表達來提高A549細胞細胞凋亡，并且通過下調(diào)原癌的基因表達使A549細胞失去損傷修復(fù)的能力。Li等[20]指出，大黃素能通過調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因，誘導(dǎo)人乳腺癌細胞的生長抑制和細胞凋亡。Xie等[21]指出，大黃素通過p53線粒體凋亡途徑引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以誘導(dǎo)直腸癌HCT116細胞凋亡。此外，也有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動的凋亡途徑是第三種細胞凋亡途徑。Lin 等[22]研究指出，大黃素可通過改變GADD153 和GRP78 蛋白的表達水平，從而調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，啟動Caspase 級聯(lián)反應(yīng)和線粒體凋亡途徑。Jia等[23]首次發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過減少STAT6磷酸化和CCAAT增強子結(jié)合蛋白β的表達，抑制巨噬細胞集聚和和肺部M2 極化，從而抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。此外，研究表明，R hoA的表達與腫瘤細胞增殖擴散有關(guān)。Cai 等[24]研究指出，胃癌病灶中的RhoA水平顯著升高，大黃素聯(lián)合三氧化二砷則可抑制RhoA的表達。Lu等[25]研究了大黃素對人結(jié)腸癌細胞磷酸化的影響，結(jié)果表明，大黃素可通過阻斷VEGF信號通路，從而抑制人直腸癌細胞的增殖。Zhang等[26]使用顯微鏡和流式細胞術(shù)檢測大黃素對肝癌細胞系SMMC-7721的抑制效果，結(jié)果顯示，SMMC-7721細胞增殖以時間依賴和濃度依賴的方式被抑制。大黃素具有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性，能顯著增強順鉑對卵巢癌細胞和膽囊癌細胞的細胞毒作用。Ma等[27]研究表明，大黃素聯(lián)合順鉑可下調(diào)MRP1表達，從而抑制體內(nèi)的卵巢癌細胞和膽囊癌細胞。此外，Huang等[28]研究表明，大黃素和順鉑聯(lián)合治療胃癌，其對胃癌的抑制效果遠遠高于兩者單獨使用的效果。而Wei等[29]研究表明，大黃素與吉西他濱聯(lián)用，能促進人胰腺癌細胞凋亡和線粒體碎片的產(chǎn)生，并克服吉西他濱治療過程中產(chǎn)生的耐藥性。

1.5 降糖

Liu等[30]研究表明大黃素可以通過激活PPARγ，改善高葡萄糖誘導(dǎo)系膜細胞的p38過度表達和低斷裂性。Xue等[31]研究也表明，大黃素具有 PPARγ-activating效應(yīng)，腹腔注射大黃素三周，可以顯著改善患有糖尿病動物的癥狀，這種作用可能與 PPARγ通路調(diào)控有關(guān)。洪海棉等[32]研究指出，大黃素通過激活A(yù)MPK和PPARγ的信號通路，促進3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取功能。據(jù)報道，大黃素是一種新型的AMPK激活劑，主要通過AMPK信號途徑介導(dǎo)增加糖酵解，對3T3-L1脂肪細胞葡萄糖代謝具有積極影響[33]。朱紅球等[34]建立db/db小鼠2型糖尿病模型，治療組每天通過灌胃給予一定劑量的大黃素，對照組則給予生理鹽水，結(jié)果表明，大黃素可改善db/db小鼠胰島素敏感性，降低小鼠的空腹血糖水平。Wu等[35]研究表明，大黃素可以通過AKT/GSK-3β信號通道，顯著改善糖尿病性心肌病病情。Chen等[36]用大黃素喂養(yǎng)大黃素鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，20mg / kg /天，發(fā)現(xiàn)大黃素可以抑制腎整合素連接激酶和結(jié)蛋白的表達，保存Nephrin表達并改善蛋白尿。

1.6 調(diào)脂

張征波[37]研究大黃素對非酒精性脂肪肝單純肝脂肪變性改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予大黃素治療的小鼠，其血清肝酶和肝酶顯著降低，從而改善脂肪在老鼠肝臟的沉積情況。楊祿紅等[38]制備2型糖尿病大鼠模型，應(yīng)用大黃素和黃連素治療，結(jié)果表明，黃連素對該模型大鼠的胃腸動力有抑制作用，而大黃素則有促進作用，兩者聯(lián)用則有降糖和調(diào)脂的效果。這可能與大黃素能改善部分正胃腸激素紊亂狀態(tài)有關(guān)。

1.7 抗病毒

SARS是由一種新型冠狀病毒引起的傳染病。在非洲爪蟾蜍卵母細胞模型中，大黃素表現(xiàn)出來抑制冠狀病毒SARS CoV和HCoV-OC43的3a離子通道的活性，當(dāng)其K 1/2值為約20μM時可以抑制病毒釋放HCoV-OC43[39]。此外，大黃素可以劑量依賴性地抑制S蛋白和ACE2的交聯(lián)，抑制S蛋白假型逆轉(zhuǎn)錄病毒感染Vero E6細胞。以上實驗都表明，大黃素可以發(fā)展成治療SARS的治療劑[40]。Dang等[41]首次證實大黃素對體內(nèi)HBV復(fù)制具有弱但持久的抑制作用。而徐瑞[42]對具有抗HBV活性金絲草活性成分進行分離，共得到包括大黃素在內(nèi)的10個單體化合物。雷湘[43]應(yīng)用正交實驗研究大黃素、姜黃素和苦參堿三者不同比例的抗CVB3病毒和抗HSV-Ⅰ的活性，結(jié)果表明，所有組合均對已進入細胞的CVB3病毒具有一定抑制作用，大黃素 ∶姜黃素 ∶苦參堿按照2 ∶1 ∶2比例混合的治療指數(shù)最高，而單純大黃素對Hep-2細胞的毒性比配伍使用大黃素大10倍左右。應(yīng)用vero細胞進行體外抗HSV-Ⅰ的實驗，結(jié)果表明單純大黃素對vero的細胞毒性約為其配伍使用的11倍，大黃素 ∶姜黃素 ∶苦參堿按照2 ∶0 ∶1比例混合使用時，其抑制細胞內(nèi)病毒的生物合成的療指數(shù)最高。此外應(yīng)用復(fù)方大黃素治療CVB3感染的小鼠時亦發(fā)現(xiàn)，可顯著緩解CVB3感染小鼠的癥狀。劉釗[44]等在研究大黃素抗柯薩奇病毒B4活性發(fā)現(xiàn)，大黃素主要通過抑制柯薩奇病毒B4在細胞內(nèi)的生物合成達到抗病毒的效果。

1.8 抗過敏

當(dāng)過敏原與肥大細胞上的高親活力IgE受體交聯(lián)時即發(fā)生過敏反應(yīng)，為研究大黃素的抗過敏活性，Lu等[45]通過體內(nèi)被動過敏反應(yīng)動物模型和取自小鼠骨髓的肥大細胞，研究大黃素對肥大細胞的作用機制。結(jié)果表明，大黃素通過抑制受體近端Syk依賴性信號通路抑制肥大細胞活化，從而抑制過敏反應(yīng)。在大鼠嗜堿性白血病細胞中，Wang等[46]通過測量顆粒和細胞激素的釋放來評價大黃素對IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的作用效果，結(jié)果表明大黃素可通過增加細胞膜的穩(wěn)定性和抑制細胞外鈣離子流入，從而抑制去顆粒作用和細胞因子的產(chǎn)生。Kim等[47]研究也表明，大黃素可以通過調(diào)節(jié)IKK2 和PKC的活性，顯著抑制TNF-α和去顆粒作用。

1.9 免疫抑制活性

大黃素可以作為免疫抑制介質(zhì)。Qu等[48]觀察到大黃素通過抑制T細胞生長并以劑量依賴性和時間依賴性方式誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮免疫抑制作用。Zhang等[49]研究表明，大黃素在抑制樹突細胞的分化和成熟以及增強Treg的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，提示該作用有助于調(diào)節(jié)肝移植后的免疫排斥。童洪飛等[50]通過制備LEW→BN大鼠肝移植動物模型研究大黃素的免疫抑制作用，結(jié)果表明，大黃素能有效抑制大鼠肝移植后的急性排斥反應(yīng)。

1.10 保肝性

國外有研究表明[51]，皮下注射40%CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型經(jīng)大黃素干預(yù)后，大黃素能顯著降低血清透明質(zhì)酸及粘連蛋白，抑制大鼠肝組織膠原蛋白表達，改善肝組織纖維化，減輕肝損傷。我國也有類似的實驗表明[52]，大黃素能通過下調(diào)Smad3 mRNA和蛋白表達，顯著減輕CCl4談?wù)T導(dǎo)肝纖維化大鼠的纖維化程度。

1.11 瀉下活性

張文生[53]通過體外培養(yǎng)LoVo細胞，并且給予不同濃度的大黃素處理，結(jié)果表明，大黃素對AQP2蛋白表達的抑制作用與其濃度有關(guān)，大黃素表現(xiàn)出的這種調(diào)節(jié)AQP2的能力，可能與中藥大黃的瀉下作用有關(guān)。黃偉等[54]應(yīng)用大黃素單體成功制備了小鼠輕瀉模型，研究表明，在持續(xù)給予大黃素6周，虎小鼠的ICC數(shù)量下降，12周下降明顯，SCF和c-Kit也分別呈現(xiàn)動態(tài)變化。婁秀輝等[55]比較了麻仁潤腸丸、大黃素和大黃對小鼠對大腸神經(jīng)的影響，結(jié)果表明大黃和大黃素對小鼠的大腸神經(jīng)影響較大，瀉下作用較明顯。

1.12 毒性

朱欽翥等[56]分別應(yīng)用20、40、80、120μg/mL大黃酸和大黃素對人類淋巴母細胞WTK1進行處理，研究兩者的體外遺傳毒性，結(jié)果表明，大黃素和大黃酸均有弱遺傳毒性。雷湘等[57]研究了小鼠對大黃素的最大劑量耐受量和積蓄毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大黃素?zé)o積蓄毒性，但高濃度的大黃素對小鼠的肝、腎損害嚴(yán)重，半數(shù)致死量為0.58g/kg。

2 小結(jié)

綜上所述，大黃素具有多種生物活性，可應(yīng)用于不同領(lǐng)域中。如其抗菌活性，大黃素可作為食品抑菌的添加劑；如其抗炎活性，可改善相關(guān)藥妝或藥品的產(chǎn)品性能；其抗腫瘤活性，大黃素有潛力發(fā)展成為抗腫瘤試劑；其保肝性能和保護神經(jīng)的活性則可以應(yīng)用到保健品行業(yè)中，開發(fā)成不同類型的保健品；其降糖和調(diào)脂性質(zhì)可應(yīng)用于美容行業(yè)或醫(yī)藥行業(yè)；其抗免疫活性，大黃素對往后器官移植技術(shù)的發(fā)展有重要的輔助作用；其抗病毒活性則表明，大黃素可以作為新一代抗病毒藥物被開發(fā)。然而，大黃素具有多種活性的同時也具有一定生物毒性。研究表明，大黃素的致毒性與其濃度和給藥時間有一定關(guān)系，高濃度的大黃素多具有肝毒性、遺傳毒性等，而低濃度則無顯著的毒性癥狀，且無明顯的積蓄毒性，為了更好的開發(fā)大黃素的醫(yī)療價值和商業(yè)價值，加強對大黃素衍生物活性的研究，尋找出活性更好而毒性更低的大黃素衍生物作用替代品。

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Research on Emodin Bioactivities

HUANG Danying XU Xuetao ZHANG Kun

(Chemical and Environmental Engineering College, Wuyi University, Jiangmen 529020,China)

Emodin is one of the most widely distributed anthraquinone derivatives with high medicinal value, It has a variety of organisms activity, such as neuroprotective activity, antibacterial activity, anti-inflammatory activity, anticancer activity, hypoglycemic activity, lipid-lowering activity, antiviral activity, anti-allergic activity, liver protection and light diarrhea. However, long-term use of high-dose emodin can lead to different degrees of liver damage and kidney damage, and there is a certain genetic toxicity, so it is not conducive to its further development and utilization. In order to provide a basis for the rational development of emodin, the bioactivities of emodin at home and abroad were summarized.

emodin; organisms activity; progress; review

2016-10-08

江門市科技計劃項目“奧沙普秦丹皮酚酯的設(shè)計、合成及抗炎活性研究；五邑大學(xué)青年基金(2015ZK03;2015ZK05)；五邑大學(xué)博士啟動基金(2016BS20)

黃丹穎(1994—)，女，在讀碩士研究生。

S482.2

A

1672-1950(2016)04-0013-06