潘理會，張 平，李春輝

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

綜述講座

PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路在胃癌中的研究進展*

潘理會1，張 平1，李春輝2△

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

PI3K/AKT/mTOR信號通路;胃癌;研究進展

胃癌的形成是一個十分復(fù)雜的過程，不但涉及到基因的突變，還涉及到細胞內(nèi)信號傳導通路的改變。PI3K/ AKT/mTOR通路是細胞內(nèi)重要的信號傳導通路之一，該通路活化可以抑制多種刺激誘發(fā)的胃癌細胞凋亡，促進細胞周期進展，促進血管形成，參與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[1-2]?，F(xiàn)就PI3K/AKT/mTOR通路的結(jié)構(gòu)特點及在胃癌發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進展進行綜述。

1 PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路的結(jié)構(gòu)特點

細胞信號傳導是外源性信息傳入細胞內(nèi)引起細胞應(yīng)答反應(yīng)的過程，它是通過細胞外信號分子作用于靶細胞表面，或內(nèi)部的受體傳入細胞內(nèi)，經(jīng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子作用，使細胞功能發(fā)生變化[3]。PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路存在于細胞中，參與調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、遷移、凋亡及周期運行。

1.1 磷脂酰肌醇-3羥基激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K） PI3K是一種酯酶，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3個亞型，目前發(fā)現(xiàn)僅Ⅰ型與腫瘤發(fā)生有關(guān)。該型是由催化亞基(P110）和調(diào)節(jié)亞基(P85）組成的異源二聚體，具有脂類激酶活性和蛋白激酶雙重活性。PI3K激活有兩種方式，一是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，引起P110/P85二聚體構(gòu)象改變而被激活;二是通過Ras和p110直接結(jié)合使PI3K的活化，活化后PI3K使質(zhì)膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2）磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作為第二信使進一步激活下游信號分子，共同參與調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡、遷移、周期變化。

1.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶 AKT是一種蛋白激酶，因其蛋白質(zhì)產(chǎn)物與蛋白激酶A和蛋白激酶C高度同源又稱為蛋白激酶B(protein Kinase B, PKB)。目前，發(fā)現(xiàn)在哺乳動物中AKT有3個亞型:AKT1、AKT2、AKT3，它們雖由完全不同的基因編碼，但有相似的蛋白結(jié)構(gòu)，分為三部分，從氨基端到羧基端依次為PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。PH結(jié)構(gòu)域含有特異性的血小板-白細胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)區(qū)域，在AKT激活的過程中介導AKT膜轉(zhuǎn)位。在催化結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域分別有308位蘇氨酸（Thr308）及473位絲氨酸(Ser473）兩個識別位點，故AKT同時具有蘇-絲氨酸激酶的活性。PI3K激活產(chǎn)物PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，將AKT從胞質(zhì)易位到胞膜，發(fā)生構(gòu)象的改變，并接近PIP3依賴性蛋白激酶(PDK1、PDK2)，在PDK1、PDK2的催化作用下，AKT的Thr308和Ser473位點分別被磷酸化而激活，活化的AKT從細胞膜上釋放到細胞漿，將生物學信息傳遞給下游靶蛋白分子，繼續(xù)傳遞生物學信息。

1.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyci mTOR） mTOR是一種脯氨酸調(diào)控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由于它的羧基末端與PI3K的催化區(qū)有高度同源性，故其屬于PI3K蛋白激酶家族成員。mTOR在細胞內(nèi)存在兩種復(fù)合形式:mTORC1和mTORC2，這兩種蛋白復(fù)合物在結(jié)構(gòu)和功能上完全不同，mTORC1主要由Raptor亞基構(gòu)成，對雷帕霉素靶敏感;mTORC2主要由Rictor亞基構(gòu)成，對雷帕霉素靶不敏感。mTORC1可被活化的AKT直接激活，mTORC2可在活化的AKT的Ser473位點上完全被活化?；罨膍TOR作用于下游底物分子P70S6K和4EBP1，參與細胞功能的調(diào)節(jié)，引起細胞信號轉(zhuǎn)導的一系列級聯(lián)反應(yīng)。

2 PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活，導致多種細胞的生理功能調(diào)節(jié)失調(diào)，可加快細胞周期進程，抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤血管形成，導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。

2.1 PI3K/AKT/mTOR在胃癌中的表達 有研究顯示[4]，PI3K/AKT/mTOR在胃癌腫瘤組織中存在著過表達。Murakami[5]和Tian等[6]研究發(fā)現(xiàn)，癌瘤組織中PI3K和AKT的表達水平明顯高于癌旁組織。Yu等[7]研究顯示，胃癌組織中總mTOR和p-mTOR的過表達總比率分別為50.8%和46.5%，因此，推測胃癌組織中PI3K/AKT/ mTOR表達的強弱可作為惡性程度判斷的參考指標，對胃癌的早期診斷、預(yù)后評估具有指導意義。

2.2 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細胞周期的調(diào)節(jié) 細胞周期是細胞生命活動的基本過程，DNA合成和細胞分裂是細胞周期的兩個主要事件，信號通路是多種生長因子、細胞因子調(diào)控細胞周期運轉(zhuǎn)的重要途徑。PI3K/AKT/mTOR通路可促進細胞的蛋白質(zhì)合成和有絲分裂，加速細胞周期進程，在細胞周期的調(diào)控中起著重要作用。安俊平[8]和費洪榮[9]等的研究證明，PI3K在胃癌細胞的分化周期中，可促進腫瘤細胞向DNA合成期和有絲分裂期轉(zhuǎn)化，加快細胞周期運行。

mTOR控制著一些蛋白的翻譯，而這些蛋白是編碼細胞周期所必需的，抑制mTOR信號通路會引起細胞周期G1期的延緩或阻滯，許多腫瘤(包括胃癌）的特點就是G1期調(diào)節(jié)紊亂。因此，mTOR可能成為抑制胃癌細胞增殖的潛在靶點[10]。

2.3 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細胞凋亡的調(diào)節(jié) PI3K/ AKT/mTOR通路可調(diào)控多個與細胞凋亡有關(guān)的家族,是一條經(jīng)典的促存活、抗凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路。Fas是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體家族成員之一，是細胞凋亡的重要信號分子，其與相應(yīng)配體FasL結(jié)合，將死亡信號向細胞內(nèi)傳遞，介導細胞凋亡。Osaki等[11]對胃癌細胞系MKN-45的研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT途徑在抵抗Fas介導的凋亡中起重要作用。

2.4 PI3K/AKT/mTOR促進胃癌血管生成 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前所知的作用最強的促血管內(nèi)皮生長的細胞因子，缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor1, HIF-1α)是 誘 導 新 生血管生成的一個主要調(diào)控因子，而VEGF的啟動子中含有HIF-1α結(jié)合位點，被認為是HIF-1α的下游基因，二者結(jié)合，共同促進腫瘤血管新生。Kobayashi等[13]研究顯示，PI3K/AKT在胃癌的血管新生中起著一定作用。周曉東等[14]檢測了胃癌組織中P-AKT、VEGF的表達情況，結(jié)果顯示P-AKT、VEGF表達的陽性率明顯增高，且表達水平與胃癌組織中微血管密度(MVD）顯著正相關(guān)。馮麗娟等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中P-mTOR和HIF-1α呈陽性表達，且二者的表達高度相關(guān)，同時，胃癌組織的微血管密度MVD顯著高于癌旁組織。Cejka等[16]采用mTOR的抑制劑everolimus作用于小鼠胃癌模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的MVD明顯降低，說明在胃癌組織中，mTOR能促進胃癌新生血管的生長，從而促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.5 PI3K/AKT/mTOR促進胃癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 PI3K/ AKT/mTOR信號通路的異常表達與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。周詩瓊[17]和Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K蛋白的陽性表達率與胃癌Lauren分型無關(guān)，但與癌細胞分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，表明PI3K蛋白的表達與胃癌細胞的轉(zhuǎn)化過程以及侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，P-mTOR的過表達與淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，可作為判斷胃癌的預(yù)后分子。袁火忠等[20]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中mTOR的表達與浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期呈正相關(guān)關(guān)系，提示mTOR參與了胃癌細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程。

3 PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用

分子靶向治療是以腫瘤細胞中過度表達的某些標志性分子為靶點，選擇特異性阻斷劑，有效干預(yù)分子調(diào)控，達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。目前，已有許多特異性強、毒性低的靶向藥物應(yīng)用于臨床。近年來，針對PI3K/ AKT/mTOR組成的信號通路在腫瘤中過量表達，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，一些阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路的靶向藥物在胃癌的臨床研究試驗中取得了可喜成果。

Xing等[21]研究 認 為，PI3K是PI3K/AKT/mTOR通路的始動因子，其抑制劑具有重要作用，代表藥物主要為LY294002和MLN1117。LY294002可抑制腫瘤血管增生，抗腫瘤作用較為顯著，有較好的應(yīng)用前景。

AKT處于PI3K/AKT/mTOR通路的中心環(huán)節(jié)，其抑制劑具有明顯的優(yōu)勢。研究證實，影響AKT/mTOR信號通路抗腫瘤藥物Perifosine(哌立福辛）既可抑制胃癌細胞SGC-709增殖，又可誘導SGC-709細胞發(fā)生凋亡[22]。

mTOR是PI3K/AKT/mTOR通路下游重要的底物之一的靶分子， 其抑制劑是該通路中研究最為深入的靶向藥物。目前，依維莫司(everolimus,RAD001)和西羅莫司脂化物(CCL-779）已被確定為抗腫瘤藥物，該藥物有較強的水溶性和穩(wěn)定性，可降低胃癌細胞中mTOR的活化，進而改變下游P70S6K和4EBP1蛋白的磷酸化水平，從而抑制胃癌的發(fā)展[23]。

4 展望

綜上所述，PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌組織中異?；罨瑢е录毎麗盒栽鲋?、凋亡受阻、周期運轉(zhuǎn)加快、促進腫瘤的血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移等，有利于胃癌的發(fā)生、發(fā)展。因此，深入研究和揭示PI3K/AKT/mTOR信號通路在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機制，研發(fā)特異性強、毒性低的靶向治療藥物具有重要意義。相信在不久的將來，以PI3K/AKT/mTOR信號通路為靶點的小分子藥物將有望在胃癌的生物治療中取得突破性進展。

[1]Yoshida M.Discovery of HTLV-1, the f rst human retrovirus,its unique regulatory mechanisms, and insights into pathogenesis[J]. Oncogene,2005,24(39): 5931-5937.

[2]Van Dooren S,Salemi M,Vandlamme ΑM.Dating the origin of the Αfrican human T-cell lymphotropic virus type-i(HTLV-I) subtypes[J].Mol Βiol Evol,2001,18(4):661-671.

[3]李鵬,王靜怡,李曉燕,等.PI3K/AKT/mTOR細胞信號傳導通路在細胞調(diào)控中的作用[J].河北醫(yī)藥,2014,36(9):1389-1392.

[4]Sun SY,Zhou Z,Wang R,et al.The famesyltransferase inhibitor Lonafamib induces growth arrest or apoptosis of human lung cancer cells without downregulation of Αkt[J].Cancer Βiol Ther, 2004,3(11):1092-1028.

[5]Murakami D,Tsujitani S,Osaki T,et al.Expression of phosphorylated ΑKT(pΑKT) in gastric carcinoma predictsprognosis and eff cacy of chemotherapy[J].Gastric Cancer,2007, 10(1):45- 51.

[6]Tian WY,Chen WC,Li R,et al.Markers CD40,VEGF,ΑKT,PI3K,and S100 correlate with tumor stage in gastric cancer[J]. Onkologie,2013,36(1-2):26-31.

[7]Yu G,Wang J,Chen Y,et al.Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of Chinese patients with gastric cancer[J]. Clin Cancer Res,2009,15(5):1821-1829.

[8]安俊平,朱正秋.PI3K/AKT信號傳導通路調(diào)控胃癌細胞SGC-7901生長的研究[J].遼寧醫(yī)學院學報, 2010,31(6): 487-489.

[9]費洪榮,趙瑩,王桂玲,等.PI3K/mTOR雙重抑制劑PF-04691502誘導人胃癌SGC-7901細胞凋亡[J].中國病理生理雜志,2013,29(11):1962-1965.

[10]常亮,劉巍.mTOR通路與胃癌的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2012,39(2):18-20.

[11]Osaki M,Kase S,ΑdachiK,et al.Inhibition of the PI3K-ΑKT signaling pathway enhances the sensitivity of Fas-mediated apoptosis in human gastric carcinoma cell line,MKN-45[J].J Cancer Res Clin Oncol,2004,130(1):8-14.

[12]苑林宏,夏薇,趙秀娟,等.芹菜素通過抑制PKB/AKT激酶活性誘導人胃癌細胞凋亡[J].科學通報,2007,52(13): 1523-1528.

[13]Kobayashi I,Semba S,Matsuda Y,et al.Significance of ΑKT phosphorylation on tumor growth and vascular endothelial growth factor expression in human gastric carcinoma[J]. Pathobiology,2006,73(1):8-17.

[14]周曉東,陳紅霞,關(guān)潤年,等.AKT的活化對胃癌血管新生的促進作用[J].世界華人消化雜志,2011,19(7):744-748.

[15]馮麗娟,盧雪峰,何慶泗,等.胃癌組織中mTOR和HIF-1的表達及血管生成[J].中國現(xiàn)代普通外科進展,2009,12 (12):1036-1039.

[16]Cejka D,Preusser M,Woehrer Α,et al.Everolimus (RΑD001) and anti-angiogenic cyclophosphamide show long-term control of gastric cancer growth in vivo[J].Cancer Βiol Ther,2008,7(9):1377-1385.

[17]周詩瓊,陳洪雷,姚峰,等.PIEN、PI3K和AKT蛋白在胃癌組織中的表達及其臨床意義[J].武漢大學學報(醫(yī)學版),2006,27(4):433-434.

[18]Xu DZ,Geng QR,Tian Y,et al.Αctivated mammalian target of rapamycin is a potential therapeutic target in gastric cancer[J]. ΒMC Cancer,2010,10:536.

[19]Li Β,Wang L,Chi Β.Upregulation of periostin prevents p53-mediated apoptosis in SGC-7901 gastric cancer cells[J].Mol Βiol Rep,2013,40(2):1677-1683.

[20]袁火忠,黃興偉,謝敏明,等.Grb2和mTOR在胃癌中的表達[J].廣東醫(yī)學,2011,32(19):2544-2545.

[21]Xing CG,Zhu ΒS,Fan XQ,et al.Effects of LY294002 on the invasiveness of human gastric cancer in vivo in nude mice[J]. World J Gastroenterol,2009,15(40):5044-5052.

[22]費洪榮,陳洪蕾,辛曉明,等.AKT抑制劑抑制胃癌細胞增殖并誘導凋亡的實驗研究[J].中國病理生理雜志,2011, 27(6):1084-1089.

[23]Doi T,Muro K,Βoku N,et al.Multicenter phase, study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(11):1904-1910.

R735.2

B

1004-6879(2016）04-0324-04

2015-11-18)

* 承德市科學技術(shù)研究與發(fā)展計劃(20142030）

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