孫曉芳，謝　挺

200011 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院創(chuàng)面修復(fù)科

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·講座·

創(chuàng)面修復(fù)中生長因子研究及臨床干預(yù)新進(jìn)展

孫曉芳，謝挺

200011 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院創(chuàng)面修復(fù)科

【摘要】創(chuàng)面修復(fù)是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜而精細(xì)的生物學(xué)過程。創(chuàng)面局部生長因子及其受體活性下降和數(shù)量的相對(duì)和絕對(duì)缺乏是其難愈的重要病理生理基礎(chǔ)。創(chuàng)面修復(fù)過程中生長因子不僅可以促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖分化使創(chuàng)面再上皮化，還可改變細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成以及糖酵解，促進(jìn)新生肉芽組織形成。因此，局部外用生長因子可以顯著促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。在臨床實(shí)踐中，生長因子的應(yīng)用方式也不斷改善，同時(shí)與其相關(guān)的治療方案也不斷涌現(xiàn)，應(yīng)用前景廣泛。

【關(guān)鍵詞】創(chuàng)面修復(fù)； 生長因子

創(chuàng)面修復(fù)包括局部炎癥反應(yīng)，細(xì)胞增殖、分化及肉芽組織形成，組織重建三個(gè)階段，是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜而精細(xì)的生物學(xué)過程，由多細(xì)胞、多分子、多生物因素參與，其中生長因子不僅可以促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖分化使創(chuàng)面再上皮化，還可改變細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成以及糖酵解，促進(jìn)新生肉芽組織形成。在難愈創(chuàng)面很多人認(rèn)為存在生長因子的低表達(dá)。20世紀(jì)80年代隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，使得大量采用生長因子促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)成為可能[1]。近些年，圍繞生長因子基礎(chǔ)研究及其應(yīng)用有一些新進(jìn)展、新發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行一下闡述。

1難愈創(chuàng)面生長因子數(shù)量和質(zhì)量的改變

難愈創(chuàng)面是指創(chuàng)面在體內(nèi)外各種因素作用之下不能經(jīng)正常愈合進(jìn)程達(dá)到功能和解剖上的完整，而進(jìn)入一種病理性的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久難愈[2]。在創(chuàng)面修復(fù)的諸多環(huán)節(jié)中，生長因子具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、趨化、合成等作用，從而在修復(fù)的各個(gè)階段占有重要的地位。創(chuàng)面局部生長因子及其受體活性下降和數(shù)量的相對(duì)或絕對(duì)缺乏是其難愈合的重要病理生理基礎(chǔ)[3]。

1.1生長因子數(shù)量的改變堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)主要來源于包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種組織細(xì)胞，并廣泛分布于人體組織中。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)bFGF能夠誘導(dǎo)微血管形成，促進(jìn)創(chuàng)面周圍細(xì)胞增殖和膠原合成，從而在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用。早期認(rèn)為，創(chuàng)面難愈的發(fā)生與細(xì)胞受到抑制而失去分泌生長因子的功能，使內(nèi)源性生長因子含量降低有關(guān)，但近期的文獻(xiàn)顯示難愈創(chuàng)面中并非所有的生長因子的表達(dá)均下調(diào)。付小兵等[4]研究發(fā)現(xiàn)bFGF在慢性潰瘍和增生性瘢痕組織中的表達(dá)并未減少，相反，其數(shù)量是增多的，認(rèn)為創(chuàng)面延遲愈合可能與bFGF的活性改變或者bFGF與其受體之間的信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙有關(guān)系。同時(shí)陸樹良等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，盡管在糖尿病創(chuàng)傷修復(fù)過程中與bFGF密切相關(guān)的血管再生、細(xì)胞增殖、合成等生物學(xué)行為表現(xiàn)出不同程度的障礙，但糖尿病皮膚創(chuàng)面組織局部的bFGF含量并未降低。在糖尿病大鼠模型上，表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、bFGF的表達(dá)并未降低，bFGF受體的表達(dá)甚至多于正常皮膚，但是部分組織修復(fù)細(xì)胞卻呈現(xiàn)對(duì)生長因子的低反應(yīng)性[6]。而外用bFGF所帶來的促愈效果又意味著創(chuàng)面難愈與生長因子的缺乏有關(guān)。所以有理由推測(cè)，糖尿病皮膚組織中某些生長因子可能發(fā)生功能上的異常，使其不能發(fā)揮正常的促愈作用，從而導(dǎo)致創(chuàng)面難愈。

1.2生長因子質(zhì)量的改變糖尿病狀態(tài)下，長期高血糖易引發(fā)蛋白質(zhì)與糖的非酶促糖基化反應(yīng)而生成晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)，作為一種糖基化效應(yīng)的產(chǎn)物，AGE與多種糖尿病并發(fā)癥，包括創(chuàng)面難愈的發(fā)生密切相關(guān)。生長因子作為一種蛋白質(zhì)或多肽在高糖環(huán)境下有可能發(fā)生糖基化的修飾改變。林煒棟等[7]研究發(fā)現(xiàn)，AGE不僅可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖還可誘導(dǎo)其凋亡，且與其作用時(shí)間和含量相關(guān)。生長因子對(duì)細(xì)胞的趨化增殖、細(xì)胞基質(zhì)和新生血管的形成均有顯著作用，而經(jīng)糖基化修飾后生長因子促進(jìn)有絲分裂的活性則明顯降低。此外還發(fā)現(xiàn)，AGE的兩種前體物質(zhì)甲基乙二醛(MGO)和乙二醛(GO)可分別與表皮細(xì)胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)形成復(fù)合物并抑制由EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞膜上EGFR自身磷酸化、酪氨酸激酶的活化和EGFR的免疫沉淀反應(yīng)，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[8]。由此推測(cè)糖尿病患者細(xì)胞外基質(zhì)成分因糖基化因素影響而改變，進(jìn)而干擾EGF及其受體作用的發(fā)揮。Al-Mulla等[9]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病創(chuàng)面修復(fù)過程中轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長因子(transforming growth factor,TGF)中的TGF-β1信號(hào)表達(dá)不規(guī)則，數(shù)量下降且功能出現(xiàn)異常，其受體也明顯下降，尤其TGF-βRI對(duì)TGF-β1失去反應(yīng)能力，從而使創(chuàng)面延遲愈合。這為今后在臨床糖尿病難愈性創(chuàng)面的治療中合理有效的應(yīng)用外源性TGF-β提供新的考量因素。

2生長因子相關(guān)的新應(yīng)用方法

生長因子近年來廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)，且在其應(yīng)用方式上不斷改良以期更好的療效，現(xiàn)將幾種新的應(yīng)用方式總結(jié)如下。

2.1富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)PRP是通過離心的方法從自體周圍血中分離出的血小板濃縮物。PRP中含有高濃度的生長因子，臨床發(fā)現(xiàn)其具有明確的促進(jìn)創(chuàng)面愈合、軟組織及成骨修復(fù)的作用，還可以加速骨組織愈合，并且能顯著縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、提高愈合質(zhì)量，因其來源于自體，無免疫排斥反應(yīng)且制備簡(jiǎn)單，在臨床應(yīng)用廣泛[10]。將PRP應(yīng)用于急性創(chuàng)面，可以增加創(chuàng)面膠原蛋白沉積，刺激創(chuàng)面及其周圍血管再生，縮短創(chuàng)面炎癥反應(yīng)時(shí)間，促進(jìn)創(chuàng)面愈合速度和質(zhì)量[11]。Bhanot和Alex[12]的臨床研究則發(fā)現(xiàn)，PRP可以促進(jìn)創(chuàng)面的表皮化形成，減輕創(chuàng)傷后創(chuàng)面局部的疼痛和腫脹，減少手術(shù)后傷口滲出。郭彥杰等[13]對(duì)47例臨床下肢難愈創(chuàng)面采用PRP治療，均為創(chuàng)傷或感染之后經(jīng)2～4個(gè)月的換藥仍未愈合創(chuàng)面，在清創(chuàng)術(shù)后在創(chuàng)面注射自體PRP，治療后經(jīng)隨訪2個(gè)月創(chuàng)面明顯縮小，且創(chuàng)面可見大量新鮮肉芽組織生長。隨訪4個(gè)月后創(chuàng)面愈合率>79.3%且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外也有案例報(bào)道PRP應(yīng)用于治療骶尾部褥瘡和骨髓炎患者，經(jīng)連續(xù)應(yīng)用，可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，避免行皮瓣形成手術(shù)覆蓋創(chuàng)面[14]。劉哲偉等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面治療中應(yīng)用PRP外敷，能明顯縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高創(chuàng)面愈合率，減少換藥次數(shù)。采用PRP可安全可靠地治療深Ⅱ度燒傷。對(duì)于難治性潰瘍諸如糖尿病足的治療，PRP亦有良好的療效[16]。雖然PRP已在臨床廣泛應(yīng)用，然而PRP用于創(chuàng)面修復(fù)的最佳治療時(shí)間和治療濃度有待于進(jìn)一步的研究和實(shí)驗(yàn)。

2.2濃縮生長因子(concentrated growth factors,CGF)CGF作為新一代血漿提取物是一種擁有獨(dú)特屬性的生物材料，含有濃縮生長因子以及纖維蛋白，可以改善并增強(qiáng)組織再生。CGF是從患者靜脈血中提取并采用特殊的變速離心方法，將其分為血小板、CGF、粒性白細(xì)胞、活性纖維蛋白等，再單獨(dú)或者聯(lián)合其他生物材料應(yīng)用于組織損傷處，來修補(bǔ)缺損，誘導(dǎo)新生組織，加速局部創(chuàng)面的愈合并提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量。CGF中包含：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長因子、EGF、TGF-β、FGF、骨形成蛋白等[17]。Kim等[18]的一個(gè)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明CGF可以顯著促進(jìn)骨組織的再生。其中的骨形成蛋白可以誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成軟骨細(xì)胞或者成骨細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)骨的生長。同時(shí)CGF中纖維蛋白特殊的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)起到了一種細(xì)胞支架的作用，使血小板、各種成長因子、骨細(xì)胞等更易黏附于表面分裂增殖。當(dāng)CGF應(yīng)用于損傷組織時(shí)，可以通過血小板釋放多種生長因子來促進(jìn)新生血管的形成，誘導(dǎo)損傷組織再血管化，同時(shí)進(jìn)行自身的免疫調(diào)節(jié)以及捕獲循環(huán)血液中的多種干細(xì)胞，最終促進(jìn)組織的修復(fù)和再生。現(xiàn)有的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明CGF有明顯的促生長和愈合的能力，可以有利于再生組織恢復(fù)，然而尚無證據(jù)表明CGF臨床應(yīng)用優(yōu)于PRP。

2.3骨髓單核細(xì)胞的全身及局部治療骨髓單核細(xì)胞群是將骨髓的全血用淋巴細(xì)胞分離液經(jīng)梯度離心方法得到的，它包含了間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞以及造血干細(xì)胞在內(nèi)的所有骨髓干細(xì)胞成分。2001年Orlic等[19]首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)骨髓干細(xì)胞可以促進(jìn)心肌再生，改善心臟功能。不久后，Strauer等[20]嘗試采用骨髓單個(gè)核細(xì)胞來治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月細(xì)胞移植組的心梗面積顯著縮小，而與之對(duì)照的常規(guī)治療組，治療前后的變化不明顯。李樹仁等[21]經(jīng)冠脈移植間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療AMI的對(duì)照試驗(yàn)表明，兩者均可改善AMI的心功能，且骨髓單個(gè)核細(xì)胞的促進(jìn)血管增生作用明顯優(yōu)于間充質(zhì)干細(xì)胞組，可能和梗死邊緣區(qū)以及心肌梗死區(qū)堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加、心肌細(xì)胞凋亡減少和血管密度增加有關(guān)?；谄淞己玫难苤亟ㄗ饔?，有人在1例Ⅱ型糖尿病患者由于神經(jīng)血管因素而導(dǎo)致的難愈創(chuàng)面采用局部應(yīng)用骨髓單核細(xì)胞，取得明顯療效，發(fā)現(xiàn)骨髓單核細(xì)胞可以促進(jìn)創(chuàng)面血管內(nèi)皮生長，促進(jìn)新生血管重建，并且可以有效促進(jìn)上皮組織的再生[22]。對(duì)于骨髓單核細(xì)胞應(yīng)用于臨床創(chuàng)面的修復(fù)其安全性、有效性還有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和研究。

2.4基因治療基因治療是指將外源性正常的基因或者經(jīng)過修飾后的基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償由于基因缺陷或者異常而產(chǎn)生的疾病，達(dá)到治療的目的。Kim和Yoo[23]采用的人EGF基因轉(zhuǎn)染是指在動(dòng)物模型中通過多孔納米纖維使基質(zhì)金屬蛋白酶可以控制糖尿病潰瘍區(qū)域人EGF質(zhì)粒的釋放。創(chuàng)面應(yīng)用多孔納米纖維聯(lián)合人表皮生長因子質(zhì)粒可看到EGF表達(dá)水平提高，進(jìn)而加速創(chuàng)面修復(fù)，并且可以減少創(chuàng)面攣縮。此外Ko等[24]將EGF的DNA和VEGF的DNA植入糖尿病大鼠模型皮下，然后比較每組皮膚創(chuàng)面大小和組織學(xué)形態(tài)的改變，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比基因轉(zhuǎn)染的兩組均可加速創(chuàng)面愈合，且EGF基因轉(zhuǎn)染小組的效果要優(yōu)于VEGF小組，但是并沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這證明非病毒載體EGF和VEGF基因轉(zhuǎn)染可以提高創(chuàng)面修復(fù)的速度和質(zhì)量，雖然它們的組織學(xué)特點(diǎn)不完全相同。然而基因治療用于創(chuàng)面修復(fù)的安全性、目的性以及具體的臨床實(shí)用手段等問題還未解決。

3細(xì)胞治療中生長因子相關(guān)研究及其在創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用前景

細(xì)胞治療用于創(chuàng)面修復(fù)始于1975年應(yīng)用含培養(yǎng)的表皮細(xì)胞的復(fù)合表皮治療燒傷創(chuàng)面。隨后由于組織工程學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞治療在創(chuàng)面修復(fù)尤其是難愈創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用日益廣泛。近來關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以及多能誘導(dǎo)干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, IPS)用于創(chuàng)面修復(fù)又有一些新的進(jìn)展。

3.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)汗腺再生骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞取材方便且具有低免疫原性、增殖能力強(qiáng)和多向分化的潛能，無致癌性，符合倫理學(xué)要求，臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)也證實(shí)在創(chuàng)面修復(fù)過程中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)燒傷創(chuàng)面以及由糖尿病和放射性損傷引起的難愈創(chuàng)面新生血管的形成和上皮的分化增殖，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。然而在實(shí)際的臨床應(yīng)用中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的短效性和不穩(wěn)定性尚未得到完美解決。Huang等[25]為進(jìn)一步尋求一種安全有效的載體使其可以有效在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮作用,他們?cè)诖笫蟊巢壳懈顐麆?chuàng)面局部應(yīng)用EGF，在創(chuàng)面及其周圍起到細(xì)胞支持的作用，同時(shí)也可以產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)性的刺激使其發(fā)揮上皮化和細(xì)胞增殖的潛能，在這樣一個(gè)微環(huán)境之下再應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。3周后可見在EGF微環(huán)境下使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以加速創(chuàng)面愈合且減少皮膚攣縮，同時(shí)組織學(xué)和免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面中汗腺組織明顯增加，而與之對(duì)照的單純使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組則發(fā)現(xiàn)隨著創(chuàng)面愈合的進(jìn)程間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸減少，且未發(fā)現(xiàn)汗腺組織。提示對(duì)于Ⅲ度燒傷病人以及其他皮膚損傷破壞汗腺的組織采用該方法是否也可以促進(jìn)汗腺再生，也有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

3.2IPSIPS是指通過轉(zhuǎn)染一個(gè)或幾個(gè)基因?qū)⒁呀?jīng)分化的體細(xì)胞去分化，誘導(dǎo)為多潛能干細(xì)胞。從IPS誕生之日起，其研究就成為細(xì)胞研究、再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。繼2007年Yu和Takahashi等[26-27]將人體細(xì)胞重新編程為IPS細(xì)胞之后，又有多種人成體干細(xì)胞先后被重新編程為誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞。利用該技術(shù)，可以在導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子后，再加入小分子物質(zhì)，將體細(xì)胞誘導(dǎo)為IPS細(xì)胞，再進(jìn)一步誘導(dǎo)為具有某些特定功能的細(xì)胞，諸如心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，這些細(xì)胞成為誘導(dǎo)性功能細(xì)胞，理論上就可用于再生醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體的個(gè)性化治療。IPS細(xì)胞的研究為多潛能干細(xì)胞的提取提供新的途徑，也避免了傳統(tǒng)的干細(xì)胞研究中的倫理問題，同時(shí)也解決了免疫排斥反應(yīng)的問題。然而IPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率仍然很低，誘導(dǎo)過程又相當(dāng)繁瑣，費(fèi)用較高，達(dá)到大眾化應(yīng)用還有相當(dāng)長的時(shí)間，這一切均有待于進(jìn)一步的開發(fā)和研究。

4結(jié)語

創(chuàng)面的形成與多種因素有關(guān)，如感染、燒傷、燙傷、損傷因素的持續(xù)存在、局部缺血、社會(huì)精神心理因素、各種生長因子功能下降或數(shù)量減少等等。針對(duì)這些因素臨床提出了用于創(chuàng)面修復(fù)方法如抗感染、負(fù)壓引流、高壓氧療、各種生長因子和干細(xì)胞的使用等，但是目前為止創(chuàng)面修復(fù)尤其是一些慢性難愈創(chuàng)面的修復(fù)仍然是臨床亟待解決的問題。

生長因子作為一種近年來應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)的新方法備受人們關(guān)注，不同的生長因子在創(chuàng)面修復(fù)各個(gè)階段參與組織修復(fù)加速創(chuàng)面愈合，然而其詳細(xì)的作用機(jī)理仍有待于進(jìn)一步的研究。與此同時(shí)與生長因子相關(guān)的治療方案也開始應(yīng)用于創(chuàng)面的修復(fù)，諸如PRP、CGF基因治療和細(xì)胞治療并擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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(本文編輯： 黃利萍)

Research and related therapies of growth factors in wound healing

SUNXiao-fang,XIETing

(Department of Wound Healing,Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,School of Medicine,Shanghai200011,China)

【Abstract】Wound healing is a complex,multi-factor involved and delicate biological process. Its pathophysiological basis includes down-regulated activity and relative or absolute absence of growth factors and their receptors in wounds. Growth factors have shown their implications on keratinocytes promoting its differentiation and proliferation to accelerate re-epithelialization. Growth factors also could influence the extracellular matrix,the synthesis of protein,DNA and RNA and glycolysis in wound healing to promote the formation of new granulation tissue. So there is a significant effect after the topical application of exogenous growth factors in wounds. In clinical practice,the way of application will be continuously improved. At the same time,some other related methods will appear.

【Key words】wound healing; growth factors

文章編號(hào)：1009-4237(2016)03-0190-04

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071568，81071566，30600645，30700871)； 國家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(2012BAIlll304)； 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化基地資助項(xiàng)目(TS201109)

【中圖分類號(hào)】R 644

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.03.023

(收稿日期：2015-11-30； 修回日期： 2015-12-24)