鄭賢義 綜述，吉兆華，閆永平，邵中軍 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室，西安 710032)

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·綜述·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.26.039

乙型肝炎疫苗的應(yīng)用及研究*

鄭賢義 綜述，吉兆華，閆永平△，邵中軍 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒；疫苗；應(yīng)用

乙型肝炎(乙肝)呈全球性分布，高流行區(qū)(發(fā)病率大于8%)主要在亞太及中歐地區(qū)，中流行區(qū)(發(fā)病率在2%～8%)集中在中東及印度次大陸地區(qū)，低流行區(qū)(發(fā)病率小于2%)集中在西歐及北美地區(qū)[1-2]。我國2006年全國乙肝流行病學(xué)調(diào)查顯示總?cè)巳阂腋蔚陌l(fā)病率為7.2%，西部地區(qū)的發(fā)病率較東、中部地區(qū)高[3]。乙肝給人類社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，全世界至少有20億人或是全人口的1/3感染過乙肝病毒(HBV)，慢性感染者占全世界總?cè)丝诘?%。由HBV感染引起的肝硬化及肝癌患者分別占肝硬化及肝癌患者的30%及53%，每年大約有50萬人死于乙肝相關(guān)性疾病[4]。因此，降低總?cè)巳褐幸腋位颊叩臄?shù)量意義重大，而接種乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的有效途徑。

1　國內(nèi)外乙肝疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織(WHO)的目標(biāo)是到1997年所有國家將乙肝疫苗納入到國家免疫目錄，到2010年前后，國家免疫總覆蓋率為90%，所有的地區(qū)免疫覆蓋率不少于80%，然而到2007年底仍有11.5%的國家并沒有將乙肝疫苗納入到嬰幼兒的常規(guī)免疫計(jì)劃中[5]。HBV流行低的地區(qū)，如美國(發(fā)病率大約為0.4%)嬰兒出生首劑接種率為61.5%；高危人群和非高危人群的成人完成3針次乙肝疫苗接種率分別為41.8%及31.2%[6-7]。HBV中度流行的地區(qū)，如歐洲聯(lián)盟成員國及歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)的27個(gè)國家中，74%的國家實(shí)施了兒童及嬰幼兒乙肝疫苗的常規(guī)接種，1歲齡平均疫苗接種率為96%，高危人群實(shí)行普及乙肝疫苗接種[5]。乙肝高流行的地區(qū)，如南非1歲以下嬰幼兒疫苗接種率為97%，成人接種率低，即使是衛(wèi)生工作人員，接種率都達(dá)不到19.9%(完成3次接種)[8]；中國臺(tái)灣地區(qū)嬰幼兒疫苗接種率為96.7%[9]。我國2009年調(diào)查顯示，新生兒首劑及時(shí)接種率為91%，3針覆蓋率為93%[10]；對(duì)于成年人，我國采取“自愿接種”的原則，《成人乙型肝炎免疫預(yù)防技術(shù)指南》建議的接種對(duì)象包括所有未接種或者未全程接種乙肝疫苗或接種史不詳?shù)?8歲以上成人，以及所有自愿接種乙肝疫苗的18歲以上成人[11]。

2　乙肝疫苗的種類

2.1血源性乙肝疫苗血源性乙肝疫苗是最早應(yīng)用于預(yù)防乙肝的疫苗，在我國部分省市進(jìn)行了推廣應(yīng)用，具有良好的免疫效果。宿飛等[12]對(duì)1986年出生并接種血源性乙肝疫苗的嬰兒進(jìn)行20年的隨訪，發(fā)現(xiàn)20年平均乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率為0.61%，較免疫前本底同年齡組HBsAg陽性率下降93.59%。但我國于1998年6月30日起停止了該類疫苗的生產(chǎn)，并于2000年起停止該類疫苗的使用，主要是由于該類疫苗必須從人體血液中提取，來源困難，難以滿足普遍接種的需要。

2.2基因工程疫苗(亦稱重組疫苗)

2.2.1酵母菌表達(dá)的乙肝疫苗是目前應(yīng)用最廣的乙肝疫苗。1982年Valenzuela在釀酒酵母中成功表達(dá)HBsAg，酵母菌表達(dá)系統(tǒng)因發(fā)酵培養(yǎng)，表達(dá)量高且易形成穩(wěn)定的抗原顆粒，利用工業(yè)化生產(chǎn)在全世界得到了廣泛的應(yīng)用[13]。目前已上市的主要為重組釀酒酵母乙肝疫苗和重組漢遜酵母乙肝疫苗，這兩類乙肝疫苗主要含HBsAg成分[14-15]；研究還發(fā)現(xiàn)重組漢遜酵母乙肝疫苗要優(yōu)于重組釀酒酵母乙肝疫苗[16]。

2.2.2哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)乙肝疫苗主要是利用中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)傳代生產(chǎn)的蛋白質(zhì)疫苗。CHO細(xì)胞表達(dá)的蛋白接近于人體來源的乙肝表面抗原，具有較好的免疫原性，克服了由減毒活疫苗或滅活疫苗帶入的潛在遺傳危害，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。中國大多數(shù)廠家生產(chǎn)的乙肝疫苗僅含S抗原，含大蛋白和中蛋白的疫苗還處在臨床研究階段，而國外所生產(chǎn)和研究的重組乙肝疫苗(CHO細(xì)胞)大都帶有前S和S抗原，免疫效果要好[17]。

2.3新型乙肝疫苗已應(yīng)用于臨床的新型乙肝疫苗有多價(jià)聯(lián)合乙肝疫苗(DTPa-HBV-IPV/Hib)，包含有百日咳、白喉、破傷風(fēng)、流行性感冒及乙肝肝炎等抗原成分，其安全性及免疫有效性得到了多中心的驗(yàn)證[18]。Godon等[19]報(bào)道了治療性乙肝疫苗(名為HP-110)，能夠持久性地刺激Th細(xì)胞，從而提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換，降低病毒載量。Hayden等[20]報(bào)道了口服乙肝疫苗，其原理主要是通過口腔或內(nèi)臟的抗原提呈細(xì)胞(APCs)的活化來誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。其他還未用于臨床的新型乙肝疫苗在此不贅述。

3　不同人群乙肝疫苗免疫策略

3.1未成年人的乙肝疫苗接種策略用于未成年人的乙肝疫苗主要是酵母菌表達(dá)的乙肝疫苗(酵母疫苗)和中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的乙肝疫苗(CHO疫苗)，推薦劑量分別為5 μg和10 μg，接種3劑，程序是0、1、6個(gè)月接種，新生兒出生后24 h內(nèi)接種首劑；如果母親是乙肝患者或是HBV攜帶者，推薦給新生兒同時(shí)接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)，劑量大于100 U效果好[21]。崔富強(qiáng)等[22]選取北京市、甘肅省和浙江省寧波市在1997～2005年出生的兒童(母親HBsAg陽性)作為研究對(duì)象，回顧性調(diào)查接種不同劑量重組乙肝疫苗 (酵母疫苗)阻斷HBV母嬰傳播的效果，接種10 μg×3重組乙肝疫苗組及接種5 μg×3重組乙肝疫苗組的疫苗保護(hù)率分別為97.29%及79.41%，說明10 μg優(yōu)于5 μg。Van Damme等[23]報(bào)道了由比利時(shí)、澳大利亞及烏克蘭多中心組織的一項(xiàng)針對(duì)11～15歲青少年的隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)，隨訪5年后，試驗(yàn)組按成人劑量20 μg，程序是0、6個(gè)月接種重組乙肝疫苗(Engerix B)，對(duì)照組按兒童劑量10 μg，程序是0、1、6個(gè)月接種重組乙肝疫苗，兩組分別有79.5%及91.4%的研究對(duì)象乙肝病毒表面抗原抗體(anti-HBs)濃度大于或等于10 mU/mL。國內(nèi)針對(duì)未成年人接種2劑乙肝疫苗的方案還處在臨床前研究階段[24]。

3.2成年人的乙肝疫苗接種策略國內(nèi)Ren等[25]報(bào)道了成人(16～49歲)使用3種國產(chǎn)乙肝疫苗及1種進(jìn)口乙肝疫苗的比較研究，接種方案是10 μg劑量，0、1、6個(gè)月程序接種，大連高新的乙肝疫苗血清anti-HBs陽轉(zhuǎn)率最高，達(dá)95.05%，同其他種疫苗相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；國產(chǎn)乙肝疫苗與進(jìn)口乙肝疫苗相比，anti-HBs的幾何平均滴度(GMT)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著年齡的增加，血清anti-HBs陽轉(zhuǎn)率呈下降趨勢(χ2=4.940，P=0.026)。王萍等[26]報(bào)道成人接種不同劑量重組乙肝疫苗(漢遜酵母CHO)的比較研究，程序是0、1、6個(gè)月接種，完成接種程序后1～2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行血清學(xué)檢測，10 μg組和20 μg組anti-HBs陽性率分別為98.03%和99.41%，抗體平均滴度分別為173.42 mU/mL和585.51 mU/mL，說明20 μg的免疫效果優(yōu)于10 μg。國內(nèi)缺少短接種周期報(bào)道，Hernández-Bernal等[27]報(bào)道了加速方案與傳統(tǒng)方案的比較研究，乙肝疫苗的劑量是20 μg，前者的接種程序是0、10、21 d，后者的接種程序是0、1、6個(gè)月，1個(gè)月末血清anti-HBs陽轉(zhuǎn)率分別為92.6%及96.3%，加速方案具有與傳統(tǒng)方案近似的免疫效果。

3.3特殊人群的乙肝疫苗接種策略免疫耐受或是免疫缺陷患者通過常規(guī)乙肝疫苗接種策略往往不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體。北京友誼醫(yī)院Feng等[28]報(bào)道了在肝移植患者使用兩種方案的對(duì)比研究，第一種方案是快速程序即40 μg乙肝疫苗在0、1、2、3個(gè)月接種，20 μg乙肝疫苗在4、5、6個(gè)月接種；第二種方案是加速程序即40 μg乙肝疫苗在0、7、14、28 d接種，20 μg乙肝疫苗在2、3、4個(gè)月接種，第一種方案應(yīng)答率為24.6%，第二種方案應(yīng)答率為8.8%，第一種方案優(yōu)于第二種方案。Somi等[29]回顧性地研究了肝硬化患者(準(zhǔn)備肝移植)乙肝疫苗的免疫效果，接種方案是劑量40 μg，在0、1、2、6個(gè)月接種，總體應(yīng)答率為39.2%，對(duì)沒有發(fā)生應(yīng)答的患者按照原方案重新進(jìn)行一輪接種，又有51%發(fā)生應(yīng)答反應(yīng)。在艾滋病患者中，Potsch等[30]報(bào)道使用40 μg乙肝疫苗，在0、1、2、6個(gè)月接種的方案，完成4劑接種后，血清抗體陽轉(zhuǎn)率為91%。

3.4接種過乙肝疫苗人群的加強(qiáng)免疫策略部分人群接種過乙肝疫苗后出現(xiàn)低應(yīng)答或無應(yīng)答，可以重新進(jìn)行一個(gè)循環(huán)乙肝疫苗接種，嬰幼兒劑量可由5 μg增加到10 μg，或是更換其免疫原性更好的疫苗(如CHO疫苗)，程序是0、1、6個(gè)月接種[31]。針對(duì)接種乙肝疫苗獲得了成功的保護(hù)性抗體，數(shù)年后抗體水平下降的人群，是否需要再次加強(qiáng)接種乙肝疫苗，目前各國報(bào)道不一。中國大陸及臺(tái)灣學(xué)者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)免疫，歐洲乙肝低發(fā)病率國家的學(xué)者認(rèn)為有回憶性應(yīng)答不必加強(qiáng)免疫[32-34]。

4　結(jié)　語

大量的證據(jù)顯示，注射乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國自從實(shí)行擴(kuò)大計(jì)劃免疫后，對(duì)新生兒實(shí)行普遍的乙肝疫苗接種，5歲以下嬰幼兒HBV的感染率已下降到1%左右，取得了巨大的成就。近年來，針對(duì)未成年人接種乙肝疫苗免疫效果的研究，特別是乙肝疫苗在阻斷母嬰傳播及針對(duì)未成年人免疫持久性等方面取得了較大的進(jìn)展，但是針對(duì)成人接種乙肝疫苗免疫效果的研究卻相對(duì)較少。成人乙肝疫苗的應(yīng)用理論大多來自于未成年人乙肝疫苗應(yīng)用的研究成果。因而，在實(shí)際應(yīng)用乙肝疫苗預(yù)防HBV感染時(shí)，成人不同于未成年人，主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：(1)國家對(duì)新生兒實(shí)行免費(fèi)接種乙肝疫苗的制度，有完善的監(jiān)管制度保證，而成人實(shí)行的是自愿、自費(fèi)接種乙肝疫苗的制度，成人乙肝疫苗的接種率低；(2)家長普遍關(guān)心下一代人的健康成長，對(duì)兒童接種乙肝疫苗的依從性好，而部分成人對(duì)自己的預(yù)防保健卻認(rèn)識(shí)不夠，特別是文化素質(zhì)相對(duì)較低的農(nóng)民；(3)感染HBV的成人絕對(duì)數(shù)量大，形成巨大的HBV庫，對(duì)未感染者形成了嚴(yán)重的威脅；(4)成人流動(dòng)性較大，完成3針次的接種程序需要6個(gè)月的時(shí)間，許多成人(如農(nóng)民工)不能完成3針次的疫苗接種；(5)政策上，針對(duì)未成年人的研究獲得了更多的基金支持；(6)未成年及特殊人群(如學(xué)生、醫(yī)務(wù)工作者)隨訪性好，研究的可行性好，普通人群則不易做到。因此，研究適合我國成人的乙肝疫苗的種類及免疫程序十分必要。

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國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004907)。作者簡介：鄭賢義(1981-)，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事傳染病流行病學(xué)的研究?！?/p>

，E-mail:yanyping@fmmu.edu.cn。

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1671-8348(2016)26-3719-03

2016-03-28

2016-06-13)