竇曉婧，王清平（天津市第一中心醫(yī)院麻醉后監(jiān)測(cè)治療室，天津，430071）

近年來，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的回顧性分析均證實(shí)腦死亡供體器官的移植后功能恢復(fù)延遲及移植失敗的發(fā)生率高于活體器官移植[1-2]。腦死亡狀態(tài)可以減少移植器官功能、增加移植物的不良預(yù)后，但腦死亡對(duì)供體器官功能影響的潛在機(jī)制尚未被完全揭示。已有研究表明，腦死亡觸發(fā)了機(jī)體循環(huán)、內(nèi)分泌、代謝等系統(tǒng)及炎性反應(yīng)的劇烈變化，各供體器官出現(xiàn)了炎性反應(yīng)及兒茶酚胺的不利影響并導(dǎo)致該器官移植后出現(xiàn)不良結(jié)果[3-4]。多項(xiàng)研究證據(jù)表明，腦死亡供體在器官水平會(huì)表現(xiàn)出系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，其反應(yīng)程度越高，移植后器官功能損害程度越嚴(yán)重[5-6]。目前尚未明確腦死亡本身或是圍腦死亡期不良事件造成這種系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，本文就腦死亡與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)相關(guān)性及其對(duì)供體器官功能損害的相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1 系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的特點(diǎn)

患者受到組織損傷如外科手術(shù)、燒傷、意外損傷等都可導(dǎo)致發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。SIRS診斷應(yīng)符合下述2項(xiàng)以上指標(biāo)：體溫＞38℃或＜36℃，心率＞90次/分，呼吸頻率＞20次/分或過度通氣時(shí)二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109/L或＜3×109/L。SIRS可以導(dǎo)致機(jī)體器官發(fā)生功能障礙，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)低血壓和休克。臨床中，肺臟和腎臟常為最先受累的器官。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是由免疫、凝血、纖溶、內(nèi)分泌和補(bǔ)體系統(tǒng)的細(xì)胞和體液成分介導(dǎo)的，由局部或全身多種不同的細(xì)胞（以白細(xì)胞為主）釋放細(xì)胞因子，通過復(fù)雜的相互作用產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)。血漿中細(xì)胞因子可源于循環(huán)系統(tǒng)中細(xì)胞的合成或血管外器官水平的分泌，因此，測(cè)定血漿中細(xì)胞因子濃度可能僅反映了全部細(xì)胞因子濃度的一小部分[7]。

重要的促炎性反應(yīng)因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α），急性炎性反應(yīng)中TNF-α是血漿中最先出現(xiàn)的促炎性反應(yīng)因子之一，其重要作用是刺激產(chǎn)生其他促炎性反應(yīng)因子如白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6、IL-8），以及抗炎性反應(yīng)因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）。人類志愿者及動(dòng)物研究表明，在諸如大手術(shù)、急性組織損傷、內(nèi)毒素釋放后的幾小時(shí)至幾天內(nèi)血漿中可序貫出現(xiàn)特征性炎性因子表達(dá)。雖然炎性因子的來源尚不清楚，但不同程度來源于臟器的產(chǎn)生。在器官水平上以腎臟的免疫最為活躍，這反映了危重患者急性腎、肺功能不全的出現(xiàn)先于其他器官功能不全。

腦死亡后系統(tǒng)性炎性反應(yīng)以血漿細(xì)胞因子水平為最初的表現(xiàn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，最初激活的內(nèi)皮細(xì)胞及粒細(xì)胞表面表達(dá)黏附因子能夠參與細(xì)胞間相互作用，常為細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）、E選擇蛋白（E-selectin）及 P 選擇蛋白（P-selectin）[8]。

危重（包括腦死亡）患者多器官功能不全和衰竭的原因可能主要是細(xì)胞壞死和凋亡[9]。細(xì)胞凋亡是一種受基因調(diào)控的細(xì)胞死亡過程，形態(tài)特征表現(xiàn)為染色質(zhì)凝聚、胞質(zhì)收縮、細(xì)胞皺縮及凋亡小體形成。凋亡對(duì)機(jī)體器官衰竭作用尚不清楚。膿毒癥致死患者脾標(biāo)本中免疫細(xì)胞凋亡數(shù)量高于創(chuàng)傷性或非膿毒癥重癥 （包括腦死亡） 患者。同時(shí)，膿毒癥患者循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞凋亡[10]。

2 腦死亡供體器官的炎性反應(yīng)

絕大多數(shù)診斷為腦死亡的患者合并系統(tǒng)性炎性反應(yīng)。腦死亡造成外周器官生理損傷及結(jié)構(gòu)紊亂，早期即出現(xiàn)SIRS表現(xiàn)。腦死亡患者可出現(xiàn)包括白細(xì)胞等生化指標(biāo)的炎性反應(yīng)臨床特點(diǎn)。

多項(xiàng)研究表明，與活體移植供體器官相比，腦死亡供體器官存活率降低與供體血漿炎性因子（如促炎因子、黏附因子）的增長(zhǎng)程度相關(guān)[11-12]。炎性反應(yīng)標(biāo)記物與移植器官預(yù)后可能僅具有較高的相關(guān)性而并非因果關(guān)系。在邊緣供體或合并嚴(yán)重打擊如出血、組織損傷、感染等腦死亡供體可造成炎性反應(yīng)標(biāo)記物升高，這僅反映了邊緣供體與不良預(yù)后的相關(guān)性[13]。

2.1 腦死亡供體的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)機(jī)制

2.1.1 缺血的腦組織釋放炎性反應(yīng)因子導(dǎo)致系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的發(fā)生。McKeating等[14]的研究表明，腦外傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血均可導(dǎo)致顱內(nèi)釋放炎性因子如IL-6進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

2.1.2 Barklin等[15]的臨床研究證實(shí)，腦干損傷患者可出現(xiàn)交感神經(jīng)兒茶酚胺風(fēng)暴，包括高血壓危象及快速心率，由于血管過度收縮導(dǎo)致機(jī)體新陳代謝由需氧轉(zhuǎn)為缺氧，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)其他機(jī)制包括血流量改變誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞剪切力變化及缺血導(dǎo)致內(nèi)臟細(xì)胞因子釋放均可激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄增加。

2.1.3 機(jī)體代謝與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，Barklin等[16]的另一項(xiàng)研究表明，腦死亡后內(nèi)分泌激素如兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素及皮質(zhì)醇的變化可以促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生。

2.1.4 腦死亡可通過神經(jīng)介質(zhì)與SIRS關(guān)聯(lián)。腦死亡后出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，肺釋放神經(jīng)肽γ（NPγ）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）誘發(fā)SIRS，這種關(guān)聯(lián)的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[17]。

2.1.5 腦死亡過程中一些合并情況如腦死亡前合并創(chuàng)傷、出血、顱內(nèi)出血、引流、感染、呼吸機(jī)通氣等亦可誘發(fā)炎性反應(yīng)，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）治療中應(yīng)密切注意腦死亡發(fā)生后的心血管、代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)劇烈變化。血管擴(kuò)張、低血容量、心功能障礙等均可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，使器官灌注及血流量受損，出現(xiàn)器官缺氧。器官缺氧是炎性反應(yīng)重要的誘發(fā)因素，Murugan等[18]的研究顯示，反映低血容量的前負(fù)荷反應(yīng)性指標(biāo)與血漿中IL-6濃度變化密切相關(guān)。

3 腦死亡炎性反應(yīng)對(duì)供腎的影響

目前，對(duì)于腦死亡供體腎臟的炎性反應(yīng)研究結(jié)果不盡相同。Nijboer等[6]的研究顯示，移植腎臟中黏附因子（ICVM-1和VCAM-1）濃度上調(diào)提示移植后1～3年可能出現(xiàn)移植腎功能衰竭，Schwarz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡供體腎臟中E-selection和熱休克蛋白呈高表達(dá)，與活體供腎比較，腦死亡供腎冷缺血后活檢ICMV-1、VCMV-1表達(dá)升高，ICMV-1上調(diào)是移植腎功能恢復(fù)延遲的預(yù)測(cè)因素。Birks等[5]比較了腦死亡與活體供體的腎活檢，認(rèn)為 ICMV-1、VCMV-1、IL-1、IL-6、IL-8、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的mRNA水平無明顯差異。細(xì)胞免疫學(xué)檢查的研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡供腎活檢組織中T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞高于活體供腎，再灌注階段活體供腎適度釋放細(xì)胞因子，而腦死亡供腎則有大量細(xì)胞因子釋放。Kim等[19]對(duì)冷缺血/再灌注后的移植腎進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，與活體供腎相比，腦死亡供腎中IL-10、γ-干擾素（IFN-γ）、TNF-αmRNA有更高表達(dá)水平。目前研究證實(shí)腦死亡啟動(dòng)了供體腎炎性反應(yīng)，造成移植腎再灌注后炎性因子大量釋放，且冷缺血和再灌注過程可激發(fā)黏附因子上調(diào)以及細(xì)胞因子mRNA表達(dá)增加。

4 腦死亡炎性反應(yīng)對(duì)供肝的影響

研究表明腦死亡可激發(fā)供肝的炎性反應(yīng)，Jassem等[20]對(duì)腦死亡及活體供肝冷缺血后活檢發(fā)現(xiàn)均呈多樣化表現(xiàn)，Wiss等[21]研究表明，與活體供肝比較，腦死亡供肝的細(xì)胞因子表達(dá)增加，并與移植后原發(fā)無功及放棄移植發(fā)生率呈正相關(guān)。但Gatti等[22]的研究表明，與活體供肝相比，腦死亡供肝的黏附因子ICMV-1、VCMV-1表達(dá)水平上調(diào)，但移植手術(shù)并未出現(xiàn)預(yù)后差異。

5 腦死亡炎性反應(yīng)對(duì)供心的影響

Birks等[23]研究顯示，腦死亡供心移植術(shù)后心力衰竭（心衰）患者TNF-α表達(dá)升高，TNF-α水平可作為移植后預(yù)后不良（右心功能衰竭）的預(yù)測(cè)因素，與未心衰的患者相比，腦死亡供心移植術(shù)后心衰患者TNF-α和IL-6的mRNA升高。Stoica等[24]的研究也表明，與其他來源供心比較，腦死亡供心的IL-6、IL-6受體、P選擇素及VCAM-1的表達(dá)水平升高。目前多數(shù)臨床研究證實(shí)，炎性反應(yīng)增加了腦死亡供心移植后心功能障礙的發(fā)生率。

6 腦死亡炎性反應(yīng)對(duì)供肺的影響

肺臟可能是腦死亡有害刺激受累最明顯的器官，只有＜20%腦死亡供肺適于移植。腦死亡可誘發(fā)神經(jīng)源性肺水腫，也是顱腦損傷常見的并發(fā)癥。神經(jīng)源性肺水腫發(fā)生機(jī)制尚不清楚。Avlonitis等[25]研究結(jié)果表明，可能是由于兒茶酚胺誘導(dǎo)肺毛細(xì)血管靜水壓升高、炎性因子或兒茶酚胺引起毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)所導(dǎo)致。

Fisher等[26]的早期臨床研究表明，腦死亡供肺移植前支氣管肺泡灌洗液中IL-8升高提示移植肺早期失功甚至導(dǎo)致受體死亡。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)適于移植供肺與非適于移植供肺的支氣管肺泡灌洗液比較，IL-8、TNF-α、中性粒細(xì)胞無明顯差異[27]。Salama等[28]的研究表明，肺內(nèi)的內(nèi)皮素-1高表達(dá)提示移植后供肺原發(fā)無功的發(fā)生率增加。另一項(xiàng)臨床研究表明，與非腦死亡供體比較，腦死亡供肺活檢中IL-8 mRNA呈高表達(dá)，但是非腦死亡供體通氣支持時(shí)間更短，而呼吸機(jī)治療也是誘發(fā)炎性反應(yīng)的重要因素[29]。

7 腦死亡中細(xì)胞凋亡的臨床研究

腦死亡階段的細(xì)胞凋亡與炎癥可損害待移植器官的功能。目前的臨床研究多著重于腦死亡供體炎性反應(yīng)中細(xì)胞因子與黏附因子的變化。少有研究涉及細(xì)胞凋亡的意義及其在臟器功能損傷中的作用。Adrie等[30]的一項(xiàng)臨床研究中納入85例腦死亡患者，致死原因包括心跳驟停29例、腦出血42例、顱腦損傷14例，其中45例患者捐獻(xiàn)了117個(gè)器官。心跳驟停致腦死亡組別中血漿內(nèi)毒素和細(xì)胞因子水平顯著升高，標(biāo)志著嚴(yán)重SIRS的發(fā)生。腦卒中組白細(xì)胞功能障礙（應(yīng)急產(chǎn)生細(xì)胞因子減少）為其主要表現(xiàn)。各組活檢未顯示，炎癥相關(guān)基因mRNA表達(dá)增加，但抗凋亡及促凋亡相關(guān)基因mRNA均增加，結(jié)果更利于誘導(dǎo)凋亡。炎癥和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)增加可解釋腦死亡后進(jìn)展迅速的器官功能障礙，但系統(tǒng)性炎性反應(yīng)或循環(huán)內(nèi)毒素水平與低移植物存活率無關(guān)[30]。

綜上所述，腦死亡患者均可通過臨床及生化表現(xiàn)證實(shí)出現(xiàn)SIRS。在供體器官水平，與非腦死亡供體相比，炎性標(biāo)記物更顯著出現(xiàn)在腦死亡供體的心、肝及肺中，但在腎中差異并不明顯。腦死亡常伴隨創(chuàng)傷、低血壓、感染等情況，尚不能確認(rèn)腦死亡供體器官炎性反應(yīng)是由于腦死亡本身造成的。由于腦死亡與SIRS機(jī)制尚不完全清楚，腦死亡的原因及合并癥不盡相同，供體器官冷缺血時(shí)間差異較大，可能需要更大樣本量及更深入的臨床研究探討炎性反應(yīng)對(duì)腦死亡供體器官功能的影響。