郭兆霞，王玉珍綜述，蘇少慧審校

·綜述·

慢性丙型肝炎患者心血管疾病研究進(jìn)展

郭兆霞，王玉珍綜述，蘇少慧審校

丙型肝炎病毒（HCV）具有嗜肝性和泛嗜性，除造成肝臟損傷外，也表現(xiàn)出大量的肝外表現(xiàn)。近年來(lái)研究表明，慢性丙型肝炎患者心血管疾病發(fā)生率較高。HCV感染可造成動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、心肌炎、肺動(dòng)脈高壓等，成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

慢性丙型肝炎；心血管疾?。涣餍新?/p>

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因之一，目前HCV感染者約占全世界人口的3%，全球約1.6億感染者。我國(guó)慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者約3～4千萬(wàn)。研究表明，CHC是一種以炎癥反應(yīng)和緩慢進(jìn)展的肝纖維化為主要特征的代謝綜合征，CHC除造成肝臟本身?yè)p傷外，在肝外器官和組織也會(huì)產(chǎn)生直接的細(xì)胞損傷效應(yīng)，導(dǎo)致一系列肝外表現(xiàn)。CHC患者的心臟表現(xiàn)啟發(fā)研究者探索HCV感染和心血管疾病之間的聯(lián)系。高血壓、胰島素抵抗、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等是大家關(guān)注的促進(jìn)心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。同樣，CHC作為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和心肌病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素也正引起人們的注意。本文就CHC與心血管疾病之間的相關(guān)性做一綜述。

1 HCV引發(fā)炎癥的病理生理學(xué)：疾病的潛在機(jī)制

肝臟是一個(gè)主要的炎癥調(diào)節(jié)器，通過(guò)產(chǎn)生和排泄與炎癥相關(guān)的分子，對(duì)局部和系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。1989年研究發(fā)現(xiàn)了HCV，它屬于肝炎病毒屬，是一種很小但有意義的單鏈核糖核酸RNA病毒。目前，研究發(fā)現(xiàn)有6個(gè)主要的HCV基因型。HCV突變能力強(qiáng)，很難治愈，基因1型為最耐藥菌株[1-2]。

HCV感染是慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的首發(fā)事件，可導(dǎo)致促炎因子及炎癥細(xì)胞因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子-а（TNF-а）等的產(chǎn)生，促使肝臟局部發(fā)生炎癥反應(yīng)和纖維化[3]。研究表明，相比非HCV感染者，HCV感染者炎癥標(biāo)記物，如高敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、TNF-а升高[4]。脂肪變性可增加炎癥標(biāo)記物包括IL-6和TNF-а的表達(dá)，這些分子可抑制胰島素信號(hào)和脂聯(lián)素水平進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪變性[5]，促進(jìn)CHC及肝外表現(xiàn)的進(jìn)展。肝臟脂肪變性可促進(jìn)炎癥標(biāo)記物濃度增高和內(nèi)皮功能障礙，也可部分解釋CHC患者冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的原因[6]。氧化應(yīng)激是另一個(gè)與CHC炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)的通路?？寡趸瘎┖突钚匝醯氖Ш馀c局部和系統(tǒng)性炎癥相關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)CHC感染導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，內(nèi)毒素水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]。

研究發(fā)現(xiàn)大麻素受體在各器官組織包括肝臟中含量豐富。在慢性丙型肝炎患者中大麻素受體-1亞型表達(dá)上調(diào)，這些受體的多態(tài)性促進(jìn)肝臟的炎癥和壞死[8]。另外，冷球蛋白在50%的HCV感染者中被檢測(cè)到，是宿主和病原體之間復(fù)雜相互作用的產(chǎn)物，可沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞中導(dǎo)致血管炎[9]。Terrier et al[10]發(fā)現(xiàn)混合性冷球蛋白血癥可影響心臟，患者可表現(xiàn)出胸痛和心力衰竭的癥狀，在使用免疫抑制劑治療后，心臟損傷得到逆轉(zhuǎn)。

一項(xiàng)美國(guó)基于全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的10年人口數(shù)據(jù)表明，HCV感染與胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓及充血性心力衰竭獨(dú)立相關(guān)[11]。HCV感染、胰島素抵抗和2型糖尿病之間的聯(lián)系是確定的，然而疾病的發(fā)病機(jī)制仍不明確。

2 HCV與心臟損傷的相關(guān)機(jī)制

心肌炎（Myocarditis）是指由各種病因引起的肌層的局限性或彌漫性的炎癥病變，最常見(jiàn)原因是病毒感染。腸病毒、柯薩奇病毒，特別是腺病毒、細(xì)小病毒容易侵犯心肌，由此造成的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)了細(xì)胞的增長(zhǎng)及凋亡。有學(xué)者報(bào)道在心肌炎和擴(kuò)張型心肌病患者的心肌組織活檢中，利用PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腸病毒、腺病毒[12,13]。HCV病毒是否也存在于心肌組織，Okabe et al[14]分別對(duì)3名HCV感染合并慢性活動(dòng)性心肌炎患者的心臟、肝臟、腎臟組織HCV片段基因進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)在3名患者的肝臟及心臟組織中均發(fā)現(xiàn)了RNA基因組及陰性鏈RNA，表明HCV可在心肌炎患者的心肌組織中復(fù)制，促進(jìn)心肌炎的發(fā)展。有研究報(bào)道陰性RNA鏈?zhǔn)荋CV復(fù)制中間體的組成部分之一，排除了心肌HCV感染來(lái)源于血漿及循環(huán)的感染性細(xì)胞的可能[15]。

HCV核心蛋白是病毒核衣殼的主要成分，通過(guò)影響c-ras、c-myc、c-jun等原癌基因細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)。AP-1是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活因子，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，它通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)多種應(yīng)激，包括壓力、細(xì)菌和病毒感染，因此AP-1控制了許多的細(xì)胞進(jìn)程，包括分化、增殖和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，AP-1激活可誘導(dǎo)肥厚性心肌病的發(fā)生，在進(jìn)行性心室重塑的模型中，AP-1也被激活[16]，提示心肌細(xì)胞中AP-1的激活可能是心肌病中病理改變的重要路徑之一[17]。

Omura et al[18]通過(guò)建立HCV核基因表達(dá)的轉(zhuǎn)基因老鼠模型，發(fā)現(xiàn)老鼠患有心肌病，左室擴(kuò)張，心肌收縮、舒張功能減退。在組織學(xué)檢查上，發(fā)現(xiàn)模型鼠心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化、肌纖維排列混亂、缺乏肌原纖維、肌細(xì)胞液泡化、核畸形、肌纖維溶解、Z線異常及形態(tài)各異的線粒體數(shù)量增加，這些特征性表現(xiàn)與心肌病的發(fā)生相一致，提示HCV-核心蛋白的表達(dá)在模型鼠心肌病的發(fā)生中起重要的作用。有研究表明線粒體異常與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)[19]。受損心肌細(xì)胞線粒體中與肝細(xì)胞中HCV核心蛋白的表達(dá)呈一致性[20]，因此線粒體功能障礙可能直接由HCV核心蛋白所致。綜上，HCV核心蛋白的表達(dá)促進(jìn)了心肌形態(tài)學(xué)及功能上的改變，最終導(dǎo)致了心肌病的發(fā)生。

3 HCV與心血管疾病的相關(guān)性

3.1 HCV感染與動(dòng)脈粥樣硬化20世紀(jì)70年代早期，單克隆假說(shuō)闡明了傳染病在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，提出一個(gè)突變或一種病毒可轉(zhuǎn)換一個(gè)平滑肌細(xì)胞成為一個(gè)增殖的克隆前體，表明一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可被視為一種單克隆良性腫瘤[21]。一些傳染性病原體可能會(huì)引起細(xì)胞和分子上的變化，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。大量數(shù)據(jù)表明在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中可識(shí)別出病毒基因，病毒感染促進(jìn)動(dòng)脈粥硬化形成。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中也證實(shí)病毒感染能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[22]。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)病毒感染在動(dòng)脈粥樣硬化中起到一個(gè)重要作用[23]，感染可引發(fā)并維持炎癥反應(yīng)。巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、甲型肝炎病毒可能是引起動(dòng)脈粥樣硬化的感染因素之一[24-27]。脈搏作為有效評(píng)估動(dòng)脈硬化的指標(biāo)，除用于心血管事件的預(yù)后外，在各種疾病狀態(tài)下是增快的[28]。研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于其他動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，丙肝病毒血清陽(yáng)性與脈搏速度有明顯的聯(lián)系[29]。另外，病毒感染本身和/或針對(duì)HCV感染的免疫反應(yīng)可能是導(dǎo)致動(dòng)脈壁損傷和造成動(dòng)脈壁僵硬的原因。

HCV感染導(dǎo)致肝臟纖維化，產(chǎn)生一系列的代謝變化，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率增加的一個(gè)原因。一項(xiàng)研究通過(guò)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率，確定其與宿主、病毒和肝臟組織學(xué)之間的關(guān)系，研究結(jié)果表明，頸動(dòng)脈斑塊與HCV感染獨(dú)立相關(guān)，CHC患者內(nèi)膜中層厚度增高[30]。

3.2 HCV感染和冠狀動(dòng)脈疾病目前，關(guān)于HCV和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAD）之間的聯(lián)系及相關(guān)機(jī)制仍不明確。Vassalle et al[21]研究發(fā)現(xiàn)6.3%HCV血清陽(yáng)性者患有CAD，而對(duì)照組僅2%。此外，HCV感染與病變血管的數(shù)量具有相關(guān)性，8.4% HCV感染者心臟三支血管病變。同樣，另一項(xiàng)研究對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈疾病評(píng)估，HCV血清陽(yáng)性者里爾登評(píng)分較高，消除其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，丙肝病毒血清學(xué)陽(yáng)性者仍有較高的里爾登評(píng)分[4]。Butt al[6]在退伍軍人中進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于HCV陽(yáng)性和HCV陰性的CAD風(fēng)險(xiǎn)的大樣本觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管HCV感染者年齡較低，血脂水平較低，高血壓風(fēng)險(xiǎn)較小，消除傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素后，這組患者仍有較高的患CAD的風(fēng)險(xiǎn)。Oliveira et al[23]報(bào)道了類似的結(jié)果，HCV感染者存在中級(jí)風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分），盡管HCV感染者沒(méi)有糖尿病，身體質(zhì)量指數(shù)和膽固醇值都在正常范圍內(nèi)，組織學(xué)檢查無(wú)肝硬化，但實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表明CHC患者有更高的細(xì)胞因子水平，對(duì)CAD的發(fā)病具有潛在的促進(jìn)作用。研究報(bào)告顯示急慢性HCV感染時(shí)，血清內(nèi)皮粘附因子-1增加[24]，這種內(nèi)皮損傷因子是CAD發(fā)病原因之一。然而少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)HCV感染與CAD存在明顯的相關(guān)性。Freidberg et al[31]對(duì)8579名HIV合并HCV感染者研究發(fā)現(xiàn)，其與CAD發(fā)生存在潛在相關(guān)性，在對(duì)HIV合并HCV感染患者的隊(duì)列研究中，隨訪7年，CAD的發(fā)病率明顯增高，提示合并HCV感染為CAD的發(fā)展帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)。然而，消除傳統(tǒng)CAD的危險(xiǎn)因素，并給予抗病毒治療后，HIV/HCV合并感染者者仍然存在高危的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，提示HIV/HCV合并感染者冠心病風(fēng)險(xiǎn)高于單純HCV感染者。但是，尚不能確定單純HCV感染是否能增加CAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)其相關(guān)性。

3.3 HCV感染和心肌炎、心肌病大量研究證實(shí)HCV感染與心肌炎、心肌病相關(guān)，HCV以各種方式影響著心肌。一項(xiàng)關(guān)于心臟組織學(xué)檢查的研究，發(fā)現(xiàn)HCV-RNA檢出率在肥厚性心肌病中達(dá)26%、擴(kuò)張型心肌病中11.5%、心肌炎中33.3%[26]。HCV增殖刺激心肌導(dǎo)致肥厚性改變，引起肥厚性心肌病，也可引起擴(kuò)張型心肌病，當(dāng)心肌彌漫性壞死時(shí),可誘導(dǎo)充血性心衰，而灶性心肌損害導(dǎo)致室壁動(dòng)脈瘤，可導(dǎo)致右心室心律失常性心肌病[27]。然而，丙肝相關(guān)混合性冷球蛋白血癥性血管炎與心肌病相關(guān)性罕見(jiàn)。但通過(guò)超聲心動(dòng)圖和磁共振檢查證實(shí)，血管炎經(jīng)治療后，心肌病癥狀得到完全緩解[10]。

擴(kuò)張型心肌病的特點(diǎn)是室腔舒張和收縮功能障礙。發(fā)病機(jī)理是通過(guò)病毒的持續(xù)感染以及宿主的免疫機(jī)制反應(yīng)被識(shí)別[22]。不同研究者提出了HCV感染的作用。Matsumori A et al[32]首先在日本證實(shí)HCV具有潛在的心肌損害，在16.7%的擴(kuò)張型心肌病患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)了病毒RNA。在日本特發(fā)性心肌病研究委員會(huì)的一個(gè)合作研究項(xiàng)目中，研究者分析尸檢標(biāo)本后，在6.3%的擴(kuò)張型心肌病患者中發(fā)現(xiàn)了HCV RNA病毒株[33]。由于研究對(duì)象不同，種族不同、地區(qū)差異，研究結(jié)果會(huì)出現(xiàn)不一致。一些歐洲學(xué)者研究認(rèn)為HCV感染與擴(kuò)張型心肌病無(wú)相關(guān)性，Dalekos et al[34]觀察了102名HCV感染患者未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病的臨床或亞臨床證據(jù)，55名擴(kuò)張型心肌病患者未發(fā)現(xiàn)有HCV感染，表明HCV感染與擴(kuò)張型心肌病無(wú)相關(guān)性。Reis et al[35]發(fā)現(xiàn)在慢性HCV感染和擴(kuò)張型心肌病之間沒(méi)有因果關(guān)系。HCV感染與擴(kuò)張型心肌病之間的相關(guān)性仍需進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。

除了擴(kuò)張型心肌病，HCV感染也可引起其他心肌病、心肌炎。Matsumori et al[36]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，在肥厚性心肌病患者中17.1%存在HCV抗體陽(yáng)性，而在缺血性心臟病患者中只有2.5%患者存在HCV抗體陽(yáng)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明HCV感染與肥厚性心肌病有關(guān)。在心肌炎治療試驗(yàn)中，在1355名患者中4.4%被確定HCV抗體陽(yáng)性，其中102名患者中有5.9%患者通過(guò)活檢診斷為心肌炎[37]。Matsumori[38]指出主要組織相容性復(fù)合物II可能影響不同表型的丙肝病毒性心肌病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，不同的等位基因與丙肝病毒性肝病相關(guān)。在肥厚性心肌病患者中，HLADQB1*0303和HLA-DRB1*0901等位基因具有較高的水平。

3.4 HCV感染與肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓是由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25mmHg。據(jù)2008年WHO第四屆肺動(dòng)脈高壓會(huì)議修訂的肺動(dòng)脈高壓分類，共分為5大類：1、動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；2、左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓；3、肺部疾病和（或）低氧所致肺動(dòng)脈高壓；4、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；5、未明多因素機(jī)制所致肺動(dòng)脈高壓。其中門(mén)靜脈高壓為動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的一種。Kcomt et al[39]研究報(bào)道108名丙肝患者中，50%患者超聲心動(dòng)圖有異常，32%有左心室肥大，4.6%有收縮功能異常，13.8%患者右心室收縮壓升高，其中6名患者進(jìn)行了肺功能測(cè)試，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)阻塞性氣道疾病，考慮右室收縮壓升高為血管源性，可能與潛在的肝硬化門(mén)靜脈高壓相關(guān)。同時(shí)，35名患者有明顯的左室高壓，再次證實(shí)門(mén)靜脈高壓相關(guān)性的肺動(dòng)脈高壓。該研究表明門(mén)靜脈高壓性的肺動(dòng)脈高壓，可能是丙肝患者發(fā)生心血管疾病的常見(jiàn)原因之一。

3.5 HCV感染和心臟手術(shù)結(jié)局的相關(guān)性CHC患者心臟移植前，應(yīng)用干擾素和利巴韋林的安全性、耐受性的經(jīng)驗(yàn)有限。此外，在心臟移植問(wèn)題上，移植后干擾素治療可能增加移植排斥風(fēng)險(xiǎn)。Durante et al[40]研究數(shù)據(jù)表明在心臟和肝臟疾病相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療是相對(duì)安全的，但是，由于研究對(duì)象只有3例，他們的數(shù)據(jù)不能適用于一般HCV陽(yáng)性人群。由美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)發(fā)表的指南中指出，在處理接受心臟移植的HCV感染患者時(shí)，索非布韋聯(lián)合利巴韋林的新方案在臨床上被證實(shí)安全有效。然而，在心臟移植手術(shù)的情況下，該方案沒(méi)有沒(méi)有確鑿的證據(jù)解釋有效性和安全性。對(duì)于這種特殊人群，仍需大量的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。

抗HCV抗體陽(yáng)性患者捐贈(zèng)器官給未受感染者，對(duì)于免疫功能不全的移植受體幾乎均導(dǎo)致HCV感染，據(jù)報(bào)道感染率從7%到82%不等。Marelli et al[41]報(bào)道，只有25%的移植受體出現(xiàn)HCV感染，而Ong et al[42]發(fā)現(xiàn)接受HCV陽(yáng)性捐獻(xiàn)者心臟的患者82%可發(fā)展為HCV RNA陽(yáng)性。最近，一個(gè)多中心隊(duì)列研究評(píng)估261名患者接受HCV陽(yáng)性捐贈(zèng)者心臟術(shù)后的全因死亡率，調(diào)整了年齡和患者狀況影響因素，患者的短期和長(zhǎng)期死亡率升高，主要死因?yàn)楦闻K疾病和冠狀動(dòng)脈血管病變[43]。Lin et al[44]對(duì)385名患者進(jìn)行回顧性研究，表明在HCV陽(yáng)性和HCV陰性的心臟移植受體中，患者的存活率及移植后器官功能沒(méi)有差異。此外，HCV陽(yáng)性移植受體患者肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。另一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了96名HCV陽(yáng)性心臟移植患者死亡率沒(méi)有區(qū)別，但相比未感染者，肝相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)是增加的[45]。

4 干擾素治療與心肌病關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，基于PCR的研究發(fā)展，HCV感染參與了心肌功能紊亂的病因及病理學(xué)發(fā)展。干擾素為CHC患者的常規(guī)治療方法，在丙肝相關(guān)性心肌損傷治療中起到關(guān)鍵性作用。Sato Y et al[46]報(bào)道1例擴(kuò)張型心肌病的老年女性，既往無(wú)感染性心肌病，無(wú)中毒反應(yīng)，無(wú)代謝性及神經(jīng)肌源性疾病，HCV抗體、HCV-RNA均陽(yáng)性，出現(xiàn)全身不適及呼吸困難癥狀，心臟超聲提示心肌射血分?jǐn)?shù)降低為45%，左室擴(kuò)張，左室舒張末期直徑約55mm，CK升高，肌鈣蛋白T=0.18明顯高于正常。給予利尿劑、洋地黃類藥物抗心衰治療，患者的全身不適及呼吸困難癥狀無(wú)明顯緩解。采取PCR技術(shù)在患者的四頭肌病理組織中發(fā)現(xiàn)HCV-RNA的正負(fù)鏈，負(fù)鏈RNA被認(rèn)為是HCV復(fù)制的中間產(chǎn)物，由此考慮該患者存在擴(kuò)張型心肌病，心肌病的發(fā)生與HCV感染相關(guān)，給予干擾素治療后，肌鈣蛋白水平明顯下降，隨著HCV RNA降低呈平行下降趨勢(shì)。研究報(bào)道肌鈣蛋白T是擴(kuò)張型心肌病心肌損傷的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，肌鈣蛋白T越高，患者的心肌病的預(yù)后越差[47]。研究表明肌鈣蛋白T不僅僅是心衰的標(biāo)記物，也是亞臨床、持續(xù)心肌功能減退的一個(gè)免疫病理學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，能進(jìn)一步證實(shí)HCV相關(guān)心肌病的發(fā)生、發(fā)展。然而也有國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道干擾素-α具有心臟毒性，在一些干擾素治療的患者中出現(xiàn)心衰及心律失常，但大多數(shù)停藥后可逆轉(zhuǎn)[48]。此類研究較少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)干擾素在治療中的有效性與心臟毒性。

5 結(jié)語(yǔ)

CHC應(yīng)成為消化科醫(yī)生和心血管科醫(yī)生共同關(guān)心的疾病，因?yàn)镠CV感染可引起一系列心血管相關(guān)疾病，臨床醫(yī)生遇到CHC患者應(yīng)警惕其肝外表現(xiàn)，做到早期識(shí)別、早期治療。鑒于全球HCV的高患病率以及心血管疾病的壓力，HCV感染相關(guān)的心血管疾病應(yīng)引起重視，目前研究還沒(méi)有達(dá)到共識(shí)，進(jìn)一步研究需要我們?nèi)ヌ接憽?/p>

[1]Irshad M，Mankotia DS，Irshad K.An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection.World J Gastroenterol，2013，19:7896-7909.

[2]Ko HM，Hernandez-Prera JC，Zhu H，et al.Morphologic features of extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection.Clin Dev Immunol，2012，2012:74.

[3]Zampino R，Marrone A，Restivo L，et al.Chronic HCV infection and inflmmation:clinical impact on hepatic and extra-hepatic manifestations.World J Hepatol，2013，5:528-540.

[4]Alyan O，Kacmaz F，Ozdemir O，et al.Hepatitis C infection is associated with increased coronary artery atherosclerosis defied by modifid Reardon severit y score system.Circ J，2008，72: 1960-1965.

[5]Leandro G，Mangia A，Hui J，et al.HCV Meta-analysis（on）individual patients'data study group.Relationship between steatosis，inflmmation，and firosis in chronic hepatitisC:a meta-analysis of individual patient data.Gastroenterology，2006，130:1636-1642.

[6]Butt AA，Xiaoqiang W，Budoff M，et al.Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease.Clin Infect Dis，2009，49: 225-232.

[7]Sand ler NG，Koh C，Roque A，et al.Host response to translocated microbial products predicts outcomes of patients with HBV or HCV infection.Gastroenterology，2011，141:1220-1230.

[8]Coppola N，Zampino R，Bellini G，et al.Association between a pol ymorphism in cannabinoid receptor 2 and severe necroinflmmation in patients with chronic hepatitis C.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12:334-340.

[9]Sansonno D，Tucci FA，Ghebrehiwet B，et al.Role of the receptor for the globular domain of C1q protein in the pathogenesis of hepatitis C virus-related cryoglobulin vascular damage.J Immunol，2009，183:6013-6020.

[10]Terrier B，Karras A，Cluzel P，et al.Presentation and prognosis of cardiac involvement in hepatitis C virus-rela ted vasculitis. Am J Cardiol，2013，111:265-272.

[11]Younossi ZM，Stepanova M，Nader F，et al.Associations of chronic hepatitis C with metabolic and cardiac outcomes.Aliment Pharmacol Ther，2013，37:647-652.

[12]Jin O，Sole MJ，Butany JW，et al.Detection of enterovirus RNA in myocardial biopsies from patients with myocarditis and cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction.Circulation，1990，82:8-16.

[13]Akhtar N，Ni J，Stromberg D，et al.Tracheal aspirate as a substrate for polymerase chain reaction detection of viral genome in childhood pneumonia and myocarditis.Circulation，1999，99: 2011-2018.

[14]Okabe M，F(xiàn)ukuda K，Arakawa K，et al.Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis c virus infection.Circulation，1997，96:22-24.

[15]Sherker AH，Twu JS，Reyes GR，et al.Presence of viral replicative intermediates in the liver and ser um of patients infected with hepatitis C virus.JMed Virol，1993，39:91-96.

[16]Yoshiyama M，Omura T，Takeuchi K，et al.Angiotensin blockade inhibits increased JNKs，AP-1 and NF-kappa B DNA-binding activities in myocardial infarcted rats.J Mol Cell Cardiol，2001，33:799-810.

[17]Omura T，Yoshiyama M，Yoshida K，et al.Dominant negative mutant of c-Jun inhibits cardiomyocyte hypertrophy induced by endothelin 1 and phenylephrine.Hypertension，2002，39:81-86.

[18]Omura T，Yoshiyama M，Hayashi T，et al.Core protein of hepatitis C virus induces cardiomyopathy.Circ Res，2005，96: 148-150.

[19]Arbustini E，Diegoli M，F(xiàn)asani R，et al.Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial abnormalities in dilated cardiomyopathy.Am J Pathol，1998，153:1501-1510.

[20]Moriya K，F(xiàn)ujie H，Shintani Y，et al.The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice.Nat Med，1998，4:1065-1067.

[21]Vassalle C，Masini S，Bianchi F，et al.Evidence for association between hepatitis C virus seropositivity and coronary artery disease.Heart，2004，90:565-566.

[22]Shah PK.Link between infection and atherosclerosis:who are the culprits:viruse s，bacteria，both，or neither Circulation，2001，103: 5-6.

[23]Oliveira CP，Kappel CR，Siqueira ER，et al.Effects of hepatitis C virus on cardiovascular risk in infected patients:a comparative study.Int J Cardiol，2013，164:221-226.

[24]Yang SS，Tsai G，Wu CH，et al.Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in type C viral hepatitis.Hepatogastroenterology，1996，43:575-581.

[25]Lamprecht P，Moosig F，Gause A，et al.Immunological and clinical follow up of hepatitis C virus associated cryoglobulinaemic vasculitis.Ann Rheum Dis，2001，60（4）:385-390.

[26]Matsumori A，Yutani C，Ikeda Y，et al.Hepatitis C virus from the hearts of patients with myocarditis and cardiomyopathy.Lab Invest，2000，80（7）:1137-1142.

[27]Matsumori A.Role of hepatitis C virus in cardiomyopathies. Ernst Schering Res Found Workshop，2006，55:99-120.

[28]Millasseau SC，Stewart AD，Patel SJ，et al.Evaluation ofcarotid-femoral pulse wave velocity:inflence of timing algorithm and heart rate.Hypertension，2005，45:222-226.

[29]Tomiyama H，Arai T，Hirose K，et al.Hepatitis C virus seropositivity，but not hepatitis B virus carrier or seropositivity，associated with increased pulse wave velocity.Atherosclerosis，2003，166:401-403.

[30]Mostafa A，Mohamed MK，Saeed M，et al.Hepatitis C infection and clearance:impact on atherosclerosis and cardiometabolic risk factors.Gut，2010，59:1135-1140.

[31]Freiberg MS，Chang CC，Skanderson M，et al.Veterans Aging Cohort Study.The risk of incident coronary heart disease among veterans with and without HIV and hepatitis C.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2011，4:425-432.

[32]Matsumori A，Shimada T，Chapman NM，et al.Myocarditis and heart failure associated with hepatitis C virus infection.J Card Fail，2006，12:293-298.

[33]Matsumori A.Hepatitis C virus and cardiomyopathy.Intern Med，2001，40:78-79.

[34]Dalekos GN，Achenbach K，Christodoulou D，et al.Idiopathic dilated cardiomyopathy:lack of association with hepatitis C virus infection.Heart，1998，80:270-275.

[35]Reis FJ，Viana M，Oliveira M，et al.Prevalence of hepatitis C and B virus infection in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy in Brazil:a pilot study.Braz J Infect Dis，2007，11: 318-321.

[36]Matsumori A，Matoba Y，Nishio R，et al.Detection of hepatitis c virus RNA from the heart of patients with hypertrophic cardiomyopathy.Biochem Biophys Res Commun，1996，222：678-682.

[37]Mason JW，O'Connell JB，Herskowitz A，et al.A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis.The Myocarditis Treatment Trial Investigators.N Engl J Med，1995，333: 269-275.

[38]Matsumori A.Hepatitis C virus infection and cardiomyopathies. Circ Res，2005，96:144-147.

[39]Kcomt W，Nahavandi AA，Myaing M.et al.Hepatitis C and the heart:to beat or not to beat.Int J Cardiol，2004，96:147-149.

[40]Durante-Mangoni E，Ragone E，Pinto D，et al.Outcome of treatment with pegylated interferon and ribavirin in heart transplant recipients with chronic hepatitis C.Transplant Proc，2011，43: 299-303.

[41]Marelli D，Bresson J，Laks H，et al.Hepatitis C-positive donors in heart transplantati on.Am J Transplant，2002，2:443-447.

[42]Ong JP，Barnes DS，Younossi ZM，et al.Outcome of de novo hepatitis C virus infection in heart transp lant recipients.Hepatology，1999，30:1293-1298.

[43]Gasink LB，Blumberg EA，Localio AR，et al.Hepatitis C virus seropositivity in organ donors and survival in heart transplant recipients.JAMA，2006，296:1843-1850.

[44]Lin MH，Chou NK，Chi NH，et al.The outcome of heart transplantation in hepatitis C-positive recipients.Transp lant Proc，2012，44:890-893.

[45]Lake KD，Smith CI，Milfred-La Forest SK，et al.Outcomes of hepatitis C positive（HCV+）heart transplant recipients.Transplant Proc，1997，29:581-582.

[46]Sato Y，Takatsu Y，Yamada T，et al.Interferon treatment for dilated cardiomyopathy and striated myopathy associated with hepatitis c virus infection based on serial measurements of serum concentrations of cardiac troponint.Jpn Circ J，2000，64: 321-324.

[47]Sato Y，Kataoka K，Matsumori A，et al.Measuring serum aminoterminal type iii procollagen peptide，7s domain of type ivcollagen，and cardiac troponint in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy andsecondary cardiomyopathy.Heart，1997，78: 505-508.

[48]Sonnenblick M，Rosin A.Cardiotoxicity of interferon:a review of 44 cases.Chest，1991，99:557-561.

（收稿：2016-05-13）

（本文編輯：朱傳龍）

Prevalence of card iovascular diseases in patients with chronic hepatitis C

Guo Zhaoxia，Wang Yuzhen，Su Shaohui.

Department of Gastroenterology，Hebei Gerneral Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000,HeBei Province，China

Hepatitis C virus（HCV）is hepatotropic and pantropic，which also shows a lot of extrahepatic manifestation except liver damage.In recent years，studies show a close relationship between cardiovascular diseases and chronic hepatitis C. HCV infection can cause atherosclerosis，myocardial disease，myocarditis，pulmonary high-pressure and so on，making it a risk factor of cardiovascular diseases.

Chronic hepatitis C;Cardiovascular diseases;Risk factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.037

050000石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)（郭兆霞）；河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（王玉珍）；河北省人民醫(yī)院（蘇少慧）

郭兆霞，女，33歲，碩士研究生。從事消化系疾病及內(nèi)鏡診療

蘇少慧，E-mail:guozx20@163.com