古川，徐小元，熊輝

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肝硬化食管胃靜脈曲張的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防

古川，徐小元，熊輝

肝硬化；食管胃靜脈曲張；出血；預(yù)防

食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）是肝硬化門靜脈高壓癥患者常見的并發(fā)癥之一，約見于50%肝硬化患者。食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）具有病情兇險(xiǎn)、病死率高的特點(diǎn)，臨床處理較為棘手。為規(guī)范GOV和EVB的防治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)于2008年制定了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)》。隨著研究證據(jù)的不斷更新，2016年又頒布了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［1］，提供了許多新的推薦意見。現(xiàn)針對(duì)指南中EVB的一級(jí)預(yù)防（即首次出血的預(yù)防）和二級(jí)預(yù)防（即再出血的預(yù)防）部分進(jìn)行闡述。

1　一級(jí)預(yù)防

EVB一級(jí)預(yù)防的目的是預(yù)防GOV的形成、進(jìn)展，防止中-重度GOV發(fā)生首次出血，提高生存率。靜脈曲張程度、紅色征、Child-Pugh分級(jí)是GOV患者發(fā)生首次出血的危險(xiǎn)因素［2］，一些無創(chuàng)性指標(biāo)（如血小板計(jì)數(shù)）也可用于EVB的預(yù)測(cè)［3］。一級(jí)預(yù)防的措施主要根據(jù)靜脈曲張的程度選擇，同時(shí)也應(yīng)兼顧其他危險(xiǎn)因素。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是預(yù)測(cè)GOV患者發(fā)生出血、死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也可用于監(jiān)測(cè)干預(yù)措施的效果，但其不足是具有創(chuàng)傷性，國(guó)內(nèi)尚未廣泛開展。一級(jí)預(yù)防的措施主要包括藥物治療和內(nèi)鏡治療等。

1.1無食管靜脈曲張無靜脈曲張者不具備內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療指征，藥物治療也無明顯益處。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）研究了非選擇性β受體阻滯劑（non-selective beta-blockers，NSBBs）相比于安慰劑的預(yù)防效果，結(jié)果顯示兩組間終點(diǎn)事件發(fā)生率并無顯著性差異，而NSBBs組卻增加了不良事件的發(fā)生率［4］。

1.2輕度食管靜脈曲張輕度食管靜脈曲張者無需進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，是否行藥物治療也存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析研究了NSBB在無或輕度靜脈曲張患者中的預(yù)防作用，結(jié)果顯示NSBB與安慰劑相比，終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NSBB組有著更高的不良事件發(fā)生率［5］。由于NSBBs具有降低HVPG的作用，因此在出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者中，目前仍推薦使用NSBBs。

1.3中、重度食管靜脈曲張對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較大（Child-Pugh B/C級(jí)或紅色征陽(yáng)性）的中、重度食管靜脈曲張患者，可選擇NSBBs或內(nèi)鏡下套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）作為預(yù)防措施；對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)不大者，首選NSBBs，存在禁忌證、不耐受或依從性差的患者可選擇EVL。

NSBBs作用于β受體，可起到降低心率、減少心輸出量、收縮內(nèi)臟血管的作用，使門靜脈血流減少，從而降低門靜脈壓力。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，NSBBs可顯著降低中、重度食管靜脈曲張患者的首次出血風(fēng)險(xiǎn)［6］。NSBBs包括普萘洛爾、納多洛爾、卡維地洛等，其中卡維地洛同時(shí)具有阻斷α1受體的作用，可降低肝血管阻力，從多個(gè)方面進(jìn)一步降低門靜脈壓力。一項(xiàng)Meta分析顯示卡維地洛降低HVPG的效果不亞于傳統(tǒng)的NSBBs［7］，而與EVL相比則需要進(jìn)一步研究。其他藥物如硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、螺內(nèi)酯等，均不推薦用于一級(jí)預(yù)防。

內(nèi)鏡治療主要包括EVL和內(nèi)鏡下硬化劑注射（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）治療。一項(xiàng)Meta分析顯示，與NSBBs相比，EVL用于中、重度食管靜脈曲張患者的一級(jí)預(yù)防效果相當(dāng)，兩者在出血率、病死率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。因此，在一級(jí)預(yù)防時(shí)，選擇NSBBs或EVL均可。由于EIS存在一些RCT失敗的結(jié)果，則被排除在一級(jí)預(yù)防措施之外［9］。

NSBBs聯(lián)合EVL預(yù)防效果并不優(yōu)于單用NSBBs或EVL，且不良事件發(fā)生率增加；門-體分、斷流手術(shù)和TIPS可顯著降低門靜脈壓力，但肝性腦病發(fā)生率明顯升高，病死率增加。因此，以上措施均不適用于一級(jí)預(yù)防。

2　二級(jí)預(yù)防

EVB二級(jí)預(yù)防的目的是防止已發(fā)生過出血的患者再次發(fā)生出血，降低再出血率和病死率。二級(jí)預(yù)防啟動(dòng)前應(yīng)常規(guī)完善增強(qiáng)CT或MRI檢查及門靜脈系統(tǒng)血管重建，了解肝臟血管及側(cè)支循環(huán)情況。食管靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素包括Child-Pugh C級(jí)，重度靜脈曲張，紅色征陽(yáng)性、門靜脈血栓等。二級(jí)預(yù)防的措施也包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、介入治療等。

2.1藥物治療在缺乏內(nèi)鏡治療條件的地方，藥物治療可作為首選。由于NSBBs具有降低門靜脈壓力的作用，二級(jí)預(yù)防藥物治療的核心仍為應(yīng)用NSBBs?？ňS地洛也可明顯降低HVPG，但目前用于二級(jí)預(yù)防的證據(jù)較少。一項(xiàng)RCT研究了單用卡維地洛與納多洛爾聯(lián)用單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate，ISMN）的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩組再出血率、病死率相當(dāng)，而卡維地洛組嚴(yán)重不良反應(yīng)更少［10］。另一項(xiàng)RCT則針對(duì)卡維地洛和EVL進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示兩組再出血率、不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)，卡維地洛組病死率低于EVL組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27.3%對(duì)51.6%，P=0.110）［11］。ISMN具有擴(kuò)張靜脈內(nèi)徑、降低門脈和側(cè)枝循環(huán)阻力，擴(kuò)張動(dòng)脈導(dǎo)致內(nèi)臟動(dòng)脈收縮的作用，在降低門脈壓力方面與NSBBs具有協(xié)同作用，如單用NSBBs無效，同時(shí)內(nèi)鏡治療、手術(shù)、TIPS等其他治療措施受限時(shí)，可在NSBBs基礎(chǔ)上加用ISMN，但需要注意兩者聯(lián)用可能增加低血壓、腎臟損傷等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

2.2內(nèi)鏡治療二級(jí)預(yù)防的內(nèi)鏡治療措施主要包括EVL、EIS和組織膠注射，其目的是使曲張的靜脈消失或基本消失，從而降低再出血率和病死率。內(nèi)鏡治療與藥物治療相比，再出血率相似，EIS、EVL、組織膠注射單一或聯(lián)合治療均可，何時(shí)選擇何種治療方法需參照靜脈曲張的位置、直徑和危險(xiǎn)因素等綜合考慮［13］。

2.3藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療可作為二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)方法。一項(xiàng)包含了23個(gè)臨床試驗(yàn)、1860例患者的Meta分析比較了單用內(nèi)鏡治療、NSBBs或聯(lián)合治療的有效性和安全性，顯示聯(lián)合治療降低再出血率和靜脈曲張的復(fù)發(fā)率優(yōu)于單用NSBBs或內(nèi)鏡治療，但在降低總體病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。另一項(xiàng)包含了17項(xiàng)RCT的Meta分析比較了單用內(nèi)鏡治療（EVL或EIS）與內(nèi)鏡聯(lián)合NSBBs治療的有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療再出血率低于單用內(nèi)鏡治療［15］。一項(xiàng)包含5個(gè)RCT和476例患者的系統(tǒng)綜述則顯示，在EVL的基礎(chǔ)上增加藥物治療（NSBBs+ISMN）可進(jìn)一步降低再出血率，并有進(jìn)一步降低病死率的趨勢(shì)，而在藥物治療基礎(chǔ)上增加EVL治療則未見更多益處，這可能與EVL術(shù)后并發(fā)局部潰瘍有關(guān)，NSBBs+ISMN可能是替代EVL治療的一種有效方法［16］。

2.4經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）近期一項(xiàng)包含9個(gè)RCT和608例患者的Meta分析針對(duì)早期TIPS和內(nèi)鏡治療用于二級(jí)預(yù)防的效果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示早期TIPS治療的1 a病死率和1 a再出血率顯著低于內(nèi)鏡治療，而并未顯著增加肝性腦病的發(fā)生率，但不足的是入選的RCT間存在明顯的異質(zhì)性［17］。由于缺乏具有說服力的證據(jù)，目前TIPS仍是藥物或內(nèi)鏡治療失敗、反復(fù)發(fā)生再出血患者的備選方案，尤其是對(duì)于Child-Pugh A/B級(jí)患者。

2.5外科手術(shù)外科手術(shù)可用于藥物或內(nèi)鏡治療失敗、且無條件行TIPS治療的患者，尤其是Child-Pugh A/B級(jí)和年齡小于60歲者。門體分-斷流手術(shù)可顯著降低再出血風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也增加肝性腦病的發(fā)生率，目前缺乏高質(zhì)量的RCT對(duì)手術(shù)治療和藥物或內(nèi)鏡治療進(jìn)行比較，是否行手術(shù)治療、選擇何種手術(shù)方式，應(yīng)根據(jù)患者所在醫(yī)院的條件和醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)決定。肝移植是治療終末期肝病最有效的措施，由于肝源不足、技術(shù)要求高等原因，其應(yīng)用受到一定限制，Child-Pugh C級(jí)患者可優(yōu)先進(jìn)入肝移植等待名單。

3　胃靜脈曲張的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防

胃靜脈曲張主要包括與食管靜脈曲張相延伸的胃靜脈曲張（Leg型）和孤立性胃靜脈曲張（Lg型）。有關(guān)其一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的研究較少，前者的預(yù)防措施與食管靜脈曲張相同，后者則主要選擇組織膠注射治療。一項(xiàng)RCT比較了組織膠注射與NSBB用于Lg型胃靜脈曲張患者一級(jí)預(yù)防的療效，結(jié)果顯示組織膠注射治療組出血率和病死率均顯著低于NSBB組［18］。

4　原發(fā)疾病的治療

不論一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，都應(yīng)針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行相應(yīng)的治療，如乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)抗病毒治療，酒精性肝硬化患者應(yīng)戒酒等。部分中藥可對(duì)肝纖維化起到輔助治療，如扶正化瘀膠囊可抑制肝星狀細(xì)胞活性，從而延緩肝纖維化進(jìn)程，降低門靜脈壓力，其預(yù)防EVB發(fā)生首次出血和再出血的作用已在一項(xiàng)多中心的RCT中得到證實(shí)［19］。

5　總結(jié)

EVB具有發(fā)病率高、出血量大、病死率高的特點(diǎn)。因此，EVB的預(yù)防十分重要。一級(jí)預(yù)防的措施應(yīng)根據(jù)靜脈曲張的程度選擇，并兼顧其他危險(xiǎn)因素；二級(jí)預(yù)防可選擇單用藥物或內(nèi)鏡治療，或兩者聯(lián)合治療。手術(shù)和TIPS治療可作為治療失敗后的備選方案，TIPS可優(yōu)先于手術(shù)選擇，肝移植是終末期肝病的最有效治療措施。原發(fā)疾病治療應(yīng)貫穿始終，中醫(yī)藥具有獨(dú)特的抗肝纖維化作用和良好的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防效果，可用于輔助治療。

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（收稿：2016-05-20）

（本文編輯：陳從新）

Primary and secondary prophylaxis of gastroesophageal varices in patients with liver cirrhosis

Gu Chuan，Xu Xiaoyuan，Xiong Hui.
Dep artment of Infectious Diseases，F(xiàn)irstHopital，Peking University，Beijing 100037，China

Liver cirrhosis；Esophagogastric variceal bleeding；Prophylaxis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.001

100037北京市北京大學(xué)第一醫(yī)院感染病科

古川，男，26歲。研究方向：肝硬化的治療。E-mail：chris_cc@outlook.com

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com