張 雋，鄧又斌(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院超聲影像科，湖北 武漢 430030)

卵圓孔未閉的超聲評估與治療研究進展

張 雋，鄧又斌
(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院超聲影像科，湖北 武漢 430030)

近年來的一些研究表明，不明原因腦血管病的發(fā)生與卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)有關(guān)。超聲心動圖是診斷PFO的首選方法，右心聲學造影對診斷PFO有較高的敏感性和特異性。PFO封堵術(shù)和藥物治療對預防不明原因腦血管病復發(fā)的效果上一直存在爭議。本文將對PFO的超聲評估和治療的研究進展做一綜述。

卵圓孔未閉；不明原因腦血管?。挥倚穆晫W造影；卵圓孔未閉封堵術(shù)

卵圓孔是房間隔原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間存在的縫隙，是胎兒時期血液循環(huán)的重要通道，一般于出生后關(guān)閉。正常人群中約有25%的人卵圓孔在3歲后仍未閉合或在某種條件下重新開放，為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。近年來，越來越多的腦血管疾病的發(fā)病原因不甚明確，研究表明這些原因不明腦血管疾病與PFO有關(guān)。本文將對PFO的超聲診斷、臨床意義和治療的研究進展作以下綜述。

1 PFO的超聲診斷

超聲心動圖是診斷PFO的首選方法。常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖無論是二維還是彩色多普勒成像，對PFO的檢出率都較低。研究表明，以下診斷技術(shù)無論從敏感性還是特異性方面都遠遠優(yōu)于常規(guī)經(jīng)胸超聲，對提高PFO診斷的準確率起到了十分重要的作用。

1.1 右心聲學造影 右心造影診斷PFO建立在對右向左分流的檢測。上世紀60年代，Gramiak等[1]首先使用了空氣鹽水的造影劑，認為這種造影劑微泡直徑較大，不能通過肺循環(huán)，正常情況下只能使右心顯影。若左房內(nèi)出現(xiàn)造影劑，則說明右向左分流的存在。盡管在上世紀70年代我國學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了含二氧化碳的氣體、雙氧水[2]等其他用于右心聲學造影的造影劑，但由于獲取不便等原因，現(xiàn)在已很少用于臨床。手振生理鹽水仍是當今國內(nèi)外最常用的右心造影劑。此外，還可將受檢者的血液抽取少量與生理鹽水、空氣混合[3]，提高對比度。

為了避免假陽性的出現(xiàn)，在診斷PFO的時候，考慮微泡在左房出現(xiàn)的時相是十分必要的。美國超聲心動圖協(xié)會2015年8月關(guān)于房間隔缺損和PFO診斷的指南[4]上指出，在造影劑填充右房3～6個心動周期內(nèi)左房內(nèi)出現(xiàn)微泡，則屬于心內(nèi)的分流，理想狀態(tài)下，還能觀察到微泡是通過房間隔到達左房。若是造影劑填充右房3～6心動周期之后左房內(nèi)才出現(xiàn)微泡，則分流來自于肺循環(huán)。

靜息狀態(tài)下，右心造影對PFO的檢出率低。使受檢者增加右房的壓力，如做Valsalva動作或者咳嗽，并且多次重復檢查，是提高PFO檢出率的有效方法[5]。Schuchlenz等[6]研究表明，與肘靜脈相比，通過股靜脈注射造影劑對PFO的檢出率更高。因為通過肘靜脈注射造影劑時，造影劑經(jīng)上腔靜脈到達右房后，在歐式瓣的作用下可能會繞過PFO直接到達右室，出現(xiàn)假陰性的情況。但是在臨床工作中，由于股靜脈屬于深靜脈，股靜脈穿刺操作較為復雜且安全性不如肘靜脈，所以經(jīng)肘靜脈注射造影劑仍是最常用的方法。

1.2 經(jīng)食管超聲心動圖(Transesophageal echocardiography，TEE) TEE能清晰顯示房間隔的結(jié)構(gòu)，診斷有無PFO、觀察PFO的大小及通過PFO的血流，不受胸廓的影響和肺氣的干擾。TEE能準確鑒別PFO與小的房間隔缺損，對有無合并房間隔瘤及左房內(nèi)的血栓也能清晰顯示。 Meissner等[7]研究表明，人群中TEE對PFO的檢出率為24.3%，非常接近于尸檢的結(jié)果，是診斷PFO的“金標準”。但是，作為一種半侵入式的檢查方法，TEE有一定的禁忌證，并且部分患者無法耐受。此外，部分患者由于局部麻醉劑的作用，Valsalva動作完成不佳，TEE的靈敏度達不到預期。筆者對116例Valsalva狀態(tài)下右心造影成功并接受了TEE檢查的不明原因腦血管病患者進行了分析，結(jié)果顯示經(jīng)胸右心造影檢出PFO 82例(70.7%)高于TEE檢出的51例(44.0%)。在TEE檢查結(jié)果陽性的患者中，經(jīng)胸右心造影也為陽性的達98.0%；而經(jīng)胸右心造影檢查結(jié)果為陽性的患者中，TEE結(jié)果也為陽性的檢出率僅有61.0% 。與經(jīng)胸右心造影相比，TEE并不適合作為PFO的常規(guī)篩查方法，只有當其他方法不能確診或需要清楚了解患者PFO形態(tài)特征(如施行PFO封堵術(shù))時方才使用。

1.3 經(jīng)顱多普勒超聲 經(jīng)顱多普勒超聲結(jié)合造影劑同樣是診斷PFO的常用方法。經(jīng)靜脈注射的造影劑經(jīng)PFO到達左房后，隨體循環(huán)到達顱內(nèi)，通過多普勒超聲探及到大腦中動脈正常血流模式圖上出現(xiàn)互相疊加的高強度信號來診斷右向左分流。Droste等[8]對222例患者進行經(jīng)顱多普勒和TEE的對比，發(fā)現(xiàn)二者在診斷右向左分流上起到互補作用。經(jīng)顱多普勒的不足之處在于，不能直接觀察心臟結(jié)構(gòu)，且造影劑到達大腦中動脈的時間較長，因此檢測到的微泡并不能區(qū)分它是來自PFO還是肺循環(huán)。Zhao等[9]提出，在注射造影劑25 s內(nèi)探及到微泡，為通過PFO的分流；若超過25 s，則分流來自肺循環(huán)。此種觀點還有待更多的研究證實。以往人們多認為經(jīng)顱多普勒超聲特異度不高，對PFO的診斷意義不大，僅作為一個篩查手段，仍需要TEE來確診。但Mojadidi等[10]研究表明，用經(jīng)顱多普勒診斷PFO時，將診斷閾值由1個微泡提高到10個，既不影響靈敏度，又能顯著提高特異度，其靈敏度和特異度分別達到97% 與93%，具有很高的診斷價值。

2 PFO的臨床意義

2.1 PFO與不明原因腦血管病 PFO造成不明原因腦血管病的病理生理基礎是反常栓塞，即靜脈系統(tǒng)的栓子通過心臟內(nèi)或者肺內(nèi)的分流到達體循環(huán)造成的一系列栓塞事件[11]。Mathew等[12]在2014年報道了一例用超聲心動圖觀察到了通過PFO橫在左房與右房之間的栓子，是支持反常栓塞的直接證據(jù)。

1988年，Lechat等[13]首先報道了PFO與不明原因腦卒中的關(guān)聯(lián)，PFO在不明原因腦卒中患者中的發(fā)生率明顯高于對照組，后來又有一系列研究得出同樣結(jié)論。Handke等[14]提出，無論是年輕還是老年患者，不明原因腦卒中患者PFO的發(fā)生率都比其他原因所致腦卒中的患者高。然而，一些前瞻性的研究卻顯示，在普通人群中，PFO并不一定與腦卒中的發(fā)生有確定的關(guān)聯(lián)。Di Tullio等[15]對1100名未患有腦卒中的人群進行了長達(11±4.5)年的隨訪，用經(jīng)胸超聲造影檢出合并有PFO的有164例(占14.9%)，結(jié)果顯示，共111例(占10.1%)出現(xiàn)了腦卒中，其中PFO組15例(占9.2%)，非PFO組96例(占10.3%)，差異無統(tǒng)計學意義，說明普通人群中PFO的存在并不增加腦卒中的發(fā)病風險。此外，PFO也與偏頭痛、減壓病、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的發(fā)生有關(guān)[16]，這些患者中PFO的發(fā)生率高于正常人，但是否為這些疾病的直接致病因素，還需要進一步研究來證實。

2.2 PFO的大小的影響 Goel等[17]發(fā)現(xiàn)，PFO在有反常栓塞事件發(fā)生的患者中的大小大于正常人，在影像學檢查上有明確梗塞灶的患者中，更是經(jīng)常檢測到2 mm以上的PFO[18]。但是，也有學者提出相反的觀點。Kutty等[19]對216例患者進行研究，其中167例患有不明原因腦卒中(156例患者在CT/磁共振上有明確的梗塞灶)，49例患有短暫性腦缺血發(fā)作，TEE顯示腦卒中組與短暫性腦缺血發(fā)作組及在CT/磁共振上有梗塞灶的患者和無梗塞灶的患者中的平均PFO大小均無統(tǒng)計學差異，因此需要更多的研究來決定PFO大小對腦血管事件的危險分層。

2.3 與PFO合并存在的解剖異常 房間隔瘤[20]是房間隔向左房或右房凸出的囊袋樣結(jié)構(gòu)，歐式瓣[6]和Chiari網(wǎng)[21]均為胎兒時期右側(cè)靜脈竇的殘存部分，與PFO合并存在時相互協(xié)同，是增加反常栓塞風險的危險因素，在不明原因腦血管病的發(fā)生中起到不可忽視的作用。

3 PFO的治療

當PFO被認為與腦血管事件的發(fā)生有關(guān)時，無論是阻斷反常栓塞可能的通路還是降低栓子形成的風險都是預防腦血管事件復發(fā)的有效方法，臨床上一般采用藥物治療和PFO的封堵治療。

3.1 藥物治療 藥物治療包括抗血小板治療和抗凝治療，前者包括阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫，后者包含華法林和其他口服抗凝藥，二者的共同副作用是出血。Mohr等[22]的WARSS試驗是首個關(guān)于抗凝和抗血小板治療的隨機對照研究，選取了2206例患者，采用雙盲的方法進行多中心研究，分別隨機給予阿司匹林和華法林治療，結(jié)果顯示在不考慮PFO存在的情況下，華法林治療組和阿司匹林治療組的療效無統(tǒng)計學上的差異。嚴重出血事件在兩組治療中也無明顯差異，輕度出血事件在華法林治療組出現(xiàn)的頻率更高。近年來出現(xiàn)了一種名為非維生素K拮抗劑的新型口服抗凝藥，其預防缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞復發(fā)的作用不亞于華法林，但出血的風險有所降低[23]。

3.2 PFO封堵治療 PFO封堵術(shù)是在TEE的引導下，經(jīng)導管將大小合適的封堵器送到原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的縫隙處將其封堵，在1992年首先報道[24]，是一種安全有效、容易實施、手術(shù)創(chuàng)傷小的介入治療方式。藥物治療和PFO的封堵治療對不明原因腦血管事件復發(fā)的預防效果一直備受爭議，也是近年來學者們研究的熱點。

3.2.1 PFO封堵術(shù)與藥物治療的比較 Furlan[25]、Carroll[26]和Meier[27]等做了3個大型隨機對照試驗，分別稱為Closure I試驗、RESPECT試驗和PC試驗，通過隨機將不明原因腦卒中患者分為PFO封堵治療和藥物治療組，對所有患者進行隨訪，結(jié)果顯示PFO封堵和藥物治療在預防不明原因腦血管事件的復發(fā)效果上并沒有統(tǒng)計學上的差異。但近年來的一些meta分析表明，PFO封堵治療優(yōu)于藥物治療，在有反常栓塞傾向和使用Amplatzer封堵器進行PFO封堵的患者中尤其明顯[28]。一些隨訪時間長于10年的研究結(jié)果也顯示PFO封堵術(shù)對腦血管事件復發(fā)的預防效果要優(yōu)于藥物治療[29]。

3.2.2 PFO封堵術(shù)的安全性 臨床實踐證實，PFO封堵術(shù)是一種安全、有效的治療方法，其主要并發(fā)癥為封堵器的移位、血栓形成、房顫和封堵器腐蝕[30]。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險可能與封堵器的類型有關(guān)，使用StarFLEX封堵器發(fā)生血栓、血管并發(fā)癥和房顫的風險要明顯高于Amplatzer封堵器[25,31]。

3.2.3 治療的選擇 在選擇用PFO封堵還是藥物治療時，臨床醫(yī)師需要全面考慮，包括精確評估解剖結(jié)構(gòu)上的異常、腦血管事件復發(fā)的整體風險、肺動脈栓塞或靜脈血栓形成的證據(jù)、終身抗血栓治療和PFO封堵治療的風險與費用、各種類型封堵器的優(yōu)缺點、長期隨訪中證實的PFO封堵術(shù)的益處等。

歐洲腦卒中組織的指南[32]指出，當患者有反常栓塞的高危因素(比如房間隔瘤、歐式瓣、Chiari網(wǎng)的存在)或者發(fā)生過一次以上腦血管事件時，才建議進行PFO封堵的治療。在美國心臟協(xié)會和美國腦卒中協(xié)會共同發(fā)布的最新的指南[33]上，沒有深靜脈血栓的患者不建議進行PFO的封堵治療，而有深靜脈血栓的患者也僅僅只是接受II b或證據(jù)等級為C的建議，可以考慮封堵。

4 總結(jié)

右心聲學造影在右向左分流的檢測中具有很高的敏感性和特異性，結(jié)合經(jīng)胸超聲對PFO的診斷價值很高。TEE雖一度被認為是診斷PFO的金標準，但由于它是一種半侵入性的檢查不能被部分患者接受和耐受，不用于常規(guī)篩查。PFO的存在與多種不明原因腦血管事件有關(guān)，反常栓塞是其病理生理學基礎，但PFO是否為這些疾病的直接致病原因仍不清楚，需要更多的研究來證實。房間隔瘤、歐式瓣、Chiari網(wǎng)與PFO合并存在時能增加反常栓塞的風險。目前預防腦血管病的復發(fā)一般采用PFO封堵和藥物治療，后者又包括抗血小板治療和抗凝治療。三個經(jīng)典的隨機對照試驗并沒有證據(jù)顯示PFO封堵治療在預防腦血管事件復發(fā)的療效上優(yōu)于藥物治療，但一些Meta分析和長期隨訪研究則顯示PFO封堵對有反常栓塞傾向的患者療效更優(yōu)。PFO封堵和藥物治療盡管安全性高，但都存在并發(fā)癥。如何權(quán)衡兩種治療的優(yōu)缺點、選擇更好的方式來預防腦血管事件的復發(fā)需要在以后的研究中進一步完善，更好地指導腦卒中復發(fā)的二級預防。

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Echocardiographic evaluation of patent foramen ovale and its treatment research progress

ZHANGJun,DENGYou-bin
(DepartmentofMedicalUltrasound,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

DENGYou-bin

Recent studies show that patent foramen ovale (PFO) is associated with cryptogenic cerebrovascular events. Contrast echocardiography is the prefered method for PFO diagnosis with relatively high sensitivity and specificity. It is disputed whether PFO closure is beneficial in the prevention of recurrent cryptogenic cerebrovascular events. This article is to summarize the research progress of PFO diagnosis and treatment.

Patent foramen ovale； Cryptogenic cerebrovascular events； Contrast echocardiography； Patent foramen ovale closure

鄧又斌，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。中華醫(yī)學會超聲分會常務委員，湖北省醫(yī)師協(xié)會超聲分會主任委員，湖北省醫(yī)學會超聲學會副主任委員，武漢超聲醫(yī)學工程學會理事長。研究方向:心血管超聲診斷。

540.4+5

A

1672-6170(2016)05-0039-04

2016-07-15)