周啟榮，陳曉，蘇佳燦

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433

*論著*

3D打印技術(shù)及其在生物材料領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展

周啟榮，陳曉，蘇佳燦

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433

3D打印技術(shù)作為一種新興制造技術(shù)，其區(qū)別于傳統(tǒng)的減材制造技術(shù)，利用多種材料，借助現(xiàn)代信息技術(shù)，按照所需，對材料進(jìn)行增材制造，由于該技術(shù)的多重優(yōu)點，首先在商業(yè)領(lǐng)域興起，后逐漸引入生物材料及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，利用該技術(shù)制作的生物材料應(yīng)用越來越廣泛，現(xiàn)對該技術(shù)及其在生物材料領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

3D打印；生物材料；研究進(jìn)展

1 3D打印技術(shù)及其發(fā)展歷史

3D打印技術(shù)，又稱快速成型技術(shù)，或增材制造，是以計算機(jī)輔助設(shè)計／制造（CAD／CAM）為基礎(chǔ)，將材料（流體、粉材、絲材、塊體）或逐層固化、熔敷，或逐層累疊、塊體組焊連接成為整體結(jié)構(gòu)的新興制造技術(shù)[1，37]。

19世紀(jì) 80年代早期，Charles Hull發(fā)明了 3D打印技術(shù)，當(dāng)時他將其稱為 “立體印刷”[2]，“立體印刷”利用STL格式的文件在CAD軟件中翻譯數(shù)據(jù)，然后將這些指令以電子的形式傳遞到 3D打印機(jī)，這些指令中包含所打印物品的形狀、顏色、質(zhì)地、厚度等一系列信息。不久之后，Hull就成立了 3D Systems公司，并發(fā)明了世界上第一稱為“立體印刷裝置”的3D打印機(jī)，1988年，3D Systems公司開發(fā)了第一臺商用3D打印機(jī)“SLA-250”，至此之后，包括 DTM Corporation,Z Corporation,Solidscape,Objet Geometries等在內(nèi)的公司都相繼開發(fā)出了商用的3D打印機(jī)。 Hull的工作以及其他研究者在此之上的進(jìn)步，不僅重新革新了生產(chǎn)制造業(yè)，在其他包括醫(yī)學(xué)在內(nèi)的領(lǐng)域中也同樣產(chǎn)生了革命性的影響[3]。

2 3D打印技術(shù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用

在21世紀(jì)初期，3D打印技術(shù)第1次用于牙齒移植物制作和假體定制，標(biāo)志著該技術(shù)開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，至此之后，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)生了巨大的變化，在最新的文獻(xiàn)中描述了利用3D打印技術(shù)來生產(chǎn)骨、耳朵、氣管、下頜骨、血管、血管網(wǎng)，來進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，生產(chǎn)干細(xì)胞，以及生產(chǎn)新型藥物劑型和藥物釋放裝置。最新的 3D打印技術(shù)的應(yīng)用主要圍繞以下幾個方面：人工器官和組織的制造，假體、移植物和解剖模型的生產(chǎn)、關(guān)于藥物研發(fā)、釋放和劑型的制藥學(xué)研究。

2.1 人工器官和組織

因衰老、疾病、事故、出生缺陷導(dǎo)致的組織器官功能衰竭是一個急待解決的醫(yī)學(xué)難題[4]，現(xiàn)在對器官功能衰竭的治療大多依靠器官移植，然而這些從活體或已故捐獻(xiàn)者身上得到的器官卻非常緊缺[2，4]。傳統(tǒng)的組織工程方法是從小塊組織，樣品中分離得到干細(xì)胞，與生長因子混合，再將其在實驗室增殖后植入支架材料中進(jìn)一步增殖分化成特定功能的組織器官。基于組織工程和再生醫(yī)學(xué)的治療方法已經(jīng)被認(rèn)為是解決供體器官短缺的潛在途徑。盡管 3D生物打印技術(shù)仍處在初級階段，但它具有一些遠(yuǎn)超傳統(tǒng)再生工藝的優(yōu)點，例如，高精度的單元布局，對速度、分辨率、細(xì)胞濃度、液滴體積、打印細(xì)胞直徑進(jìn)行高度數(shù)字化控制。器官打印是利用 3D打印技術(shù)逐層打印，來設(shè)計細(xì)胞、生物材料、細(xì)胞負(fù)荷生物材料，或直接制作類似組織器官的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)期望得到的強(qiáng)度、孔隙率、組織類型，多種材料能夠用來構(gòu)建這些支架，水凝膠通常被認(rèn)為最適合的軟組織制作材料[4]。雖然 3D生物打印系統(tǒng)可以基于激光、噴墨或擠出等多種方式，但是噴墨打印是其中應(yīng)用最普遍的一種[5]。活細(xì)胞或生物材料組成理論上的沉積物“生物墨水”，依據(jù)數(shù)字化指令，在基質(zhì)中復(fù)制人類的器官和組織。多噴頭可以用來沉積多種不同的細(xì)胞，這是用來制作多細(xì)胞器官和組織必備的一個特點。

關(guān)于生物打印的概念證明性研究已經(jīng)成功進(jìn)行，但是利用這種方式再生出的器官組織都是小規(guī)模且相對較簡單，它們常常是無血管、無神經(jīng)、無淋巴、相對薄弱、中空或需主體血管提供營養(yǎng)。然而，當(dāng)構(gòu)建的組織厚度超過 150～200 μm米時，將超過主體和移植物之間的氧供限度。所以，打印復(fù)雜的器官組織，需構(gòu)建帶血管網(wǎng)的精確的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。而我們至今未能達(dá)成這個目的。

2.2 定制化移植物和假體

通過將X線、MRI、CT得到的圖像轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字3D打印文件，任何形狀的移植物和假體都能制作。3D打印已經(jīng)成功用于衛(wèi)生保健部門生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的、復(fù)合型個體化假肢及手術(shù)移植物，這個過程甚至在24 h就能完成，該方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于制作牙齒、脊柱、髖部等移植物，在這些移植物用于臨床之前都經(jīng)過了長時間的驗證過程[7，9，10]。

標(biāo)準(zhǔn)化的假體和移植物對某些患者可能并不適用，特別是一些復(fù)雜的病例，快速定制移植物和假體很好的解決了這個矯形外科顯見而持久的問題[10]。過去，外科醫(yī)生不得不演練骨移植手術(shù)操作，或者用手術(shù)刀和電鉆去除移植物上的一些金屬或塑料來調(diào)整移植物，使之具有我們想得到的形狀、尺寸[8，10]。在神經(jīng)外科同樣如此，由于顱骨形狀不規(guī)則，很難對其移植物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在腦外傷的患者中，常需去除部分顱骨減壓，之后的顱骨鋼板修補(bǔ)需要吻合的非常好，盡管有一些仍采用磨削的方式，但是越來越多的正在用3D打印的方式，這種方式讓其更容易進(jìn)行個體化的適應(yīng)和設(shè)計[10]。

還有許多其他關(guān)于 3D打印的成功的商用和臨床應(yīng)用的移植物和假體[7，9，10]，比利時的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的一個科研團(tuán)隊成功移植了第一個 3D打印鈦網(wǎng)下頜骨假體，這個假體是應(yīng)用激光接連融化薄層鈦網(wǎng)粉末而制成的。 2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了 Oxford Performance Materials的 3D打印聚醚酮酮材料進(jìn)行顱骨移植，那是當(dāng)年第一例成功的移植[9]。另外一個公司LayerWise生產(chǎn)了3D打印的鈦合金的矯形顱面部、脊柱、牙齒的移植物。利用3D打印技術(shù)，將硅、軟骨細(xì)胞、納米銀粒子混合制作成的解剖結(jié)構(gòu)恰當(dāng)?shù)募袤w耳已經(jīng)具有探測電磁頻率的能力[9]?，F(xiàn)在的總體趨勢是使3D打印的移植物從金屬和聚合物中走出來，使細(xì)胞打印成為更主流的打印方式。

2.3 手術(shù)計劃的解剖模型

由于人體的個體差異性和復(fù)雜性，3D打印的人體模型能為手術(shù)計劃提供很大的幫助，有一個患者的實體解剖模型用于研究或模仿手術(shù)操作比單純的依靠二維平面的磁共振或CT掃描要更具指導(dǎo)意義[9]。用 3D打印的模型進(jìn)行外科訓(xùn)練比在尸體上進(jìn)行也要具有更大的優(yōu)勢，尸體常存在可利用性和花費(fèi)的問題，且常不包含病變部位，所以它們提供的僅僅是一堂解剖課而稱不上是一個要進(jìn)行手術(shù)的病人[7]。3D打印的神經(jīng)解剖學(xué)模型對神經(jīng)外科醫(yī)生尤為重要，它能為他們提供一些人體最復(fù)雜結(jié)構(gòu)的模型，因為顱內(nèi)交錯的神經(jīng)血管、大腦的結(jié)構(gòu)以及顱骨的宏觀結(jié)構(gòu)很難依靠二維的圖像來闡明。在這些解剖結(jié)構(gòu)上一個小的錯誤都可能導(dǎo)致災(zāi)難性后果。一個能反應(yīng)手術(shù)切口與正常腦組織的關(guān)系真實的 3D打印模型對決定手術(shù)的安全區(qū)域有非常大的幫助，同時也有利于神經(jīng)外科醫(yī)師針對一些具有挑戰(zhàn)性的病例進(jìn)行手術(shù)預(yù)演。復(fù)雜的脊柱畸形利用 3D打印模型也能得到更好的研究，包含病變部位高質(zhì)量的 3D解剖模型對訓(xùn)練醫(yī)生進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查也非常重要，因為在美國結(jié)直腸癌是癌癥相關(guān)死亡第二重要的原因[10]。

雖然 3D打印模型大部分還處在探究之中，但在許多病例中用它來深入了解患者特定的解剖結(jié)構(gòu)已經(jīng)優(yōu)先于醫(yī)療程序[7]，來自日本神戶大學(xué)醫(yī)院的先鋒外科醫(yī)生已經(jīng)利用3D打印模型來制定肝移植的手術(shù)計劃[9]。骨科醫(yī)生利用 CT掃描和三維模型軟件制造打印文件，然后再將這些打印文件發(fā)送到Shapeways的網(wǎng)站去定制個體化模型從而制定手術(shù)計劃。在個體化定制時，3D打印的花費(fèi)僅僅是正常情況下花費(fèi)的一部分，且整個周期要快速的多[9]。

2.4 定制3D打印的劑型及給藥裝置

3D打印技術(shù)已經(jīng)用于藥物的研究和制備，而且將對該領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響[19]。3D打印的優(yōu)點包括對微液滴大小和劑量的精確控制，高可重復(fù)性，能夠用復(fù)雜的藥物釋放模型來制作藥物劑型。復(fù)雜的生產(chǎn)工序也能利用3D打印進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化從而使其更加簡單可行。另外，3D打印技術(shù)在個體化用藥的發(fā)展上也非常重要[10]。

2.4.1 個體化藥物劑量

藥物發(fā)展的目標(biāo)應(yīng)該是增加效果同時減少不良反應(yīng)，隨著3D打印的應(yīng)用產(chǎn)生的個體化藥物治療使這個目標(biāo)有了實現(xiàn)的可能[10，19-20]。個體化的 3D打印藥物對那些藥物治療普非常窄的患者有很大的好處，藥理學(xué)家能分析患者的藥理遺傳學(xué)形態(tài)，再結(jié)合患者的年齡、性別、種族等特點，制定出最合適的藥物劑量。藥理學(xué)家再通過自動運(yùn)行的3D打印系統(tǒng)制定個體化用藥計劃。如果必要的話，藥物劑量還能根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整[20]。

2.4.2 獨特的劑型

用于藥物生產(chǎn)的基本 3D打印技術(shù)有噴墨打印和噴粉打，它們的區(qū)別在于用一種材料或是用粉末作為底物。

這些技術(shù)可以用來制作多種劑型，這將對傳統(tǒng)的制藥工業(yè)產(chǎn)生巨大的影響，3D打印技術(shù)已經(jīng)被用于打印許多新穎的劑型，例如：微囊劑、人工透明質(zhì)酸細(xì)胞外基質(zhì)、抗生素打印微圖、介孔生物玻璃支架、納米混懸劑、多層藥物釋放裝置。3D打印的藥物墨水配方包括多種活性成分，有甾體抗炎藥物、對乙酰氨基酚、茶堿、咖啡因、萬古霉素、氧氟沙星、四環(huán)素、地塞米松、紫杉醇、葉酸等[19]。

2.4.3 多重藥物釋放曲線

制作具有多重藥物釋放曲線的藥物是 3D打印的一個主要研究方向[19]，傳統(tǒng)的壓縮劑型是利用活性成分和非活性成分均勻混合而制成，只具有單向藥物釋放曲線，然而，3D打印技術(shù)能在一層一層200 μm厚的基底粉末床上打印粘合劑，使活性成分之間產(chǎn)生一層層屏障，從而控制藥物的釋放。3D打印的劑型也能被制成多孔、復(fù)合多種藥物并被隔膜包繞來控制藥物釋放的復(fù)雜幾何體[7]。

3 生物材料主要制作技術(shù)

所有的 3D打印技術(shù)都各有優(yōu)缺點，選擇何種類型的技術(shù)通常需參考所用材料和終末產(chǎn)品中各層面之間的結(jié)合方式。在生物材料領(lǐng)域中，最重要的四種 3D打印技術(shù)分別是選擇性激光燒結(jié)（SLS）、熱噴墨打印（TIJ）、熔融沉積成型（FDM）、立體光刻（SLA）。

3.1 選擇性燒激光結(jié)

選擇性激光燒結(jié)是利用粉末材料作為底物來打印新產(chǎn)品，激光束在底物粉末中繪制物品的形狀，新的粉末再鋪下，重復(fù)以上步驟，如此逐層燒結(jié)形成所需的物品。激光燒結(jié)能用來制造金屬、塑料和陶瓷物品，其精細(xì)程度主要受限于激光的精度和粉末的純度，所以此類型的打印機(jī)可創(chuàng)造出異常精細(xì)的結(jié)構(gòu)[13]。

3.2 噴墨打印

噴墨打印是一種非接觸技術(shù)，利用熱量、電磁力或壓電技術(shù)在底物上按照數(shù)字指令沉淀微液滴 “墨水”，在噴墨打印時，液滴沉淀通常依靠熱量或機(jī)械壓縮力將“墨水”液滴噴出，在熱噴墨打印機(jī)中，加熱打印頭產(chǎn)生小氣泡，小氣泡破裂產(chǎn)生壓力脈沖，將10～150 pL大小的“墨水”液滴從噴嘴中擠出，通過調(diào)整溫度梯度、脈沖頻率、“墨水”的粘度，可以改變液滴的大小。熱噴墨打印在組織工程和再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用中有良好的前景，由于它具有數(shù)字化的精度、調(diào)控性、多功能性，以及在哺乳動物細(xì)胞上的作用良好等特點，已經(jīng)被用來生產(chǎn)簡單的二維和三維組織器官，即所謂的生物打印技術(shù)。在其他精細(xì)應(yīng)用方面，噴墨打印同樣被證明有理想的效果，例如給藥和組織構(gòu)建時的基因轉(zhuǎn)染[4]。

3.3 熔融沉積成型

熔融沉積成型打印機(jī)比其他類型要更加常見[13]，并且花費(fèi)更低，它采用類似于噴墨打印機(jī)的打印頭，然而熱塑微珠代替了 “墨水”在噴頭移動時從中釋放，構(gòu)建模型的一個薄層，這個過程經(jīng)多次重復(fù)，可以對微滴的數(shù)量和位置進(jìn)行精確地調(diào)控，從而對每一薄層進(jìn)行塑型[6，13]，材料被擠出后被加熱融化，并結(jié)合在前一層之下，每一層的塑型冷卻變硬后逐漸按照各層的構(gòu)建產(chǎn)生出立體模型。根據(jù)其復(fù)雜程度和打印機(jī)的花費(fèi)，可以加強(qiáng)某些特點，如多噴頭打印[6]。

3.4 立體光刻

立體光刻技術(shù)在制作良好生物相溶性的組織工程支架材料上具有重要價值，外部構(gòu)型利用它可以制作精確的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，與人體組織結(jié)構(gòu)很相似。這項技術(shù)是利用層疊技術(shù)結(jié)合光聚合作用，對液態(tài)樹脂進(jìn)行空間凝結(jié)控制，在制作過程中，紫外線按照CAD設(shè)計好的形式照射在感光樹脂表面，在其照射下，自由基及其他活性成分形成光引發(fā)劑分子激動劑，促成樹脂的聚合以及固體相材料的形成[21]。

4 3D打印技術(shù)在生物材料領(lǐng)域的應(yīng)用

3D打印技術(shù)根據(jù)特定患者的解剖數(shù)據(jù)，通過電腦設(shè)計，能打印各種復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)材料，如上所述，從起始的術(shù)前可視化模型、工具，慢慢過渡到特異性的器械、移植物、組織工程的支架材料、藥物分布系統(tǒng)以及最近很火熱的干細(xì)胞結(jié)合支架材料的再生醫(yī)學(xué)的研究，在此基礎(chǔ)之上，各種生物材料和 3D打印技術(shù)的應(yīng)用也得到了迅猛的發(fā)展。

4.1 立體光刻技術(shù)在生物材料領(lǐng)域的應(yīng)用

立體光刻是一種快速原型技術(shù)，它能用超高的精確度制作許多復(fù)雜的設(shè)計品，這項技術(shù)已經(jīng)被能用來制作支架材料，使之具有預(yù)想的孔徑、孔隙率、孔隙分布、孔隙間的連接性和各種生物材料間的孔隙梯度，通過對立體光刻制作參數(shù)、新型光聚合樹脂的優(yōu)化，以及加工裝置上的發(fā)展，使得該制作技術(shù)可以精確到微米或亞微米單位，這種高分辨率和自由化設(shè)計促使立體光刻技術(shù)在應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中將產(chǎn)生重要的意義，近期，新型的可降解生物相容性材料與以往的材料相比顯示出了更好的機(jī)械、化學(xué)、生物學(xué)特點，使其更適宜于充當(dāng)移植物，通過立體光刻技術(shù)，可以控制支架材料的孔徑，從而使支架材料具有均一孔隙形狀和孔徑，這樣的結(jié)構(gòu)能夠用于評價支架材料對細(xì)胞反應(yīng)和組織整合的效果，填充材料和具有生物活性的混合物也能用于其中來加強(qiáng)機(jī)械完整性以及生物學(xué)特性。立體光刻技術(shù)也能與醫(yī)學(xué)成像技術(shù)相結(jié)合，快速制作個體特異性的組織支架，從而促進(jìn)個體化醫(yī)療的發(fā)展，許多研究也通過體外分析和動物實驗證明了該結(jié)構(gòu)和材料作為移植物的潛力，然而，以人體為對象的關(guān)于立體光刻支架材料的研究仍非常少見，雖然此項技術(shù)具有光明的前景，但是要轉(zhuǎn)換成臨床應(yīng)用，仍需許多長時間的毒理學(xué)研究和機(jī)械性能研究。

4.2 熔融沉積成型技術(shù)在生物材料中的應(yīng)用

FDM材料最重要的選擇標(biāo)準(zhǔn)是熱傳導(dǎo)性和流變性，由于熱塑性塑料的低熔點，其通常作為FDM選用的材料，其它材料如聚氯乙烯、尼龍、ABS、熔模制作用蠟也能作為成功應(yīng)用的材料之一。在生物學(xué)方面，聚己內(nèi)酯常作為選用最多的材料，因為其具有60℃左右的低熔點，-60℃的低玻璃化溫度，較高的熱穩(wěn)定性[27，28]。在FDM 技術(shù)中，可控性的變量有光柵厚度、光柵間隙寬度、光柵轉(zhuǎn)角、層厚（擠出液滴直徑），這些變量能使支架產(chǎn)生可控性的孔徑、形態(tài)和相互連接性，擠出的液滴需要足夠熱，使其能與先前擠出的材料快速融合，迅速凝結(jié)減少流動，獲得所需的尺寸。通過控制噴頭X-Y軸兩個方向的移動，具有生物相溶性的支架材料被制成不同的孔隙形態(tài)和孔徑[27]。利用這種技術(shù)，也能實現(xiàn)多種材料的聚合，例如聚乙二醇、聚苯二甲酸丁二酯、聚丙烯。其它的復(fù)合物，如PCL＼HA、PCL＼TCP因其良好的機(jī)械性和促進(jìn)骨再生的生物化學(xué)性能而被用于 FDM。FDM重要的優(yōu)點是由于沉積模式所產(chǎn)生的高孔隙率以及良好的機(jī)械性能，F(xiàn)DM面臨的挑戰(zhàn)是熱塑性材料應(yīng)用的限制，熱塑性材料常具有良好的熔融黏附性能，使其易于構(gòu)建難于噴出，這些性能也限制了生物支架材料的復(fù)雜性，通常只能用于相對規(guī)則形狀的構(gòu)建。應(yīng)該指出的是，F(xiàn)DM用于工業(yè)領(lǐng)域并不受復(fù)雜形狀的限制，在工業(yè)領(lǐng)域，只需選擇最好的熱學(xué)和流變學(xué)性能的材料，但是這些材料通常都缺乏生物相溶性，F(xiàn)DM的另一個缺點是由于在噴劑過程中產(chǎn)生高熱量，使其不能包含有活性的細(xì)胞或?qū)囟让舾械纳镏苿?/p>

4.3 選擇性激光燒結(jié)技術(shù)在生物材料中的應(yīng)用

以前曾將覆蓋陶瓷的粉末或熱塑性塑料用于SLS，往往由于超高的玻璃相轉(zhuǎn)化溫度和陶瓷粉末的高熔點而需要中間媒介來充當(dāng)結(jié)合材料，在陶瓷粉末融合成陶瓷微粒之前中間媒介材料需要先融化，Tan等將覆蓋高聚物的磷酸鈣粉末進(jìn)行燒結(jié)制成了磷酸鈣骨組織移植物?；祀s聚乙烯醇和羥基磷灰石的復(fù)合生物材料也被應(yīng)用于SLS[22]，羥基磷灰石微粒通過噴霧干燥法或物理混合覆蓋可溶性的聚乙烯醇，可應(yīng)用于顱面部或關(guān)節(jié)部位的缺損修復(fù)。Williams等制備了聚己內(nèi)酯支架，該支架具有的多孔結(jié)構(gòu)和足夠的機(jī)械性能，使其能應(yīng)用于骨組織工程[23]。SLS能利用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)制作特殊的解剖構(gòu)型，有研究者根據(jù)豬的下頜髁突的 CT數(shù)據(jù)制作出了下頜髁突的模型，利用該技術(shù)以及整合計算機(jī)得到的數(shù)據(jù)，可以制作出具有解剖外形和內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)的支架。例如前文提及的聚醚酮酮用于顱面部移植物以及個體化制作的鈦合金下頜骨移植物。SLS的優(yōu)點是能直接利用金屬制作移植物，在需要高斷裂韌性和機(jī)械強(qiáng)度的承重應(yīng)用中能促進(jìn)骨長入和骨再生。在非承重的應(yīng)用中，高聚物能在不需有機(jī)溶劑的情況進(jìn)行加工處理，SLS主要的缺點是要求應(yīng)用其中的材料在激光束的作用下只發(fā)生融合而不能分解，而且其后還需要進(jìn)一步加工去除多余的粉末，另一方面，由于激光熱的傳導(dǎo)和播散常導(dǎo)致鄰近的非所需的微粒粉末融合，這將影響最終產(chǎn)品的分辨率。最后，過小的粉末聚集能力差，也不能應(yīng)用于 SLS[24]。

4.4 噴墨打印技術(shù)在生物材料中的應(yīng)用

噴墨打印是一種非接觸性打印技術(shù)，其在天然生物材料制作凝膠中應(yīng)用廣泛，landers等利用熱可逆的天然多聚體，如瓊脂、凝膠加入溶液中，再將溶液加熱至80℃，并擠入一個明膠或硅油的冷凝器中迅速固化[29，30]。另一種方法是將多聚物擠入一個包含反應(yīng)物的液體媒介中進(jìn)行交聯(lián)，例如將明膠擠入鈣離子溶液中形成微血管系統(tǒng)[31]。其他的一些材料如三磷酸鈣，用水作溶液，從噴嘴中擠出后凍干去除液體，能使支架直徑達(dá)到 400 μm[32]。噴墨打印最主要的優(yōu)點是其靈活性和室溫下的加工程序，另外，由于加工條件的限制，許多打印方法不能利用天然多聚物，而噴墨打印在這方面具有較大優(yōu)勢，但是噴墨打印的缺點是很難進(jìn)行復(fù)雜構(gòu)型的制作，而且用這種方法制作的凝膠通常硬度較差，可能導(dǎo)致設(shè)計結(jié)構(gòu)的坍塌，同時這也限制了復(fù)雜構(gòu)型的制作。

生物打印能制作直接并入細(xì)胞的凝膠結(jié)構(gòu)，在打印過程中，將藻酸鹽-細(xì)胞溶液從噴嘴中擠出[33]，或在培養(yǎng)液中利用電磁驅(qū)動打印牛的血管上皮細(xì)胞[34]，或利用激光驅(qū)動[35]，可以將細(xì)胞加入支架材料，從而實現(xiàn)對細(xì)胞或生長因子在支架材料上的空間可控，然而這種打印方式通常受到材料的生物相溶性或機(jī)械性能的限制。

5 未來展望

3D打印技術(shù)繼續(xù)向前發(fā)展，制作出分辨率更高的材料，同時不影響支架材料的形狀、強(qiáng)度和應(yīng)變將成為主要研究方向，解剖結(jié)構(gòu)和組織構(gòu)型可以精確到數(shù)百微米。在選擇性激光燒結(jié)和三維打印中，制作更加堅固的結(jié)構(gòu)而不增加尺寸是具有挑戰(zhàn)性的，越小的結(jié)構(gòu)在制作過程中需將粉末粘合的越緊密，在SLS中增加激光的強(qiáng)度或在 3DP中增加粘合劑的數(shù)量可達(dá)到以上目的，但是與此同時也會增大尺寸，下一步的工作就是使 SLS和 3DP的分辨率達(dá)到400～500 um以下。 SLA可以達(dá)到相當(dāng)高的分辨率，但是具有生物可降解性且生物相溶性良好的樹脂數(shù)量很少，利用人工合成的大分子攜帶可降解的基團(tuán)能在這方面實現(xiàn)突破，但是FDA還未批準(zhǔn)此類材料的生產(chǎn)。

雖然微觀構(gòu)筑和宏觀構(gòu)筑在過去的五年中都取得了巨大的進(jìn)展，但是更進(jìn)一步的研究應(yīng)該集中在納米構(gòu)筑上，由于立體自由制造的條件苛刻，生物化學(xué)分子不能直接包含在支架材料之中，怎樣將生物分子包含在支架材料中并持續(xù)釋放是今后的研究重點。

無論如何，3D打印，特別是多種復(fù)合材料的打印代表了未來的趨勢，與單一的材料相比，復(fù)合體中每一種不同的材料都能代表一種不同的性能，因而，在3D打印復(fù)合材料中的創(chuàng)新將會成為未來更重要的一個方向。

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[1]Petzold R,Zeilhofer HF,Kalender WA.Rapid protypingtechnology in medicine--basics and applications[J]. ComputMed Imaging Graph,1999,23(5):277-284.

[2]Schubert C,van Langeveld MC,Donoso LA.Innovationsin 3D printing:a 3D overview from optics to organs[J].Br JOphthalmol,2014,98(2):159-161.

[3]Gross BC,Erkal JL,Lockwood SY,et al.Evaluation of 3D printing and its potential impacton biotechnology and the chemical sciences[J].AnalChem,2014,86(7):3240-3253.

[4]Cui X,Boland T,D'Lima DD,et al.Thermal inkjet printingin tissue engineering and regenerative medicine[J].Recent-Pat Drug Deliv Formul,2012,6(2):149-155.

[5]Ozbolat IT,Yu Y.Bioprinting toward organ fabrication:challenges and future trends[J].IEEE Trans BiomedEng,2013,60 (3):691-699.

[6]Mertz L.Dream it,design it,print it in 3-D:what can 3-Dprinting do for you[J].IEEE Pulse,2013,4(6):15-21.

[7]Gross BC,Erkal JL,Lockwood SY,et al.Evaluation of 3Dprinting and its potential impact on biotechnology and thechemical sciences[J].Anal Chem,2014,86(7):3240-3253.

[8]Bartlett S.Printing organs on demand[J].Lancet RespirMed, 2013,1(9):684.

[9] Klein GT,Lu Y,Wang MY.3D printing and neurosurgery--ready for prime time[J].World Neurosurg,2013,80 (3-4):233-235.

[10] Banks J.Adding value in additive manufacturing:researchers in the United Kingdom and Europe look to 3Dprinting for customization[J].IEEE Pulse,2013,4(6):22-26.

[11]Science and society.Experts warn against bans on 3Dprinting[J].Science,2013,342(6157):439.

[12]Lipson H.New world of 3-D printing offers"completelynew ways of thinking":Q&A with author,engineer, and3-D printing expert Hod Lipson[J].IEEE Pulse,2013,4 (6):12-14.

[13]Hoy MB.3D printing:making things at the library[J]. MedRef Serv Q,2013,32(1):94-99.

[14]Ali-Torres J,Mirats A,Marechal JD,et al.3D structuresand redox potentials of Cu2+-Abeta(1-16)complexesat differentpH:acomputationalstudy[J].JPhysChemB,2014,118 (18):4840-4850.

[15]Ozbolat IT,Yu Y.Bioprinting toward organ fabrication: challenges and future trends[J].IEEE Trans BiomedEng, 2013,60(3):691-699.

[16]Bertassoni LE,Cecconi M,Manoharan V,et al.Hydrogelbioprinted microchannel networks for vascularizationof tissue engineering constructs[J].Lab Chip,2014,14(13):2202-2211.

[17]Siegel R,Desantis C,Jemal A.Colorectal cancer statistics, 2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(2):104-117.

[18]Khaled SA,Burley JC,Alexander MR,et al.Desktop3D printingofcontrolledreleasepharmaceuticalbilayertablets[J]. Int J Pharm,2014,461(1-2):105-111.

[19]Ursan ID,Chiu L,Pierce A.Three-dimensional drugprinting:a structured review[J].J Am Pharm Assoc(2003),2013, 53(2):136-144.

[20]Khaled SA,Burley JC,Alexander MR,et al.Desktop3D printingofcontrolledreleasepharmaceuticalbilayertablets[J]. Int J Pharm,2014,461(1-2):105-111.

[21]Lan PX,Lee JW,Seol YJ,et al.Development of 3DPPF/ DEF scaffolds using micro-stereolithography andsurface modification[J].J Mater Sci Mater Med,2009,20(1):271-279.

[22]Williams JM,Adewunmi A,Schek RM,et al.Bone tissueengineering using polycaprolactone scaffolds fabricatedvia selective laser sintering[J].Biomaterials,2005,26(23): 4817-4827.

[23]Ammar HH,Ngan P,Crout RJ,et al.Threedimensional modeling and finite element analysis intreatment planning for orthodontic tooth movement[J].Am JOrthod Dentofacial Orthop,2011,139(1):e59-71.

[24]Zein I,Hutmacher DW,Tan KC,et al.Fused depositionmodeling of novel scaffold architectures for tissueengineering applications[J].Biomaterials,2002,23(4):1169-1185. Hutmacher DW,Schantz T,Zein I,et al.Mechanicalproperties and cell cultural response of polycaprolactonescaffolds designed and fabricated via fused depositionmodeling[J].J Biomed Mater Res,2001,55(2):203-216.

[25]Zein I,Hutmacher DW,Tan KC,et al.Fused depositionmodeling of novel scaffold architectures for tissueengineering applications[J].Biomaterials,2002,23(4):1169-1185.

[26]Hutmacher DW,Schantz T,Zein I,et al.Mechanicalproperties and cell cultural response of polycaprolactonescaffoldsdesignedandfabricatedviafuseddepositionmodeling[J]. J Biomed Mater Res,2001,55(2):203-116.

[27]Landers R,Hubner U,Schmelzeisen R,et al.Rapidprototyping of scaffolds derived from thermoreversiblehydrogels and tailored for applications in tissueengineering[J].Biomaterials,2002,23(23):4437-4447.

[28]Lee SJ,Heo DN,Park JS,et al.Characterization andpreparation of bio-tubular scaffolds for fabricatingartificial vascular grafts by combining electrospinning anda 3D printing system[J].Phys Chem Chem Phys,2015,17(5):2996-2999.

[29]Pataky K,Braschler T,Negro A,et al.Microdrop printingof hydrogel bioinks into 3D tissue-like geometries[J].Adv-Mater,2012,24(3):391-396.

[30]Haberstroh K,Ritter K,Kuschnierz J,et al.Bone repairby cell-seeded 3D-bioplotted composite scaffoldsmade of collagen treated tricalciumphosphate ortricalciumphosphatechitosan-collagen hydrogel or PLGAin ovine critical-sized calvarial defects[J].J Biomed MaterRes B Appl Biomater, 2010,93(2):520-530.

[31]Cohen DL,Malone E,Lipson H,et al.Directfreeform fabrication of seeded hydrogels in arbitrarygeometries[J].Tissue Eng,2006,12(5):1325-1335.

[32]Nakamura M,Kobayashi A,Takagi F,et al.Biocompatibleinkjet printing technique for designed seeding ofindividual living cells[J].Tissue Eng,2005,11(11-12):1658-1666.

[33]Odde DJ,Renn MJ.Laser-guided direct writing of livingcells[J].Biotechnol Bioeng,2000,67(3):312-318.

[34]Koch L,Kuhn S,Sorg H,et al.Laser printing of skin cellsand human stem cells[J].Tissue Eng Part C Methods, 2010,16(5):847-854.

[35]Horn TJ,Harrysson OL.Overview of current additivemanufacturing technologies and selected applications[J].SciProg, 2012,95(Pt 3):255-282.

[36]孫慕松，宮俊霞，宋文植.3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué),2015,1(2):115-119.

Three-dimensional Printing and it’s Advance Applications in Biomaterial

ZHOU Qi-rong,CHEN Xiao,SU Jia-can
Department of Orthopaedics,Changhai Hospital,the Second Military Medical University，Shanghai,200433 China

Three-dimensional printing is a new manufacturing technology,it is different from the traditional manufacturing which isbased on the reduction of material manufacturing.The new technology takes information from the computer,fabricate a variety ofmaterials as the models you want.Due to the multiple advantages of the technology,it first rise in the business,and then introducedto biomaterial and medicine.Now printed biomaterials by it are widely used.This paper reviews the technology and its application inthe field of biological material.

Three-dimensional print;Biomaterial;Advance applications

R4

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.01

2016-02-20；

2016-03-05

國家自然科學(xué)基金 面上項目（31271031）；國家自然科學(xué)基金 國際重大合作項目（8141101156）；上海市科委基礎(chǔ)重點項目（11JC14163020）。

周啟榮，碩士研究生，研究方向：生物植骨材料，E-mail：woshizhouqirong@163.com；蘇佳燦（通訊作者），副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：jiacansu@126.com。

周啟榮，陳曉，蘇佳燦.3D打印技術(shù)及其在生物材料領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2016，2（1）：1-7.