王磊

甘肅中醫(yī)藥大學 甘肅重大疾病分子醫(yī)學與中醫(yī)藥防治研究省級重點實驗室，甘肅蘭州 730000

表觀遺傳學在腫瘤中的研究進展

王磊

甘肅中醫(yī)藥大學 甘肅重大疾病分子醫(yī)學與中醫(yī)藥防治研究省級重點實驗室，甘肅蘭州 730000

近年來，隨著對表觀遺傳學的深入研究，越來越多的研究證實在腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉移過程中表觀遺傳修飾起到了非常重要的作用。特別是在DNA甲基化、組蛋白修飾方面取得的成果，將進一步理清腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移等機制，并為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供可靠的依據(jù)。本文主要對近年來表觀遺傳學在腫瘤中的研究進展進行綜述。

表觀遺傳學；腫瘤；DNA甲基化；組蛋白修飾

過去對腫瘤的發(fā)生機制普遍認為是遺傳學上的基因突變，尤其是原癌基因的激活以及抑癌基因的沉默。近年來，隨著對腫瘤的深入研究，證實了除DNA序列改變外的調控機制（即表觀遺傳修飾）異常在腫瘤的發(fā)生機制中起到了相當重要的作用。表觀遺傳修飾是指在基因的表達或者蛋白質的表達過程中所產(chǎn)生的可穩(wěn)定遺傳的改變不牽涉到DNA序列的變化。表觀遺傳學的主要內容包括DNA甲基化、組蛋白修飾等[1]。本文主要通過DNA甲基化、組蛋白修飾兩個方面探討表觀遺傳修飾在腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面的作用，并為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供科學的參考。

1 DNA甲基化與腫瘤

DNA甲基化是表觀遺傳修飾中研究最廣泛、最深入、最重要的表觀遺傳學修飾。DNA甲基化是指CpG二核苷酸5’端胞嘧啶殘基上的氫原子被活性甲基取代從而變成5甲基胞嘧啶的過程，并且DNA甲基化主要發(fā)生在端粒、著絲粒、無活性的X染色體和重復序列[2]。在腫瘤細胞中常發(fā)現(xiàn)DNA整體的低甲基化以及特定區(qū)域的高甲基化，尤其是CpG島的異常甲基化在腫瘤中最具意義。在高通量測序平臺所提供的CpG島甲基化基因圖譜中，各種腫瘤基因組中約有5%～10%的CpG島啟動子區(qū)存在異常的甲基化[3]。2011年Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在Cell上發(fā)表文章：The Hallmarks of Cancer，完善了腫瘤細胞的基本特征即：自給自足生長信號，抗生長信號的不敏感，抵抗細胞死亡，潛力無限的復制能力，持續(xù)的血管生成，組織浸潤和轉移，避免免疫摧毀，促進腫瘤的炎癥，細胞能量異常，基因組不穩(wěn)定和突變[4]，隨即HAN Jin-Nan等的研究證實DNA甲基化在維持上述腫瘤細胞的基本特征中發(fā)揮著重要作用[5]。

1.1 異常的DNA甲基化是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素

異常的DNA甲基化可分為DNA的高甲基化和低甲基化。DNA高甲基化即是正常細胞或者組織中不發(fā)生甲基化的基因位點被甲基化，DNA低甲基化即是正常細胞或者組織中應發(fā)生甲基化的基因位點被去甲基化。依照表觀遺傳學的原理，一般高甲基化意味基因的沉默，低甲基化意味著基因的活化。正常情況下基因啟動子區(qū)域的CpG島呈非甲基化狀態(tài)，當其發(fā)生甲基化時，常使一些重要的基因如抑癌基因、DNA修復基因等的表達下調，導致細胞的正常分化調控失常以及DNA的損傷不能被及時修復，這將導致多種腫瘤的發(fā)生[6]。比如發(fā)生在抑癌基因啟動子區(qū)域的高甲基化可阻礙或下調抑癌基因的轉錄水平，最后導致腫瘤的發(fā)生[7]。對整個人類腫瘤細胞的研究發(fā)現(xiàn)，一般正常組織細胞的甲基胞嘧啶含量約為4%，而癌細胞則約為2%～3%，這證實整個腫瘤細胞基因組普遍存在低甲基化狀態(tài)。而基因組的低甲基化常常導致染色質的凝聚程度下降、原癌基因的激活等，進而誘發(fā)基因組的不穩(wěn)定、癌基因的表達以及形成突變熱點等，這些均在腫瘤的發(fā)生中具有重要意義。因此理清DNA甲基化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用，有利于提早預防腫瘤的發(fā)生。

1.2 DNA甲基化水平影響腫瘤的轉移

Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在The Hallmarks of Cancer中提到組織浸潤和轉移是細胞惡變的重要特征，近年來的研究證實DNA甲基化在腫瘤細胞的浸潤和轉移中發(fā)揮了非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的轉移與其細胞骨架的改變有著密切的關聯(lián)，正常情況下，α-連環(huán)蛋白將β-連環(huán)蛋白和E-鈣粘素固定在細胞內肌動蛋白纖維上，起到加固細胞鏈接的作用[8]。然而在轉移的腫瘤細胞中E-鈣粘素的表達明顯下降，這主要是因為E-粘鈣素基因啟動子的高甲基化所導致的。而在直、結腸癌細胞系中經(jīng)常出現(xiàn)TMP-3基因啟動子區(qū)域的高甲基化，且在直腸癌中還發(fā)現(xiàn)了脾酪氨酸激酶基因Syk和腫瘤抑制基因P15啟動子區(qū)域的甲基化可導致其侵襲能力的增強，這可能是直腸癌侵襲轉移的又一種機制[9]。在目前研究的一些腫瘤轉移機制中，DNA的甲基化起到了相當重要的作用，未來對DNA甲基化的深入研究有利于進一步解釋腫瘤轉移在分子層面上的機制，并為防治腫瘤的轉移提供科學的依據(jù)。

1.3 DNA甲基化與抗腫瘤藥物

正常細胞整個基因組的的普遍低甲基化是導致整個基因組不穩(wěn)定的重要因素，而這也是導致腫瘤發(fā)生的重要基礎。而特定區(qū)域的高甲基化，特別是抑癌基因和端粒基因的高甲基化將最終導致腫瘤的發(fā)生和轉移。和基因突變所導致的基因缺失、增加及改變不同，表觀遺傳修飾是一個可逆的過程，因此從表觀遺傳學來治療腫瘤將是一個全新的有前景的方向。在癌癥和癌前病變中，可以通過去甲基化藥物和甲基化修飾藥物來恢復某些關鍵的抑癌基因的表達和改變整個基因組的低甲基化水平，提高基因組的穩(wěn)定性。美國FDA批準的DNA甲基轉移酶（DNMT）抑制劑5-azacitidine和Decitabine能夠有效的使DNA去甲基化，重新誘導沉默的相關抑癌基因表達。并且研究證實5-阿扎胞苷與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，能夠有效的增強化療藥物的敏感性。研究也證實Decitabine去甲基化的活性較5-azacitidine更高[10]。我們有理由相信開發(fā)抑制DNA甲基化方面的抗腫瘤藥物，將為腫瘤的預防和治療開拓一個更廣闊、更有效的治療方向。

2 組蛋白修飾與腫瘤

在染色質的每個核小體中均包含八個組蛋白 (2個H2A、2個H2B、2個H3、2個H4)組成的八聚體，此三維結構呈球狀，而游離在外的許多組蛋白亞基的氨基酸殘基上則常發(fā)生各種不同的共價修飾，稱為組蛋白修飾[11]。常見的組蛋白修飾包括乙?；c去乙?；?、甲基化與去甲基化、泛素化與去泛素化以及磷酸化等。對表觀遺傳學的深入研究證實組蛋白修飾可參與調控基因的表達，其中組蛋白甲基化常導致基因沉默，去甲基化則正好相反，乙酰化常導致基因轉錄的激活，去乙?；瘎t常導致基因轉錄的失活，泛素化可參與DNA的損傷反應，磷酸化可與其他修飾相互作用共同參與細胞的分裂影響細胞周期[12]。在腫瘤細胞中組蛋白修飾異常是一個非常顯著的標志，而異常的組蛋白修飾在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移等方面往往起著非常重要的作用。

2.1 組蛋白修飾與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

在腫瘤的相關研究中，相對有意義的組蛋白修飾包括組蛋白乙?；c組蛋白甲基化。組蛋白乙?；蠖喟l(fā)生在組蛋白 H3Lys的 9、14、18、23等位點以及組蛋白H4Lys的5、8、12、16等位點[13]。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；g的平衡維持著基因的表達和染色質的結構的穩(wěn)定，異常的基因表達最終可導致腫瘤的發(fā)生[14]。廣泛的研究發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中均存在組蛋白乙?；傅南鄬Ω弑磉_，Gorrini C的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；窴AT5的染色體移位可大大提高胃癌、胰腺癌、直腸癌以及乳腺癌的發(fā)病率[15]。而Bolden.JE的研究則證實HDAC類和Sirtuins類兩種家族的組蛋白去乙酰化酶均在各種腫瘤中高表達[16]。組蛋白的甲基化多發(fā)生在H3、H4的賴氨酸和精氨酸殘基上，組蛋白甲基化可參與基因的表達和染色質結構的維持，其氨基酸殘基不同位點的甲基化可使相關的基因激活或沉默。Xin Li、Ling Liu等的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白脫甲基酶KDM5B在基因穩(wěn)定性的調節(jié)方面發(fā)揮著相當重要的作用，而在DNA損傷過程中常發(fā)現(xiàn)組蛋白脫甲基酶KDM5B的富集，提示組蛋白脫甲基酶KDM5B在維持基因穩(wěn)定性方面發(fā)揮著相當重要的作用[17]。因此探明組蛋白修飾在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的效應，將為腫瘤的預防和干預提供新的方向。

2.2 組蛋白修飾與腫瘤轉移

腫瘤轉移是一個相當復雜的過程，目前普遍的認識是轉移微環(huán)境在腫瘤的轉移中具有極其重要的作用，而轉移微環(huán)境的主要特征是慢性的炎癥和組織缺氧。炎癥反應可通過NF-κB轉錄因子促進腫瘤的擴散，而缺氧則可通過HIF轉錄因子促進腫瘤的遷移[18-19]。而相關的研究則證實去乙?；竸t可抑制轉錄因子NF-κB的轉錄活性，從而抑制炎癥反應來減弱腫瘤的轉移能力[20]。此外近年的研究發(fā)現(xiàn)去乙?；高€能通過差異化調控HIF1α和HIF2α的活性抑制腫瘤的轉移。細胞內皮缺少HIF1α會導致NO的合成減少，減緩腫瘤細胞穿過內皮細胞從而限制腫瘤的轉移，而HIF2α的缺少則會導致相反的效果[21]。而目前對組蛋白泛素化的研究證實泛素蛋白鏈接酶E3可介導上皮組織的間質化，從而促進腫瘤的侵襲和轉移[22]。相信對組蛋白修飾的深入研究，特別是在腫瘤轉移方面的研究，將使得人們對腫瘤轉移的機制有一個新的認識，并為防治腫瘤的轉移提供一個新的思路。

2.3 組蛋白修飾與抗腫瘤藥物

由于組蛋白修飾是可逆的，因此通過調節(jié)組蛋白的修飾來干預腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移過程將會是非常有前景的方向。自上世紀90年代后，越來越多的組蛋白去乙?；种苿┍话l(fā)現(xiàn)并運用于腫瘤治療。根據(jù)結構域的不同，組蛋白去乙?；种苿┛煞譃槎替溨舅犷悺h(huán)形肽類、羥胺類、苯甲酰胺類等，目前證實組蛋白去乙?；种苿┛纱龠M細胞分化、誘導細胞凋亡和抑制血管生成等途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前包括2-n-propylpentanoic acid、suberoylanilide hydroxamic acid、belinostat、SNDX-275等組蛋白去乙?；种苿┮呀?jīng)進入臨床實驗，且證實suberoylanilide hydroxamic acid具有較好的口服吸收效果和較低的細胞毒作用[23]。而組蛋白去乙?；种苿﹕uberoylanilide hydroxamic acid在肝癌、宮頸癌、卵巢癌等中已被確切證實具有較好的療效[24-25]。相信未來通過調節(jié)組蛋白修飾來治療腫瘤將為腫瘤的治療提供一個新的方向。

3 結語

表觀遺傳學修飾在腫瘤中的機制是近年來研究的熱點問題，特別是對DNA甲基化、組蛋白修飾等在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移過程中扮演的功能的研究。隨著對表觀遺傳學修飾在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移過程中的作用的深入研究，相信將為理清腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉移侵襲等機制提供新的思路。相信不久的將來，通過表觀遺傳學手段預防、控制、治療腫瘤將會成為一個新的途徑。

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The Research Development of Epigenetics in Cancer

WANG Lei
Gansu university of Chinese medicine,Major disease prevention and control of molecular medicine and traditional Chinese medicine research in Gansu provincial key laboratory,Lanzhou，Gansu Province，730000 China

In recent years,with the in-depth study of epigenetics,more and more research has demonstrated that in the development and transfer process of tumor,epigenetic modifications plays a very important role.The achievements of DNA methylation and histone modification,will further clarify the development of tumor and transfer mechanism,and provide reliable basis for anti-tumor drugs research and development.In this paper,research progress of epigenetics in cancer in recent years were reviewed.

Epigenetics;Tumor;DNA methylation;Histone modification

R730.2

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.19

2015-12-10；

2016-02-03

國家自然科學基金項目（81473457）

王磊（1991-），男，碩士，研究方向：中西醫(yī)結合防治腫瘤。E-mail:879883868@qq.com。引用格式：王磊.表觀遺傳學在腫瘤中的研究進展[J].世界復合醫(yī)學，2016,2（1）：69-72.