葉鈺瓊，朱蔚琳

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣西南寧 530021

線粒體鐵代謝參與肺損傷的研究進(jìn)展

葉鈺瓊，朱蔚琳

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣西南寧 530021

眾所周知,線粒體在能量轉(zhuǎn)換中的關(guān)鍵作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)鐵代謝與細(xì)胞自由基調(diào)節(jié)之間有密切關(guān)系，其自身調(diào)節(jié)可抑制活性氧的生成，減少線粒體內(nèi)不穩(wěn)定鐵池，減輕氧化損傷，參與心臟、中樞神經(jīng)、肝臟等疾病主要過(guò)程。鐵代謝與肺損傷之間的關(guān)系也開(kāi)始被關(guān)注，維持鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)肺損傷及其保護(hù)具有重要意義。

鐵代謝；肺損傷；線粒體

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵代謝參與許多疾病，包括神經(jīng)退行性變、心衰等的病理機(jī)制，針對(duì)線粒體鐵代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)治療，取得較好效果。在肺部疾病中，線粒體鐵代謝參與肺損傷的病理過(guò)程，已經(jīng)有一些研究，下面作一綜述。

1 線粒體是鐵代謝中心

線粒體是鐵代謝的中心，其需要足夠的鐵維持正常生理功能。鐵在線粒體主要的功能形態(tài)是鐵硫族，可以作為電子傳遞鏈復(fù)合體1、2、3等多種線粒體蛋白輔基，參與電子鏈傳遞、酶反應(yīng)催化、基因表達(dá)調(diào)節(jié)等主要生理過(guò)程[1]。鐵硫族也可以通過(guò)促進(jìn)順烏頭酸梅的活性而調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)，并且參與維持細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)、亞鐵血紅素合成，嘌呤代謝、DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)反應(yīng)[2]。線粒體是血紅素最終合成的唯一場(chǎng)所，也是鐵硫簇合成的主要場(chǎng)所，部分鐵還可儲(chǔ)存于線粒體鐵蛋白內(nèi)[3]。由此可見(jiàn)，線粒體是鐵代謝的中心，線粒體功能與鐵穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)，鐵可以在細(xì)胞質(zhì)與線粒體之間進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控，弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia，F(xiàn)RDA)這樣典型的線粒體鐵代謝缺陷疾病的深入研究[4]也證實(shí)了這一轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。吸收進(jìn)入細(xì)胞的鐵，或儲(chǔ)存于胞質(zhì)鐵蛋白，或進(jìn)入不穩(wěn)定鐵池，或進(jìn)入線粒體。就鐵在細(xì)胞質(zhì)和線粒體間的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，提出了幾種假說(shuō)，但還有很多問(wèn)題亟待解決。目前發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵代謝相關(guān)蛋白有mitoferrin1/2[5]、ABCB8（ATP-binding-cassette B 8）[6]、ABCB10（ATP-binding-cassette B 10）[7]、ABCB7（ATP-binding-cassette B 7）[8]等，這些相關(guān)蛋白的功能在維持鐵穩(wěn)態(tài)的平衡方面扮演者重要角色。

2 鐵代謝參與肺損傷的線粒體機(jī)制

鐵廣泛參與機(jī)體的代謝過(guò)程，鐵穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)影響機(jī)體正常生理功能，可能是與一些嚴(yán)重疾病的分子水平發(fā)病機(jī)制有關(guān):其中鐵代謝參與線粒體氧化應(yīng)激是神經(jīng)疾病、心血管等疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[9-10]。在心肌缺血再灌注損傷的研究[11]中，Dexrazoxane(右雷佐胺)，螯合三價(jià)鐵，減少自由基的形成,從而減少蛋白質(zhì)羰基化和改善血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)，最終顯著降低心肌缺血再灌注損傷。在肺部，肺部感染[12-14]、急性肺損傷如急性呼吸窘迫綜合征[15]、長(zhǎng)期暴露于石棉后的慢性肺損傷[16]、肺缺血再灌注損傷[17]等多種疾病也提示與鐵穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。

一般認(rèn)為,在這些重大疾病研究中，線粒體是細(xì)胞內(nèi)鐵代謝與各種代謝反應(yīng)的中心場(chǎng)所，鐵吸收后主要集中在細(xì)胞線粒體內(nèi)，受到鐵代謝相關(guān)蛋白的嚴(yán)格調(diào)控。線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1,2（mitoferrin 1,2）運(yùn)輸鐵至線粒體；線粒體鐵蛋白與線粒體鐵的貯存有關(guān)[18]；線粒體內(nèi)鐵輸出與線粒體內(nèi)膜的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子B8(ATP-binding cassette B8, ABCB8)蛋白表達(dá)密切相關(guān)[6]，能夠保護(hù)氧化劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[10]，對(duì)線粒體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)具有重要作用，線粒體鐵硫族蛋白是組成線粒體呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和IV重要成分[19-20]。鐵超載直接可誘導(dǎo)線粒體內(nèi)自由基的生成，進(jìn)而造成脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致細(xì)胞死亡[21]。目前也有研究表明，線粒體鐵蛋白（MtF）有著和FHL相類似的鐵氧化酶中心及鐵結(jié)合能力,在細(xì)胞內(nèi)鐵代謝中，線粒體鐵蛋白與胞質(zhì)內(nèi)鐵蛋白均可結(jié)合外來(lái)鐵，MtF可能在調(diào)節(jié)線粒體鐵穩(wěn)態(tài)、保護(hù)線粒體免受氧化應(yīng)激損傷，以及調(diào)節(jié)血紅素和鐵硫基團(tuán)生物合成等方面發(fā)揮著重要作用[22]。

肺臟與心臟、肝臟等器官不同,其結(jié)構(gòu)為雙重血供,因此對(duì)缺血、缺氧的耐受性應(yīng)該優(yōu)于其它器官,但在臨床研究中，肺是最先出現(xiàn)缺血再灌注損傷的器官。經(jīng)研究表明，線粒體可能是參與肺缺血再灌注損傷后處理保護(hù)作用的終效應(yīng)器[23]。在缺血再灌注過(guò)程中受到損傷最明顯的效應(yīng)器是線粒體,其損傷程度與肺缺血組織的存活和功能有直接關(guān)系。與缺血有關(guān)的線粒體功能障礙可能在再灌注期間是可逆的，但也可能被激進(jìn)的形成增強(qiáng)再氧化。

生理?xiàng)l件下，線粒體鐵蛋白表達(dá)在一個(gè)很低的水平，被限制在僅能調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)ROS的生成，它在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)是被嚴(yán)格調(diào)控，目前猜測(cè)它是高耗氧細(xì)胞抗氧化的基礎(chǔ)，通過(guò)外界藥物干預(yù)細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝，對(duì)缺血再灌注損傷是有保護(hù)作用的。有實(shí)驗(yàn)表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用鐵螯合劑，可抑制自由基的生成，對(duì)肺再灌注損傷有部分的保護(hù)作用[24]。

Bá Vuong Lê等[25]發(fā)現(xiàn)，鐵超載可以通過(guò)增加不同的炎癥參數(shù)調(diào)節(jié)肺部炎癥，因此，治療鐵超載可能是一種新的有效防治細(xì)菌性肺炎的方法。在肺缺血再灌注損傷中，長(zhǎng)期缺氧后的缺血再灌注損傷(如心肺旁路)顯示可利用鐵濃度的升高,提出[17]缺血引起的細(xì)胞損傷可能導(dǎo)致鐵釋放,增加的自由鐵誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，自由基生成增加及脂質(zhì)過(guò)氧化，而自由基的生成增加及脂質(zhì)過(guò)氧化起著始動(dòng)的關(guān)鍵作用，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，引發(fā)一系列體液因子的生成，繼而中性粒細(xì)胞（PMN）大量浸潤(rùn)引起的過(guò)度的炎癥反應(yīng)，經(jīng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

線粒體鐵代謝的調(diào)節(jié)影響自由基的產(chǎn)生，線粒體鐵超載中游離鐵增加，導(dǎo)致自由基生成增加，而消除自由基抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的因子不足，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激，參與肺缺血再灌注損傷。正常情況下，肺內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)[26]是通過(guò)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、DMT1、IRE等來(lái)調(diào)節(jié)的，而是否存在線粒體鐵蛋白還不清楚。肺損傷中線粒體鐵代謝機(jī)制目前研究不多，還有許多未知領(lǐng)域：比如，肺細(xì)胞中是否存在線粒體鐵蛋白？缺血再灌注損傷中，是否存在鐵超載？線粒體鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白如何進(jìn)行調(diào)節(jié)？還需進(jìn)一步研究。

3 鐵螯合劑對(duì)肺缺血再灌注肺損傷的保護(hù)及線粒體選擇性鐵螯合劑

目前有研究表明用去鐵胺預(yù)處理缺血再灌注肺能顯著抑制蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化[27]。其他調(diào)查還發(fā)現(xiàn),去鐵胺和鐵螯合劑U74500A都能保護(hù)免肺受缺血/再灌注損傷[28-29]。其他鐵螯合的保護(hù)作用也可以在心[26]、肝[30]等其他缺血/再灌注模型觀察到。去鐵胺對(duì)鐵有高度的親和力及特異性，能防止鐵因發(fā)生氧化還原循環(huán)可能導(dǎo)致的氧自由基、脂質(zhì)自由基和其他細(xì)胞毒物種的形成。去鐵胺對(duì)肺缺血再灌注損傷的保護(hù)表明DC-Fe起到了很大的作用。

目前，在帕金森疾病的研究[31]中，8-羥基喹啉的衍生物Q1（5-甲基（甲胺基)8--羥基喹啉）為線粒體鐵鰲合劑，能更好地螯合線粒體中的不穩(wěn)定鐵池，保護(hù)多巴胺能細(xì)胞免受（鐵誘導(dǎo)的）魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激和脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA氧化損傷，可能的機(jī)制是穿過(guò)腸道上皮和血腦障礙,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。而8-羥基喹啉的另一個(gè)衍生物Q4(5-嗎啉甲基-8-羥基喹啉)，是有針對(duì)性的細(xì)胞質(zhì)螯合劑,也有效地保護(hù)細(xì)胞免受魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的氧化損傷。而關(guān)于肺缺血再灌注損傷中，尚未發(fā)現(xiàn)選擇性的線粒體鐵鰲合劑。

綜上所述，肺缺血再灌注損傷是一系列復(fù)雜的生理、化學(xué)及分子的反應(yīng)，其中細(xì)胞及線粒體的鐵代謝是防御自由基損傷的重要因素之一，目前鐵代謝越來(lái)越被重視，在肺炎、ARDS、肺癌等疾病的防治中逐步探索[32-34]，今后的工作需進(jìn)一步闡明鐵代謝在肺缺血再灌注損傷中的具體機(jī)制，采用綜合的防治措施，減少LIRI的發(fā)生。

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Progress of Mitochondriairon Metabolism in Lung Injury

YE Yu-qiong,ZHU Wei-lin
Department of Anesthesiology,the People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning，Guangxi Province,530021 China

It is well known that the key role of mitochondria in energy conver-sion,in recent years,study found that,betweeniron metabolism in the mito-chondria and cellfree radical adjustment has a close relation-ship,its adjustment can inhibit the generation of reactive oxygen species,reduce the unstable iron pool in the mitochondria and oxidative damage,participate in the heart,central nervous system,liver disease such as the main process.The relationship between iron metabolism and the lung in-jury also begins to be concerned,maintain steady state of iron has a great significancein lung injury and its protection.

Iron metabolism;Lung injury;Mitochondria;Ischemia re perfusion

R589

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.25

2016-01-05；

2016-02-22

葉鈺瓊（1990-），女，碩士研究生，研究方向：心血管手術(shù)的麻醉。E-mail：18776750129@163.com。

朱蔚琳（1972-），女，醫(yī)學(xué)碩士，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，研究方向：心血管手術(shù)麻醉及體外循環(huán)，老年病人麻醉，機(jī)械通氣肺損傷。E-mail：zhuweilin2002@163.con。

葉鈺瓊，朱蔚琳.線粒體鐵代謝參與肺損傷的研究進(jìn)展[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2016,2（1）：92-96.