王一夫　劉　爽

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193； 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津，300150)

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MAPKs信號(hào)通路與阿爾茲海默病的研究進(jìn)展

王一夫1劉爽2

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193； 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津，300150)

絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases，MAPKs)通路是廣泛存在于哺乳細(xì)胞中的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其通路功能與細(xì)胞的增值、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡密切相關(guān)。阿爾茲海默病(Alzheimer′s Disease，AD)是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其主要病理表現(xiàn)在于Aβ淀粉樣蛋白沉積，老年斑形成以致的神經(jīng)元損傷及死亡。故從MAPKs通路的角度對(duì)AD病理機(jī)制及治療的基礎(chǔ)研究已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的一大熱門(mén)?，F(xiàn)對(duì)MAPKs通路與AD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究簡(jiǎn)要綜述。

MAPKs通路：阿爾茲海默?。貉芯窟M(jìn)展

MAPKs是1986年由Sturgill和Ray[1]在3T3-L1脂肪細(xì)胞提取物中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其分布以胞質(zhì)為主，具有絲氨酸和酪氨酸雙重磷酸化的能力。MAPKs通路是哺乳細(xì)胞中存在的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是連接細(xì)胞內(nèi)外的關(guān)鍵橋梁，多樣的細(xì)胞外信號(hào)分子(生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、激素等)對(duì)其進(jìn)行刺激，觸發(fā)三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)(MAPKKK-MAPKK-MAPK)，從而將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)及其核內(nèi)，并引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及應(yīng)激反應(yīng)等生理活動(dòng)過(guò)程。目前已經(jīng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了三條并行的MAPKs信號(hào)通路：ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase)信號(hào)通路、JNK/SAPK(c-Jun N-terminal inase/(Stress-activated Protein Kinase)通路及p38MAPK(p38 mitogen Activated Protein Kinases)通路。這三條通路對(duì)細(xì)胞的增殖分化起著重要的生物學(xué)作用。AD作為一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理機(jī)制多為Aβ淀粉樣蛋白沉積，老年斑形成以致的神經(jīng)元損傷及死亡，這與MAPKs信號(hào)通路的生物功能密切相關(guān)，MARKs通路在AD的特征性病理改變中起著重要作用[2]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)MAPKs信號(hào)通路與AD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究作一簡(jiǎn)要綜述。

1　ERK信號(hào)通路

ERK通路是經(jīng)典的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與細(xì)胞的增殖和分化密切相關(guān)[3]。ERK通路通過(guò)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、T激素、G蛋白藕聯(lián)受體配體、滲透壓等刺激后被激化。其經(jīng)典的激活途徑為：Ras→Raf→MEK1/2→ERK1/2。激活的ERK1/2通過(guò)核轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，激活下游的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Ets-1、ATF-2、Elk-1、NF-кB、c-Fos、c-Myc，或激活MNKs、MPKAP-2、RSK、MSKs等胞質(zhì)和胞核激酶，從而起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的作用[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，ERK通路在認(rèn)知方面如學(xué)習(xí)、記憶功能等方面亦發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5-7]。張盼盼等[8]研究發(fā)現(xiàn)ERK通路的激活會(huì)促進(jìn)c-fos蛋白表達(dá)，可調(diào)控海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的凋亡，ERK通路的激活可能是早中期認(rèn)知功能損害大鼠發(fā)生的重要機(jī)制。羅春梅等[9]研究發(fā)現(xiàn)針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)ERK通路，減輕腦神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)。佟雷等[10]通過(guò)對(duì)體外培養(yǎng)的新生大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞的培養(yǎng)液中添加不同濃度的ERK通路抑制劑U0126，導(dǎo)致ERK磷酸化水平明顯低，提示神經(jīng)干細(xì)胞的增殖可能與ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。鄧小蘭等[11]在抗壞血酸誘導(dǎo)分化中加入ERK阻斷劑PD98059，以探討ERK通路在分化中的作用，研究表明抗壞血酸能通過(guò)調(diào)節(jié)ERK通路促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化。

2　JNK/SAPK通路

JNKs是1990年Kyriakis等[12]在注射環(huán)己酰亞胺的老鼠肝臟中分離得到的。共有3種亞型(JNK1、JNK2、JNK3)。JNK1和JNK2廣泛存在于體內(nèi)，JNK3只存在于腦組織中。JNKs通路可被應(yīng)激刺激(如紫外線(xiàn)、γ射線(xiàn))、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及某些G蛋白偶聯(lián)的受體等應(yīng)激信號(hào)所激活[13]。JNKs通路激活途徑：MEKK1-4、MLK1-3和DLK→MKK4、MKK7→JNKs。JNK可以激活不同的轉(zhuǎn)錄因子(AP-1，c-Jun，ATF-2，Elk-1，c-Myc，p53，Bad，MLK2)和一些Bcl-2家族成員[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，JNK的活性在AD動(dòng)物模型中是增高的；通過(guò)對(duì)JNKs活性的抑制，能使AD動(dòng)物模型的認(rèn)知損害程度得以減輕[15]。

李欣等[16]研究發(fā)現(xiàn)以神經(jīng)元凋亡為表現(xiàn)形式的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡過(guò)程可能與缺血缺氧性損傷激活了JNK/SAPK信號(hào)通路有關(guān)。對(duì)這一病理機(jī)制的揭示，為治療神經(jīng)細(xì)胞損傷提供了理論依據(jù)和干預(yù)靶點(diǎn)。李靈敏等[17]通過(guò)對(duì)Aβ31-35(終濃度為25 μmol/L)AD細(xì)胞模型caspase-3和caspase-8活性的檢測(cè)和對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)磷酸化c-Jun(p-c-Jun)及Fas ligand(FasL)蛋白的表達(dá)情況的觀(guān)察，得出JNK/SAPK通路中外源性凋亡途徑的激活在Aβ31-35誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。佟雷等[18]采用無(wú)血清培養(yǎng)技術(shù)體外培養(yǎng)新生大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)組添加不同濃度的JNK/SAPK通路抑制劑SP600125，通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞中JNK及p-JNK的表達(dá)情況觀(guān)察其對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響，研究顯示神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力的降低與JNK/SAPK信號(hào)通路的抑制呈正相關(guān)。田中秋等[19]向原代培養(yǎng)的胎鼠海馬神經(jīng)元中加入JNK特異性抑制劑SP 600125和PPARγ激動(dòng)劑曲格列酮(TGZ)及其抑制劑GW-9662，發(fā)現(xiàn)JNK/SAPK通路在PPARγ激動(dòng)劑的激活下可以促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)，促進(jìn)AD患者的神經(jīng)元恢復(fù)。黃天文等[20]通過(guò)探討人參皂苷Rg1在寡聚肽Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡過(guò)程中的保護(hù)作用和可能機(jī)制，得出人參皂苷Rg1可通過(guò)抑制JNK/SAPK通路減輕寡聚肽Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕AD患者的認(rèn)知功能損傷。

3　p38MAPK通路

p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)最早于1994年被Han等[21]發(fā)現(xiàn)，是MAPK家族中可被各種細(xì)胞外應(yīng)激刺激激活的信號(hào)通路之一，是介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞生存和死亡的重要通路[22]。p38MAPK主要有4種亞型，包括p38α、p38β、p38γ和p38δ[23]。p38MAPK通路激活途徑為：Mlk1-3，MEKK1-4，TAK，ASK1/2→MEK3和MEK6→p38。p38激活后可激活轉(zhuǎn)錄因子ATF-2，NF-кB，Elk-1，Max，MEF-2，Max，p53，Stat1[4]。有研究發(fā)現(xiàn)p38MAPK信號(hào)通路與其他信號(hào)通路共同通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激誘發(fā)基因表達(dá)和蛋白酶活化，抑制炎性反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)海馬內(nèi)tau蛋白磷酸化[24-25]。因此，p38MAPK通路在AD的病理機(jī)制中扮演著重要角色。

季恩飛等[26]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探討p38MAPK信號(hào)通路在神經(jīng)元損傷中的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，MK801通過(guò)調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)的凋亡相關(guān)蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。王洪權(quán)等[27]通過(guò)觀(guān)察蝦青素對(duì)Aβ處理的SH-SY5Y細(xì)胞中pp38MAPK蛋白表達(dá)量的影響，發(fā)現(xiàn)蝦青素可通過(guò)p38MAPK通路抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，從而改善AD的認(rèn)知功能。張敏等[28]通過(guò)檢測(cè)海馬內(nèi)磷酸化p38MAPK和tau蛋白的表達(dá)，探討針灸治療AD模型大鼠的作用機(jī)制，得出針灸治療可通過(guò)p38MAPK通路抑制AD大鼠海馬p-tau蛋白的表達(dá)，改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。楊申等[29]通過(guò)檢測(cè)銀杏葉提取物影響后的癡呆大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡情況及p38MAPK磷酸化表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可能通過(guò)調(diào)控p38MAPK的磷酸化顯著增強(qiáng)癡呆大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。

4　討論

AD作為一種以認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙為主要臨床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，已經(jīng)占到老年期癡呆的50%-70%[30]。MAPKs通路作為一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞損失及凋亡的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為AD的治療引領(lǐng)了一個(gè)新的方向。大量實(shí)驗(yàn)研究證明，MAPKs信號(hào)通路的3條重要途徑：ERK信號(hào)通路、JNK/SAPK通路及p38MAPK通路均在AD所造成神經(jīng)細(xì)胞損傷機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。因此，從調(diào)控MAPKs三條通路的角度對(duì)AD所造成的細(xì)胞損傷進(jìn)行修復(fù)及促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的增殖分化可能成為未來(lái)攻克AD疾病的一種有效靶點(diǎn)。

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(2015-12-14收稿責(zé)任編輯：張文婷)

The Research Progress of Alzheimer′s Disease and MAPKs Signaling Pathways

Wang Yifu1,Liu Shuang2

(1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,China；2 Second Affiliated HospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150,China)

MAPKs pathways are important signal transduction pathways, which widely exist in mammalian cells. Its function is closely related to cell proliferation, differentiation, transformation and apoptosis. Alzheimer′s disease is a kind of nervous system degenerative disease, occult onset, progressive development. The major pathological manifestations are A beta amyloid, age spots formation caused neuron damage and death. So the basic researches of AD pathology mechanism and treatment from the angle of MAPKs pathway have become a hot modern medical research topic. This passage reviewed the researches of MAPKs pathways and AD pathology.

MAPKs Signaling Pathways; Alzheimer′s Disease；Research Progress

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——從調(diào)控ERK/MAPK信號(hào)通路探討補(bǔ)腎法對(duì)阿爾茨海默病及骨質(zhì)疏松癥“異病同治”生物學(xué)機(jī)制研究(編號(hào)：81202652)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃——從ERK/MAPK通路探討補(bǔ)腎法“異病同治”的生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制(編號(hào)：13JCQNJC11700)

王一夫(1991.07—)，男，碩士研究生，研究方向：中醫(yī)學(xué)方向，E-mail：675259015@qq.com

劉爽(1984.03—)，女，博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：針灸腦病方向，E-mail：13752437223@126.com

R285

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.073