歐倩瀅，劉海蔚，陳道雄

(海南省人民醫(yī)院，?？?570311)

Bartter綜合征的臨床特點(diǎn)、診斷及治療(附8例分析)

歐倩瀅，劉海蔚，陳道雄

(海南省人民醫(yī)院，海口 570311)

目的 探討B(tài)artter綜合征(BS)的臨床特點(diǎn)、診斷及治療方法。方法 對(duì)8例BS患者的臨床資料作回顧性分析。結(jié)果 8例BS患者中，兒童期發(fā)病1例，青少年期發(fā)病3例，成年期發(fā)病4例。1例兒童期發(fā)病的患者以生長遲緩為首發(fā)癥狀，其余7例分別表現(xiàn)為四肢乏力、肢體疼痛麻木、心悸、呼吸困難、怕熱、多汗等。8例實(shí)驗(yàn)室檢查分別呈現(xiàn)低鉀血癥、低鎂血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、高尿鉀、高腎素、高醛固酮、糖耐量異?；蛱悄虿”憩F(xiàn)。6例行腎臟彩超檢查，均未見異常。4例行B超引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)，其中2例有明確的腎小球球旁細(xì)胞增生、1例可見腎小球球旁器稍肥大、1例未見腎小球球旁細(xì)胞增生或肥大。8例依據(jù)臨床表現(xiàn)、生化檢查及激素檢查或腎穿刺活檢結(jié)果確診為BS。給予補(bǔ)鉀、保鉀治療，血鉀均有不同程度升高；單純高鉀飲食較難糾正低血鉀狀態(tài)。結(jié)論 BS以腎性失鉀、代謝性堿中毒、高腎素及高醛固酮血癥為主要臨床特點(diǎn)，可伴有低鎂、低氯血癥以及糖調(diào)節(jié)異常，青少年期及成年期發(fā)病的BS以四肢乏力為主要癥狀。臨床上需要對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、生化檢查及激素檢查結(jié)果、腎穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，才能對(duì)BS作出診斷。補(bǔ)鉀、保鉀的聯(lián)合治療對(duì)BS有較好的療效。

醛固酮增多癥；先天性醛固酮增多癥；Bartter綜合征；低鉀血癥

Bartter綜合征(BS)又稱先天性醛固酮增多癥，其特征是腎小管Henle袢升支粗段鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少或缺乏[1]，由Bartter在1962年首次報(bào)道[2]。BS發(fā)病率低，患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷比較困難。現(xiàn)結(jié)合8例BS患者的臨床資料，分析探討本病的臨床特點(diǎn)、有效診斷及治療方法。

1 資料分析

2006～2015年海南省人民醫(yī)院收治BS患者8例，男3例，女5例；年齡15～41歲(≤25歲5例，34歲2例，41歲1例)。發(fā)病年齡3～41歲；其中兒童期發(fā)病1例，青少年期發(fā)病3例，成年期發(fā)病4例。1例就診時(shí)15歲，其余7例就診時(shí)均已成年。發(fā)病到確診的時(shí)間為2個(gè)月至20余年。1例就診時(shí)15歲的患者，就診時(shí)身高140.5 cm、體質(zhì)量29 kg、 BMI 14.7 kg/m2。青少年和成年發(fā)病的患者中，就診時(shí)3例男性患者身高164～168 cm、BMI 20.1～25.4 kg/m2，4例女性患者身高150～160 cm、BMI 18.1～22.3 kg/m2，其中3例BMI<21 kg/m2。8例患者血壓、聽力均正常，均無類似疾病家族史。

本組8例患者中，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為四肢乏力6例、面部麻木1例、生長遲緩1例，其他臨床表現(xiàn)依次為肢體疼痛4例、肢體麻木2例、心悸2例、呼吸困難2例、怕熱2例、多汗2例、抽搐1例、惡心1例、嘔吐1例、胸悶1例、頭暈1例、頭痛1例、畏寒1例。

實(shí)驗(yàn)室檢查， 8例均有低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)，其中4例為重度低鉀血癥(血鉀<2.5 mmol/L)，血鉀最低值為1.47 mmol/L；5例有低鎂血癥(血鎂<0.7 mmol/L)，血鎂最低值為0.42 mmol/L；8例血鈉、血鈣均在正常范圍；5例在血鈉正常時(shí)有低氯血癥(血氯<96.0 mmol/L)；7例尿鉀增高(血鉀<3.5 mmol/L時(shí)，24小時(shí)尿鉀>25 mmol/24 h)為33.3～73.53 mmol/L，1例尿鉀13.27 mmol/L；5例血pH≥7.45，余3例血pH為7.40～7.44；8例臥立位血漿腎素水平均有不同程度升高；4例臥立位血漿醛固酮水平有不同程度升高，4例臥立位血漿醛固酮水平尚在正常水平；8例行臥立位試驗(yàn)時(shí)均對(duì)立位有反應(yīng)；2例糖耐量異常，1例血糖達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；8例腎功能、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律均正常。

本組8例中有6例行腎臟彩色多普勒超聲檢查，均未見異常。

本組8例中有4例行B超引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)，其中2例有明確的腎小球球旁細(xì)胞增生、1例可見腎小球球旁器稍肥大、1例未見腎小球球旁細(xì)胞增生或肥大。

本組8例依據(jù)臨床表現(xiàn)、生化及激素檢查或腎穿刺活檢結(jié)果確診為BS。

本組8例中有2例單獨(dú)給予氯化鉀補(bǔ)鉀治療，4例給予氯化鉀補(bǔ)鉀及螺內(nèi)酯保鉀治療，2例給予氯化鉀補(bǔ)鉀、螺內(nèi)酯保鉀以及吲哚美辛治療?；颊咧委熀蟀Y狀均有所緩解。6例住院期間經(jīng)治療血鉀升高為3.0～3.5 mmol/L，2例經(jīng)治療后血鉀升高為2.5～3.0 mmol/L。

本組8例中3例失訪。其余5例中有4例長期堅(jiān)持服用氯化鉀補(bǔ)鉀及螺內(nèi)酯保鉀，血鉀波動(dòng)于3.0～4.0 mmol/L；1例僅高鉀飲食，血鉀維持在2.0 mmol/L左右。

2 討論

BS以頑固性低鉀血癥、代謝性堿中毒、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高、血壓正常、尿前列素E2及其他來源于腎臟的前列腺素含量增高、腎活檢示腎小球球旁器增生肥大為特征。近期還有報(bào)道[3]BS患者存在腎性失磷傾向以及血循環(huán)中甲狀旁腺激素水平升高。本病臨床少見，發(fā)病率約為1.2/10萬，無種族及性別傾向[4]。本組8例中，男3例、女5例。本病多見于兒童，成人少見，但成人可因基因突變而發(fā)病。目前所知的與BS有關(guān)的突變基因有SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND、CASR、SLC12A3基因。本組8例中青少年期和成年期發(fā)病者7例，就診年齡15～41歲，發(fā)病到確診時(shí)間最長的為20余年。

基因突變是BS主要的發(fā)病機(jī)制。根據(jù)突變基因不同將BS分為Ⅰ～Ⅴ型BS和Gitelman綜合征(GS)，又可根據(jù)臨床表現(xiàn)的差異將其分為新生兒型BS、經(jīng)典型BS、新生兒型BS伴感音性耳聾、BS合并常染色體顯性遺傳性低血鈣和GS[5]。臨床上將Ⅰ型BS和Ⅱ型BS歸于新生兒型BS;Ⅱ型BS的臨床癥狀較Ⅰ型輕，患兒出生后表現(xiàn)為多尿、喂養(yǎng)困難、腹脹、嘔吐、低體質(zhì)量、發(fā)育遲緩、抽搐等。Ⅲ型BS屬于經(jīng)典型BS，臨床癥狀輕于Ⅰ型和Ⅱ型，多于學(xué)齡期甚至成年后發(fā)病，患兒以煩渴、多尿、嗜鹽、脫水、手足搐搦為主要表現(xiàn)。Ⅳ型BS屬于新生兒型BS伴感音性耳聾，除了上述臨床癥狀外，還伴有感音性耳聾。Ⅴ型BS又稱為BS合并常染色體顯性遺傳性低血鈣，患兒表現(xiàn)出類似Ⅱ型BS的癥狀，并伴有低血鈣、高尿鈣和低甲狀旁腺激素。GS發(fā)病年齡晚，多見于青春期或成年期，除乏力、軟癱等低鉀血癥的表現(xiàn)外，其他癥狀較輕，其臨床特征為低鉀低鎂血癥、代謝性堿中毒、低尿鈣、血壓偏低或正常。本組8例中1例兒童期發(fā)病的患者以生長遲緩為首發(fā)癥狀，其余7例在青少年或成年發(fā)病的患者以四肢乏力、肢體疼痛為主要表現(xiàn)，伴隨癥狀包括肢體麻木、心悸、呼吸困難、怕熱、多汗、抽搐、惡心、嘔吐、胸悶等。本組無1例出現(xiàn)煩渴、多尿、脫水、低鈣血癥表現(xiàn)。本組8例中5例患者有低鎂血癥，血鎂最低值為0.42 mmol/L，需與GS鑒別。過去認(rèn)為GS是BS的輕型，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)兩者有著不同的遺傳學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)。但鑒于二者的表型和基因型有相當(dāng)大的重疊，也有學(xué)者提出應(yīng)該將二者描述成一個(gè)臨床表現(xiàn)譜[6]。楊國慶等[7]分析發(fā)現(xiàn)，BS和GS的臨床癥狀、生化指標(biāo)非常相似，但GS男性多見，具有顯著的低血鎂和低尿鈣，而BS患者可以合并糖尿病。陽池嬌等[8]發(fā)現(xiàn)，與BS相比，GS更常表現(xiàn)出肢端麻木或抽搐，低血鉀程度輕，而尿鈣尿肌酐比值明顯下降。GS除了顯著的低血鎂和低尿鈣外，尚沒有發(fā)現(xiàn)其他可與BS鑒別的重要特征，確診有待于基因檢查。近期彭曉艷等[9]在27例診斷為GS的患者和20例健康受試者中進(jìn)行氫氯噻嗪試驗(yàn)和速尿試驗(yàn)，計(jì)算氯離子排泄分?jǐn)?shù)，觀察其診斷GS的靈敏度和特異度，結(jié)果顯示，選擇適當(dāng)?shù)慕攸c(diǎn)(計(jì)算用藥后3 h內(nèi)氯離子排泄分?jǐn)?shù)改變量的最大值ΔFECl，并繪制ROC曲線，確定ΔFECl絕對(duì)值和相對(duì)值診斷GS的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為0.987和0.984)，其診斷GS的靈敏度和特異度均達(dá)到 95%以上，氫氯噻嗪試驗(yàn)和速尿試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用可能有助于 GS 和 BS 的鑒別。

本組8例患者實(shí)驗(yàn)室檢查提示低血鉀、高尿鉀、代謝性堿中毒或血?dú)馄珘A，激素測定結(jié)果顯示為繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高。腎活檢是診斷BS重要而可靠的方法，其特征性改變?yōu)槟I小球球旁器增生肥大。但由于各種原因，并非所有患者都同意接受腎活檢，而且腎活檢也并非診斷BS的必要手段。本組4例接受腎活檢檢查的患者，其中2例可見腎小球球旁細(xì)胞增生，1例可見腎小球球旁器稍肥大，1例未見腎小球球旁細(xì)胞增生或肥大，但不能因此排除BS診斷，因?yàn)槟I小球球旁細(xì)胞增生為長期腎性失鈉、失氯后刺激腎素分泌的結(jié)果，病程早期腎活檢可無異常表現(xiàn)。大部分BS病例依靠臨床表現(xiàn)、生化及激素檢查也可明確診斷。

BS主要是由基因突變引起，目前尚無根治方法，主要是對(duì)癥治療，包括高鉀飲食及長期補(bǔ)充氯化鉀；聯(lián)合應(yīng)用保鉀利尿劑可減少腎性失鉀；也可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)氧合酶抑制劑如吲哚美辛等，以抑制腎臟前列腺素的生成[10]。本組病例經(jīng)上述治療后6例血鉀升高為3.0～3.5 mmol/L，2例血鉀升高為2.5～3.0 mmol/L，治療后患者癥狀均有所緩解。根據(jù)我們對(duì)5 例患者的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鉀及保鉀聯(lián)合治療效果尚可，血鉀可維持正常或輕度缺鉀；單純依靠高鉀飲食，低血鉀狀態(tài)較難糾正。

Walsh等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，BS患者即使長期處于低鉀狀態(tài)，腎功能仍然保持良好。但早期診斷、積極治療及定期隨訪對(duì)BS的預(yù)后至關(guān)重要。臨床醫(yī)生在遇到低鉀血癥患者，同時(shí)伴有高尿鉀、堿中毒，而血壓又正常或偏低時(shí)，應(yīng)該想到BS，并作進(jìn)一步的生化及激素檢查，甚至腎臟活檢，以便早期確診、早期治療。

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