鄭友紅，王沂峰

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣州510280)

?

正常人月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜變化及機(jī)制

鄭友紅，王沂峰

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣州510280)

摘要：正常月經(jīng)周期包括增殖期、分泌期和月經(jīng)期，受雌、孕激素調(diào)節(jié)。月經(jīng)期雌、孕激素水平下調(diào)，子宮內(nèi)膜功能層崩解、脫落，月經(jīng)來(lái)潮后子宮內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)與再生。在增殖期，雌激素水平上調(diào)，使子宮內(nèi)膜表面上皮、腺體、血管呈增殖性變化。在分泌期，雌、孕激素與其受體結(jié)合后，子宮內(nèi)膜腺體出現(xiàn)分泌現(xiàn)象，血管進(jìn)行性彎曲，間質(zhì)疏松水腫。多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路參與子宮內(nèi)膜的周期性變化過(guò)程。

關(guān)鍵詞：月經(jīng)周期；子宮內(nèi)膜；雌激素；孕激素

月經(jīng)是子宮內(nèi)膜在卵巢激素的作用下周期性變化的結(jié)果。正常月經(jīng)周期包括增殖期、分泌期和月經(jīng)期三個(gè)階段，受雌、孕激素調(diào)節(jié)，多種細(xì)胞因子參與其中?，F(xiàn)就正常人月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜變化及機(jī)制綜述如下。

1月經(jīng)期子宮內(nèi)膜變化及機(jī)制

月經(jīng)期是子宮內(nèi)膜功能層崩解、脫落與修復(fù)、生長(zhǎng)同時(shí)存在的過(guò)程。雌激素、孕激素水平降低，內(nèi)膜螺旋血管痙攣性收縮、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)膜功能層缺血、壞死、脫落，并隨血液一起從陰道流出，即月經(jīng)來(lái)潮。在這之后，子宮內(nèi)膜進(jìn)入修復(fù)過(guò)程，包括宮腔上皮再生、血管新生、間質(zhì)結(jié)構(gòu)重建等。

1.1月經(jīng)來(lái)潮目前關(guān)于月經(jīng)期子宮內(nèi)膜變化的機(jī)制主要包括血管收縮假說(shuō)、炎癥反應(yīng)及組織破壞學(xué)說(shuō)。血管收縮假說(shuō)認(rèn)為子宮內(nèi)膜特有的螺旋動(dòng)脈收縮是月經(jīng)來(lái)潮的基礎(chǔ)[1,2]。有學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)來(lái)潮前子宮內(nèi)膜水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，將月經(jīng)來(lái)潮視為炎癥反應(yīng)過(guò)程。孕激素水平下降使蛻膜細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶活性下降，加之子宮內(nèi)膜灌注減少、內(nèi)膜活性氧分子增加，誘導(dǎo)核因子(NF)-κB活化，炎癥因子水平升高[4]，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)崩解。

1.2組織修復(fù)子宮內(nèi)膜腔上皮修復(fù)始于月經(jīng)周期第2天，到第6天基本完成，為非雌激素依賴性；子宮內(nèi)膜上皮層愈合之后，間質(zhì)血管開(kāi)始修復(fù)，內(nèi)膜組織中雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)高表達(dá)，此過(guò)程需要依賴雌激素。研究[5]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腔上皮的修復(fù)來(lái)自于基底層表面鄰近間質(zhì)細(xì)胞分化，而非來(lái)自基底層腺體殘端上皮增殖。

2增殖期子宮內(nèi)膜變化及機(jī)制

在增殖期，雌激素使子宮內(nèi)膜表面上皮、腺體、血管均呈增殖性變化。子宮內(nèi)膜增殖期始于月經(jīng)周期第5天，結(jié)束于下次月經(jīng)前14天。此期間，卵巢合成雌激素迅速增加至高峰，而孕激素維持在較低水平；子宮內(nèi)膜上皮及間質(zhì)細(xì)胞中的ER及子宮內(nèi)膜基底層的PR均呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，子宮內(nèi)膜功能層的PR表達(dá)從增殖早期開(kāi)始增加，在增殖晚期達(dá)到高峰[6]。雌、孕激素與其受體結(jié)合后，子宮內(nèi)膜功能層細(xì)胞大量增殖、血管快速生長(zhǎng)。

2.1細(xì)胞增殖雌激素作用于ER，上調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞(ESC)中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)mRNA表達(dá)并促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞(EEC)中IGF-1受體磷酸化，后兩者結(jié)合后活化磷脂酰三激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)活性，使細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)表達(dá)增加[7]；Cyclin D與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4(CDK4)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核，形成活性復(fù)合物后激活PI3K-AKT-GSK3β-Cyclin D1-pRb通路，引起EEC增殖[8]。雌激素也可促進(jìn)EEC合成蛋白激酶C(PKC)[9]，誘導(dǎo)原癌基因表達(dá)，通過(guò)一系列環(huán)節(jié)促使細(xì)胞增殖[10]。

2.2血管生長(zhǎng)在增殖期，子宮內(nèi)膜功能層血管快速生長(zhǎng)。雌激素與其受體結(jié)合后促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌，主要涉及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族及ANG-TIE通路相關(guān)因子。雌激素與子宮內(nèi)膜新生血管表面的ER結(jié)合后通過(guò)PI3K/AKT通路誘導(dǎo)IGF-1及缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)表達(dá)，上調(diào)VEGF mRNA表達(dá)，促進(jìn)血管新生。ANG-TIE通路相關(guān)因子主要包括血管生成素1/2(ANG-1/2)及其受體TIE2。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧及雌激素均能誘導(dǎo)ANG-1 mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)，而ANG-2表達(dá)不受影響；ANG-2可拮抗ANG-1的促血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定作用，增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF的敏感性；當(dāng)VEGF缺乏時(shí)，ANG-2對(duì)ANG-1的抑制則有利于血管的消退[11]。

3分泌期子宮內(nèi)膜變化及機(jī)制

子宮內(nèi)膜分泌期始于下次月經(jīng)前14天，結(jié)束于月經(jīng)來(lái)潮。此期間，ER于分泌早、中期表達(dá)下降，子宮內(nèi)膜功能層PR于分泌中、晚期表達(dá)下降，而子宮內(nèi)膜基底層PR于分泌晚期表達(dá)下降[6]。雌、孕激素與其受體結(jié)合后，子宮內(nèi)膜腺體出現(xiàn)分泌現(xiàn)象，血管生成迅速并進(jìn)行性彎曲，間質(zhì)疏松水腫。此時(shí)的子宮內(nèi)膜厚且松軟，有利于受精卵著床。

3.1細(xì)胞增殖分泌期EEC增殖減少，細(xì)胞內(nèi)形成糖原空泡并溢出，間質(zhì)細(xì)胞水腫并形成肥大的蛻膜細(xì)胞。孕激素拮抗雌激素的生理作用，抑制EEC的增殖，使其分化為具有分泌功能的上皮細(xì)胞。其機(jī)制主要涉及兩方面：一是孕激素下調(diào)ER表達(dá)并促進(jìn)雌激素代謝，抑制雌激素對(duì)EEC的促增殖作用；二是孕激素調(diào)節(jié)參與細(xì)胞周期調(diào)控的分子表達(dá)，直接抑制EEC增殖并促進(jìn)其分化。孕激素一方面抑制Cyclin D1從胞質(zhì)到核內(nèi)的聚集，降低細(xì)胞核中CDK4水平，抑制Rb蛋白磷酸化；另一方面促進(jìn)EEC中Cyclin G1 mRNA表達(dá)，促進(jìn)蛋白磷酸酶2A(PP2A)磷酸化，促進(jìn)pRb蛋白去磷酸化，起到阻滯細(xì)胞周期的作用[12]。孕激素也可通過(guò)阻斷IGF-1合成或影響IGF-l與其受體結(jié)合，或通過(guò)抑制雌激素誘導(dǎo)的PI3K/AKT通路，對(duì)抗雌激素對(duì)GSK-3β活性的抑制，導(dǎo)致Cyclin D1從細(xì)胞核排出，抑制EEC增殖[8]。研究[13]證實(shí)，孕激素或PR的缺失與子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增殖相關(guān)。

3.2血管生長(zhǎng)分泌期子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈延長(zhǎng)并彎曲，上皮下毛細(xì)血管網(wǎng)成熟，其機(jī)制主要涉及ANG-TIE通路。VEGF主要作用于血管形成早期，促進(jìn)原始血管網(wǎng)形成[12]；而ANG-TIE通路參與隨后的血管改建、塑形。研究[14]表明，孕激素可下調(diào)ANG-2表達(dá)但可維持ANG-1水平，使ANG-2/ANG-1比值降低，此時(shí)ANG-2對(duì)ANG-1的抑制作用減弱，子宮內(nèi)膜原有血管進(jìn)一步延長(zhǎng)、融合，形成有空間結(jié)構(gòu)的螺旋動(dòng)脈及豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)[15]，為胚胎植入做準(zhǔn)備。

參考文獻(xiàn)：

[1] Catalano RD, Wilson MR, Boddy SC, et al. Comprehensive expression analysis of prostanoid enzymes and receptors in the humanendometrium across the menstrual cycle[J]. Mol Hum Reprod, 2011,17(3):182-192.

[2] Keator CS, Mah K, Ohm L, et al. Estrogen and progesterone regulate expression of the endothelins in the rhesus macaque endometrium[J]. Hum Reprod, 2011,26(7):1715-1728.

[3] Hosseini S, Shokri F, Tokhmechy R, et al. Menstrual blood contains immune cells with inflammatory and anti-inflammatory properties[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2015,41(11):1803-1812.

[4] Soehnlein O, Zernecke A, Weber C, et al. Neutrophils launch monocyte extravasation by release of granule proteins[J]. Thromb Haemost, 2009,102(2):198-205.

[5] Garry R, Hart R, Karthigasu KA, et al. Structural changes in endometrial basal glands during menstruation[J]. BJOG, 2010,117(10):1175-1185.

[6] 王永霞,馬娜,馮苗,等.雌孕激素受體在增殖期與分泌期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的表達(dá)及分析[J].中國(guó)醫(yī)藥,2015,10(2):242-245.

[7] Zhu L, Pollard JW. Estradiol-17beta regulates mouse uterine epithelial cell proliferation through insulin-like growth factor 1 signaling[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007,104(40):15847-15851.

[8] Chen B, Pan H, Zhu L, et al. Progesterone inhibits the estrogen-induced phosphoinositide 3-kinase -->AKT-->GSK-3beta-->cyclin D1-->pRB pathway to block uterine epithelial cell proliferation[J]. Mol Endocrinol, 2005,19(8):1978-1990.

[9] Wang Y, Zhu L, Kuokkanen S, et al. Activation of protein synthesis in mouse uterine epithelial cells by estradiol-17β is mediated by aPKC-ERK1/2-mTOR signaling pathway[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(11):E1382-1391.

[10] 邢長(zhǎng)英.細(xì)胞周期素E與婦科腫瘤研究進(jìn)展[J]．國(guó)外醫(yī)學(xué):婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè),2004,31(6)：355．

[11] Tsuzuki T, Okada H, Cho H, et al. Divergent regulation of angiopoietin-1, angiopoietin-2, and vascular endothelial growth factor by hypoxia and female sex steroids in human endometrial stromal cells[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013,168(1):95-101.

[12] Yuan DZ, Ding XL, Yu HL,et al. Progesterone-induced cyclin G1 inhibits the proliferation of endometrial epithelial cell and its possible molecular mechanism[J]. Horm Metab Res, 2014,46(11):761-767.

[13] Tangen IL, Werner HM, Berg A, et al. Loss of progesterone receptor links to high proliferation and increases from primary to metastatic endometrial cancer lesions[J]. Eur J Cancer, 2014,50(17):3003-3010.

[14] Okada H1, Okamoto R, Tsuzuki T, et al. Progestins inhibit estradiol-induced vascular endothelial growth factor and stromal cell-derivedfactor 1 in human endometrial stromal cells[J]. Fertil Steril, 2011,96(3):786-791.

[15] Koos RD. Minireview: Putting physiology back into estrogens′ mechanism of action[J]. Endocrinology, 2011,152(12):4481-4488.

(收稿日期：2016-02-01)

中圖分類號(hào)：R339.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)07-0090-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.07.035

通信作者：王沂峰(E-mail: wyf1988@163.com)

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010B031500035)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015A030313308)。