李爽，張德發(fā)，馬萍，胡東勝(天津市第二人民醫(yī)院，天津300192)

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肝纖維化對(duì)HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響

李爽，張德發(fā)，馬萍，胡東勝(天津市第二人民醫(yī)院，天津300192)

摘要：目的分析HIV合并HCV感染(簡(jiǎn)稱HIV/HCV共感)者肝纖維化與血清CRP、IL-6水平的相關(guān)性，探討肝纖維化對(duì)HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響。方法選擇在我院就診的HIV/HCV共感者83例，采用瞬時(shí)彈性成像儀評(píng)估肝纖維化程度，以肝臟硬度值≥7.1 kPa為顯著纖維化標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為肝纖維化組43例、無(wú)肝纖維化組40例。抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血，應(yīng)用ELISA 法檢測(cè)血清IL-6、CRP水平，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清HCV-RNA含量。應(yīng)用廣義線性回歸法分析影響血清IL-6、CRP水平的因素。結(jié)果肝纖維化組血清IL-6水平高于無(wú)肝纖維化組(P<0.01)。兩組血清CRP含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素調(diào)整后，肝纖維化組較無(wú)肝纖維化組的IL-6水平高2.7倍(95%CI為1.46～4.47)、CRP水平高1.23倍(95%CI為-0.42～-0.18)。兩組血清HCV-RNA含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)多變量調(diào)整，回歸分析顯示血清IL-6水平與肝纖維化程度有關(guān)(P<0.05)，CRP水平與血清HCV-RNA含量有關(guān)(P<0.05)。結(jié)論HIV/HCV共感者血清IL-6水平升高與肝纖維化有關(guān)，血清CRP水平未出現(xiàn)明顯升高的原因與肝纖維化無(wú)明顯關(guān)系，而與血清HCV-RNA含量有關(guān)。

關(guān)鍵詞：人類免疫缺陷病毒；丙型肝炎病毒；肝纖維化；C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素-6

HIV和HCV感染與肝纖維化的產(chǎn)生、發(fā)展密切相關(guān)。HCV感染可導(dǎo)致免疫細(xì)胞活化，促進(jìn)炎性因子分泌，誘發(fā)肝纖維化[1]。HIV感染可直接激活人肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展[2]。而HIV合并

HCV感染(簡(jiǎn)稱HIV/HCV共感)較單純HCV感染造成的肝損傷更為嚴(yán)重。CRP是臨床常用的炎癥標(biāo)記物。肝臟是CRP合成的主要場(chǎng)所，IL-6可刺激CRP在肝臟中合成[3～5]。在發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，兩者往往同時(shí)升高。但研究發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感者體內(nèi)IL-6水平升高，而CRP水平則降低[6]。這一現(xiàn)象是否與HIV/HCV共感者肝纖維化有關(guān)尚不明確。2012年1月～2015年1月，我們對(duì)HIV/HCV共感合并肝纖維化患者的血清CRP、IL-6水平進(jìn)行了檢測(cè)，探討肝纖維化對(duì)HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇在我院就診的HIV/HCV共感者83例，男71例、女12例，年齡19～50歲。血清HCV抗體、HCV-RNA、HIV抗體均呈陽(yáng)性，并經(jīng)HIV確證實(shí)驗(yàn)證實(shí)?；颊呔催M(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。采用瞬時(shí)彈性成像儀(FibroScan，法國(guó)Echosens公司)評(píng)估肝纖維化程度，以肝臟硬度值(LSM)≥7.1 kPa為顯著纖維化標(biāo)準(zhǔn)[7]，將患者分為肝纖維化組43例、無(wú)肝纖維化組40例。肝纖維化組血清HCV-RNA含量為1 310(834，2 930)×1 000 IU/mL，無(wú)肝纖維化組血清HCV-RNA含量為2 250(1 030，3 930)×1 000 IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他嗜肝病毒性、自身免疫性、代謝性、酒精性肝??；②其他重要臟器功能不全；③精神疾患。兩組血清HCV-RNA含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2血清IL-6、CRP水平及HCV-RNA含量檢測(cè)抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血，應(yīng)用ELISA 法檢測(cè)血清IL-6、CRP水平，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清HCV-RNA含量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SAS9.3統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用廣義線性回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清IL-6、CRP水平比較肝纖維化組、無(wú)肝纖維化組血清IL-6水平分別為1.5(1.2，1.9)、0.9(0.6，1.3) pg/mL，肝纖維化組血清IL-6水平高于無(wú)肝纖維化組(P<0.01)。肝纖維化組、無(wú)肝纖維化組血清CRP水平分別為1.2(1.0，1.5)、0.7(0.4，1.1) mg/dL，兩組血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素調(diào)整后，肝纖維化組較無(wú)肝纖維化組的IL-6水平高2.7倍(95%CI為1.46～4.47)、CRP水平高1.23倍(95%CI為-0.42～-0.18)。

2.2IL-6、CRP水平影響因素結(jié)果經(jīng)多變量調(diào)整，血清IL-6水平與肝纖維化程度有關(guān)(P<0.05)，肝纖維化LSM值每增加1倍，血清IL-6水平升高34%，但與血清HCV-RNA含量無(wú)關(guān)；血清CRP水平與血清HCV-RNA含量有關(guān)，血清HCV-RNA含量每增加1倍，血清CRP水平下降9%，但與肝纖維化程度無(wú)關(guān)。

3討論

由于具有相同的傳播途徑和易感人群，合并HCV感染是HIV感染者普遍存在的問(wèn)題。約33%的HIV感染者合并HCV感染[8]。研究表明，HIV/HCV共感者較單純HCV感染者的肝損傷更嚴(yán)重，進(jìn)展為終末期肝病的比例更高，生存時(shí)間更短，可能與HCV、HIV感染均可導(dǎo)致肝纖維化有關(guān)。HCV感染后可導(dǎo)致免疫細(xì)胞活化，誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生[1]。HIV可直接通過(guò)趨化因子CC亞族受體途徑激活人肝星狀細(xì)胞，從而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染可導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)為IL-6、 TNF-α等調(diào)節(jié)免疫功能的細(xì)胞因子水平升高，細(xì)胞免疫功能低下。HCV可導(dǎo)致肝臟細(xì)胞出現(xiàn)持續(xù)的炎癥狀態(tài)， 表現(xiàn)為炎性介質(zhì)尤其是細(xì)胞炎性因子IL-6水平的升高[9]。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染合并明顯肝纖維化或肝硬化時(shí)，IL-6水平增高[10,11]。導(dǎo)致IL-6水平增高的原因可能包括以下方面：由于肝實(shí)質(zhì)損傷，枯否細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等被激活，釋放出炎性因子，導(dǎo)致體內(nèi)IL-6增多；肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞等損傷后可激活肝星狀細(xì)胞，該細(xì)胞可釋放出IL-6，而IL-6又可作用于肝星形細(xì)胞和枯否細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)纖維化發(fā)展；肝纖維化特別是在肝硬化階段常伴有內(nèi)毒素血癥，引起免疫反應(yīng)釋放IL-6；肝臟是清除細(xì)胞因子的主要場(chǎng)所，肝纖維化可使肝臟對(duì)細(xì)胞因子的清除作用降低，使IL-6水平增高。本研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化組血清IL-6水平高于無(wú)肝纖維化組，血清IL-6水平與肝纖維化程度具有相關(guān)性，提示血清IL-6水平升高與肝纖維化有關(guān)，發(fā)生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清IL-6水平較高。

CRP是臨床常用的炎癥標(biāo)記物，由IL-6等炎性因子刺激后在肝臟細(xì)胞合成。在發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，CRP和IL-6往往同時(shí)升高，且其升高的水平幾乎與炎癥反應(yīng)造成的組織損傷程度呈正比，是臨床病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估的有效標(biāo)志物[12]。CRP作為肝臟分泌的一種與炎癥密切相關(guān)的急性期反應(yīng)蛋白，已被證實(shí)與脂肪肝、慢性丙型肝炎等肝病及肝纖維化密切相關(guān)[13]。同時(shí)，CRP誘發(fā)的炎癥反應(yīng)又造成肝細(xì)胞損傷，加重肝臟的損害，導(dǎo)致肝病進(jìn)展。HCV感染后可導(dǎo)致免疫細(xì)胞活化，活化的免疫細(xì)胞可分泌炎性細(xì)胞因子，從而刺激肝細(xì)胞合成和分泌CRP。但有研究發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共感者體內(nèi)CRP水平降低，其原因尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝纖維化組血清CRP水平的升高幅度低于IL-6，發(fā)生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清CRP水平的升高幅度并不明顯，與IL-6水平的明顯升高趨勢(shì)不一致。

近年研究發(fā)現(xiàn)，影響HIV/HCV共感者血清CRP水平的因素是HCV感染而非肝纖維化[14]。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中具有免疫抑制功能，對(duì)維持免疫耐受及穩(wěn)態(tài)具有重要作用。當(dāng) HIV 進(jìn)入人體后，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制了機(jī)體的免疫效應(yīng)，使機(jī)體缺乏有效的防御，致使機(jī)體識(shí)別和清除HCV的能力下降，促使免疫耐受的發(fā)生。研究表明，這種免疫耐受現(xiàn)象可能是HCV復(fù)制導(dǎo)致CRP降低的機(jī)制[15]。HCV復(fù)制可能會(huì)降低IL-6水平，減弱了IL-6促進(jìn)CRP分泌的效應(yīng)，從而導(dǎo)致CRP水平降低。這種現(xiàn)象可能與HIV進(jìn)一步加重了免疫系統(tǒng)抑制有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感者血清IL-6水平與肝纖維化程度有關(guān)、與HCV-RNA含量無(wú)關(guān)，提示肝纖維化的存在可導(dǎo)致HIV/HCV共感者血清IL-6水平增高；血清CRP水平與HCV-RNA水平有關(guān)、與肝纖維化程度無(wú)關(guān)，肝纖維化組HCV-RNA含量高于無(wú)肝纖維化組，提示肝纖維化者增高的HCV-RNA含量是導(dǎo)致血清CRP水平降低的主要因素，其機(jī)制可能為HIV對(duì)肝細(xì)胞免疫功能抑制后，HCV-RNA含量增高，導(dǎo)致肝細(xì)胞IL-6刺激CRP生成的作用減弱，抑制了CRP的分泌，使CRP水平并未出現(xiàn)明顯增高，因而也解釋了HIV/HCV共感者出現(xiàn)血清IL-6水平升高而CRP水平降低的原因。

綜上所述，發(fā)生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清CRP水平的升高幅度低于IL-6，與IL-6水平的明顯升高趨勢(shì)不一致，考慮發(fā)生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清IL-6水平升高與肝纖維化有關(guān)，血清CRP水平未出現(xiàn)明顯升高的原因與肝纖維化無(wú)明顯關(guān)系，而與血清HCV-RNA含量有關(guān)。

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(收稿日期：2015-09-28)

中圖分類號(hào)：R512.6；R512.91

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)14-0084-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.032

通信作者：張德發(fā)(E-mail: zhangdefa109@sohu.com)