張琰，喬文斌，王強，馬玲，劉莉，韓志剛(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊830011)

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培美曲塞序貫吉非替尼用于吉非替尼耐藥的肺腺癌效果觀察

張琰，喬文斌，王強，馬玲，劉莉，韓志剛(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊830011)

摘要：目的 觀察培美曲塞序貫吉非替尼治療吉非替尼耐藥的肺腺癌患者的近期療效及安全性。方法選擇應用吉非替尼后出現(xiàn)獲得性耐藥的肺腺癌患者61例，采用培美曲塞序貫吉非替尼治療，第1天給予培美曲塞500 mg/m2，第8～21天給予吉非替尼250 mg口服1次/d，每3周為1個治療周期，直至患者出現(xiàn)病情進展或無法耐受的不良反應，總的化療周期不超過6個，末次隨訪日期為2015年1月。參照RECIST標準評價臨床療效，觀察化療期間患者出現(xiàn)的不良反應。結果完全緩解0例、部分緩解15例、疾病穩(wěn)定33例、疾病進展13例，有效率為24.59%，疾病控制率為78.69%，疾病無進展生存時間(PFS)為3.9個月。出現(xiàn)腹瀉28例、皮疹43例、白細胞減少20例、血小板減少16例、貧血22例及肝功能損害11例，均為1～2級，患者均可耐受，無治療相關死亡。結論培美曲塞序貫吉非替尼治療吉非替尼耐藥的肺腺癌患者具有較好的疾病控制率，且患者不良反應較輕。

關鍵詞：肺癌；培美曲塞；吉非替尼；獲得性耐藥

肺癌是世界范圍內病死率最高的惡性腫瘤，預后極差[1,2]。隨著對肺癌發(fā)病機制的研究深入，以表皮生長因子受體(EGFR)為靶標的分子靶向藥物成為治療非小細胞肺癌(NSCLC)的新方法。NSCLC細胞EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)發(fā)生基因突變，是EGFR靶向藥物發(fā)揮作用的必要前提[3,4]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號傳導，從而發(fā)揮抗腫瘤效應[5]。EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC的有效率達80%[6～8]。但幾乎所有應用EGFR-TKI治療有效的患者均會發(fā)生復發(fā)進展，與腫瘤細胞的獲得性耐藥有關[9]。吉非替尼是新一代的EGFR-TKI，適用于EGFR突變的NSCLC[8]。培美曲塞主要通過抑制葉酸代謝途徑中的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，在非鱗癌的NSCLC的化療中有優(yōu)勢[10]。培美曲塞治療吉非替尼耐藥的NSCLC患者，在一定程度上可以抑制NSCLC細胞中與吉非替尼耐藥有關的胸苷酸合成酶的表達。2011年2月～2014 年2月，我們對吉非替尼耐藥的61例肺腺癌患者采用培美曲塞序貫吉非替尼治療，觀察其近期療效及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的肺腺癌患者61例，男24例、女37例，年齡33～72歲、中位年齡65歲。均經(jīng)組織學和(或)細胞學病理檢查確診，均通過擴增耐突變系統(tǒng)(ARMS)檢測為EGFR敏感突變型，臨床分期為ⅢB期19例、Ⅳ期42例，體力狀況ECOG評分≤2分。既往均接受吉非替尼治療并出現(xiàn)獲得性耐藥[11]。納入標準：治療前血常規(guī)、肝腎功能基本正常；預計生存期>3個月；無嚴重心臟病和其他合并癥；既往未接受過培美曲塞化療，顱內轉移患者無明顯顱內癥狀。

1.2治療方法培美曲塞用藥前5～7 d補充維生素B12、葉酸。用藥前1 d、當天及第2天口服地塞米松4 mg，2次/d。治療第1天，培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，第8～21天吉非替尼250 mg口服，1次/d，每3周為1個周期。2個周期后若未出現(xiàn)明顯的病變進展或不可耐受的不良反應，繼續(xù)給予原方案治療，否則中止治療?？偦熤芷诓怀^6個。

1.3療效評價治療結束后每2個月隨訪一次，末次隨訪日期為2015年1月。參照RECIST標準評價臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)、疾病無進展生存時間(PFS)。根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)制定的不良反應標準對化療期間患者出現(xiàn)的不良反應進行評價。

2結果

2.1臨床療效隨訪結束后，61例患者出現(xiàn)CR 0例、PR 15例、SD 33例、PD 13例，RR為24.59%(15/61)，DCR為78.69%(48/61)，中位PFS為3.9個月。

2.2不良反應評價61例患者出現(xiàn)腹瀉28例、皮疹43例、白細胞降低20例、血小板減少16例、貧血22例及肝功能損害11例，均為1～2級，患者均可耐受，無治療相關死亡。

3討論

約一半以上的NSCLC患者因就診較晚、體質欠佳及腫瘤轉移等，失去手術治療的機會，只能采取以全身化療為主的治療方式[12]。隨著對基因研究的不斷深入，肺癌EGFR靶向治療已取得很大的進展[13]。但東亞人的肺腺癌EGFR突變率較高，約為30%～62%[14]。EGFR突變型的NSCLC患者對以吉非替尼為代表的EGFR-TKI 類藥物有高度敏感性，對EGFR突變型患者的緩解率可達65%～83%。但幾乎所有的EGFR-TKI治療有效的患者均會發(fā)生病變進展，與腫瘤細胞耐藥有關。當腫瘤細胞出現(xiàn)獲得性耐藥后，進一步的治療就成為影響患者病變進展及生存的重要方面。目前對于EGFR-TKI耐藥的后續(xù)治療已有了較多進展，目前研究認為，EGFR-TKI可導致腫瘤細胞停止于DNA合成前期，而化療藥物主要作用于DNA合成期和有絲分裂期的細胞，在抗腫瘤治療過程中先使用化療藥物誘導細胞在有絲分裂期停滯和凋亡后，再使用EGFR-TKI進一步增強該效應，可能會發(fā)揮療效疊加作用[15]，從而解決EGFR-TKI耐藥問題。

培美曲塞是一種新型的抗葉酸細胞毒藥物，可破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，從而抑制腫瘤細胞的復制，對于晚期NSCLC具有較好的療效和安全性，已廣泛用于肺腺癌的一線、二線化療。本研究發(fā)現(xiàn)，采用培美曲塞序貫吉非替尼治療的吉非替尼耐藥患者RR為24.59%，DCR為78.69%，中位PFS為3.9個月，患者出現(xiàn)腹瀉、皮疹、白細胞及血小板減少、貧血及肝功能損害等不良反應較輕，且患者均可耐受，無治療相關死亡，提示培美曲塞對于出現(xiàn)吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者具有較好的DCR，中位PFS達到3.9個月，且沒有嚴重的不良反應發(fā)生，患者總體耐受較好，可能與培美曲塞在一定程度上逆轉吉非替尼耐藥及發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用有關。

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(收稿日期：2015-08-06)

中圖分類號：R979.1

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)14-0089-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.034

通信作者：韓志剛(E-mail：xjhanzhigang@qq.com)

基金項目：吳階平醫(yī)學基金會臨床科研專項基金資助項目(320.6750.12239)。