趙珂，李新華，丁文宇(山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所，濟南250062)

?

·綜述·

TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病關(guān)系的研究進展

趙珂，李新華，丁文宇(山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所，濟南250062)

摘要：2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病與多種基因有關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子7類似物2(TCF7L2)基因是目前發(fā)現(xiàn)的與T2DM關(guān)聯(lián)性最高的基因之一，其單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與T2DM發(fā)病密切相關(guān)。TCF7L2基因SNPs與歐美及中國人群T2DM的發(fā)病均有關(guān)聯(lián)性，可能通過影響胰島β細胞的增殖及活性、胰島素原轉(zhuǎn)化、胰島素抵抗、胰高血糖素分泌等參與T2DM的發(fā)病，并可對降糖藥物的療效產(chǎn)生一定影響。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)錄因子7類似物2；單核苷酸多態(tài)性；2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病與多種基因有關(guān)，具有明顯的遺傳傾向。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)共發(fā)現(xiàn)與T2DM有關(guān)的50多個基因[1～3]。人轉(zhuǎn)錄因子7類似物2(TCF7L2)基因位于染色體10q25.3，包含14個外顯子，大量表達于人胰島β細胞和脂肪組織[4]。TCF7L2基因表達產(chǎn)物是T細胞轉(zhuǎn)錄因子-4(TCF-4)，可間接參與Wnt信號通路，與淋巴細胞增強因子(LEF)結(jié)合，在β-連環(huán)蛋白的作用下調(diào)節(jié)胰高血糖素原基因的表達和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，從而調(diào)節(jié)機體血糖穩(wěn)態(tài)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因多態(tài)性與T2DM存在顯著關(guān)聯(lián)[6]，在不同種族中均證實其多個位點的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與T2DM發(fā)病有關(guān)，被認為是T2DM的易感基因。本文對TCF7L2基因SNPs與T2DM的關(guān)聯(lián)性研究現(xiàn)狀作一綜述。

1TCF7L2基因SNPs與不同種族T2DM的關(guān)聯(lián)性

1.1TCF7L2基因SNPs與歐美人群T2DM的關(guān)聯(lián)性 多項研究發(fā)現(xiàn)，白種人群TCF7L2基因的危險變異位點有相對較高的突變頻率(雜合20%～30%、純合約10%)及較強的易感性，表明TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的患病風(fēng)險[7～9]。Grant等[6]研究發(fā)現(xiàn)，冰島地區(qū)T2DM患者TCF7L2基因的2個SNPs位點rs12255372(G/T)和rs7903146(C/T)與T2DM發(fā)病顯著相關(guān)，其歸因危險度(AR%)達到21%。其中，TCF7L2基因rs7903146被認為是與歐美人群T2DM發(fā)病相關(guān)性最強的多態(tài)性單核苷酸。

1.2TCF7L2基因SNPs與中國人群T2DM的關(guān)聯(lián)性由于中國不同種族和地區(qū)在T2DM的遺傳和表型上具有明顯的異質(zhì)性，中國人群TCF7L2基因在rs7903146及rs12255372位點的T等位基因頻率遠低于白種人群，因此TCF7L2基因SNPs與T2DM的關(guān)聯(lián)性存在種群差別。Qiao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，中國東北人群TCF7L2基因rs290487位點SNPs與T2DM關(guān)系密切。Ren等[11]對中國人群進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs290487位點SNPs與T2DM不相關(guān)。Dou等[12]研究發(fā)現(xiàn)，中國漢族人群TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與T2DM密切相關(guān)，而rs290487、rs12255372不相關(guān)。Yao等[13]對研究發(fā)現(xiàn)，新疆維吾爾族人群TCF7L2基因rs12255372位點SNPs與T2DM密切相關(guān)。TCF7L2基因SNPs與中國人群T2DM的遺傳易感性關(guān)系有待進一步研究。

2TCF7L2基因SNPs在T2DM發(fā)病中的作用機制

2.1影響胰島β細胞的增殖及活性T2DM發(fā)病機制中兩個關(guān)鍵因素是胰島素分泌不足和胰島素抵抗，目前大多數(shù)研究認為TCF7L2基因是通過降低胰島素分泌來增加T2DM的易感性。胰島素分泌不足最直接的反映就是胰島β細胞的增殖減少和活性降低。Shu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因缺失可減少與β細胞增殖分化有關(guān)的AKT和Ki67的表達，增加與β細胞凋亡有關(guān)的Caspase-3和PARP的表達。Zhou等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因的正常表達是維持胰島β細胞的生存及活性的重要因素，其表達下降可啟動細胞周期相關(guān)的腫瘤抑制蛋白p53及編碼Tp53的核蛋白1(p53-p53INP1信號通路)，從而導(dǎo)致胰島β細胞凋亡。因此，TCF7L2基因SNPs可能通過p53-p53INP1信號通路及p53水平來影響胰島β細胞的增殖和凋亡，但具體的分子機制有待進一步明確。

2.2影響胰島素原轉(zhuǎn)化胰島素原是胰島素的前體。研究表明，TCF7L2基因rs7903146位點呈T/T基因型者比C/C基因型者的胰島素原水平增加、胰島素原/胰島素比值升高，從而降低胰島素的產(chǎn)生和釋放[16,17]。轉(zhuǎn)化酶蛋白1(PC1)、轉(zhuǎn)化酶蛋白2(PC2)、羧肽酶E(CPE)是胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素過程的關(guān)鍵蛋白，在PC1基因外顯子及啟動子區(qū)、PC2基因啟動子區(qū)、CPE基因上游區(qū)域均存在TCF的結(jié)合位點，表明TCF7L2基因發(fā)生突變可以使前胰島素水平增加[18]。鄭曉雅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，利用RNA干擾技術(shù)下調(diào)TCF7L2基因表達后，胰島素水平明顯降低、胰島素原水平明顯增加，且PC1和PC2的mRNA和蛋白表達水平均明顯降低，提示TCF7L2基因可能通過調(diào)控這些基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致前胰島素加工障礙，進而增加T2DM的易感性。

2.3影響胰島素抵抗Damcott等[8]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗是TCF7L2基因突變引發(fā)T2DM的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，存在TCF7L2基因rs290487位點C/C基因型患者的胰島素敏感性指數(shù)降低[20]。而Vangipurapu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與肝臟和肌肉組織胰島素抵抗均無明顯相關(guān)性。因此，TCF7L2基因突變是否會引起胰島素抵抗還有待進一步證實。

2.4影響胰高血糖素分泌Pilgaard等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs7903146位點為T等位基因人群的胰島素和胰高血糖素水平均下降，但肝糖原的生成卻增加，表明TCF7L2基因SNPs不僅影響胰島β細胞功能，也影響胰島α細胞功能。Le Bacquer等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs7903146位點為T/T基因型者相對于C/C基因型者的胰島α細胞數(shù)量增加30%，但胰島β細胞數(shù)量減少20%，胰島細胞密度減少、形態(tài)大小增加。因此，TCF7L2基因rs7903146位點SNPs可能會通過改變胰島α/β比值，降低胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性，但有待進一步的研究。

3TCF7L2基因SNPs對降糖藥物療效的影響

3.1對磺脲類降糖藥物的影響目前臨床應(yīng)用最多的降糖藥物是第二代和第三代磺脲類藥物，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等，主要通過作用于胰島β細胞的表面受體促進胰島素分泌。研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2 rs7903146與磺脲類藥物的療效降低顯著相關(guān)，T風(fēng)險等位基因頻率在治療失效組明顯高于對照組(P=0.046)[24]。Javorsk等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與接受格列美脲、格列苯脲或格列吡嗪治療的患者相比，接受格列齊特治療的患者HbA1c水平下降幅度在TCF7L2 rs7903146風(fēng)險等位基因攜帶者(CT+TT)和非攜帶者(CC)之間存在顯著差異。

3.2對非磺脲類降糖藥物的影響 非磺脲類降糖藥物瑞格列奈可與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，引起細胞膜去極化鈣離子通道開放，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，從而促進胰島素分泌。唐姍姍等[26]研究發(fā)現(xiàn)，接受瑞格列奈治療的患者中，TCF7L2基因存在T等位基因者HbA1c水平的下降幅度較CC純合子更顯著，表明TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與瑞格列奈療效相關(guān)。Yu等[27]對中國T2DM患者進行研究發(fā)現(xiàn)，相比于CC/CT基因型，TCF7L2基因rs290487位點為TT基因型者對瑞格列奈治療表現(xiàn)出較好的療效，主要表現(xiàn)為降低空腹胰島素、甘油三酯、膽固醇和LDL-C等。

綜上所述，TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的易感性，可能與抑制胰島β細胞的增殖分化、影響胰島素原加工、影響胰島α細胞功能等有關(guān)，并對降糖藥物的療效具有一定影響，其與T2DM的關(guān)聯(lián)性有待進一步的研究。

參考文獻：

[1] Kooner JS, Saleheen D, Sim X, et al. Genome-wide association study in individuals of South Asian ancestry identifies six new type 2 diabetes susceptibility loci[J]. Nat Genet, 2011,43(10):984-989.

[2] Li H, Gan W, Lu L, et al. A genome-wide association study identies GRK5 and RASGRP1 as type 2 diabetes loci in Chinese Hans[J]. Diabetes, 2013,62(1):291-298.

[3] Cho YS, Chen CH, Hu C, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians[J]. Nat Genet, 2011,44(1):67-72.

[4] Osmark P, Hansson O, Jonsson A, et al.Unique splicing pattern of the TCF7L2 gene in human pancreatic islets[J]. Diabetologia, 2009,52(5):850-854.

[5] Yi F, Brubaker PL, Jin T. TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3-beta[J]. J Biol Chem, 2005,280(2):1457-1464.

[6] Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes[J]. Nat Genet, 2006,38(3):320-323.

[7] Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al.TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program[J]. N Engl J Med, 2006,355(3):241-250.

[8] Damcott CM, Pollin TI, Reinhart LJ, et al. Polymorphisms in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish: replication and evidence for a role in both insulin secretion and insulin resistance[J]. Diabetes, 2006,55(9):2654-2659.

[9] Gambino R, Bo S, Gentile L, et al. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphism and hyperglycemia in an adult Italian population-based cohort[J]. Diabetes Care, 2010,33(6):1233-1235.

[10] Qiao H, Zhang X, Zhao X, et al. Genetic variants of TCF7L2 are associated with type 2 diabetes in a northeastern Chinese population[J]. Gene, 2012,495(2):115-119.

[11] Ren Q, Xiao J, Han X, et al. Rs290487 of TCF7L2 gene is not associated with type 2 diabetes in Chinese Han population: a case control study and meta-analysis[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2013,121(9):526-30.

[12] Dou H, Ma E, Yin L, et al. The association between gene polymorphism of TCF7L2 and type 2 diabetes in Chinese Han population: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2013,8(3):e59495.

[13] Yao H, Wang Z, Wang T, et al. Association of TCF7L2 genetic polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in the uygur population of China[J]. Int J Environ Res Public Health, 2015,12(9):11797-11814.

[14] Shu L, Sauter NS, Schulthess FT, et al. Transcription factor 7-like 2 regulates beta-cell survival and function in human pancreatic islets[J]. Diabetes, 2008,57(3):645-653.

[15] Zhou Y, Zhang E, Berggreen C, et al. Survival of pancreatic beta cells is partly controlled by a TCF7L2-p53-p53INP1-dependent pathway[J]. Hum Mol Genet, 2012,21(1):196-207.

[16] Shen J, Fang Y, Ge W. Polymorphism in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with impaired proinsulin conversion-A meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2015,109(1):117-123.

[17] Gjesing AP, Kjems LL, Vestmar MA, et al.Carriers of the TCF7L2 rs7903146 TT genotype have elevated levels of plasma glucose, serum proinsulin and plasma gastric inhibitory polypeptide (GIP) during a meal test[J]. Diabetologia, 2011,54(1):103-110.

[18] Loos RJ, Franks PW, Francis RW, et al. TCF7L2 polymorphisms modulate proinsulin levels and beta-cell function in a British Europid population[J]. Diabetes, 2007,56(7):1943-1947.

[19] 鄭曉雅,任偉,張素華,等. TCF7L2基因RNA干擾對胰島素原水平的影響及機制[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,39(5):607-611.

[20] Liu PH, Chang YC, Jiang YD, et al. Genetic variants of TCF7L2 are associated with insulin resistance and related metabolic phenotypes in Taiwanese adolescents and Caucasian young adults[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009,94(9):3575-3582.

[21] Vangipurapu J, Stanáková A, Pihlajamki J, et al.Association of indices of liver and adipocyte insulin resistance with 19 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes in 6,733 non-diabetic Finnish men[J]. Diabetologia, 2011,54(3):563-571.

[22] Pilgaard K, Jensen CB, Schou JH, et al. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men[J]. Diabetologia, 2009,52(7):1298-1307.

[23] Le Bacquer O, Kerr-Conte J, Gargani S, et al. TCF7L2 rs7903146 impairs islet function and morphology in non-diabetic individuals[J]. Diabetologia, 2012,55(10):2677-2681.

[24] Holstein A, Hahn M, Krner A, et al. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes[J]. BMC Med Genet, 2011,12(9):30.

[25] Javorsk M, Babjaková E, Klimáková L, et al. Association between TCF7L2 genotype and glycemic control in diabetic patients treated with gliclazide[J]. Int J Endocrinol, 2013,2013(1):141-149.

[26] 唐珊珊,虞偉慧,胡承,等. 2型糖尿病患者轉(zhuǎn)錄因子7類似物2基因多態(tài)性與瑞格列奈及羅格列酮療效的關(guān)系[J]. 中國新藥與臨床雜志,2011,30(6):417-421.

[27] Yu M, Xu XJ, Yin JY, et al. KCNJ11 Lys23Glu and TCF7L2 rs290487(C/T) polymorphisms affect therapeutic efficacy of repaglinide in Chinese patients with type 2 diabetes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2010,87(3):330-335.

《山東醫(yī)藥》第56卷第10期刊載的“膝骨關(guān)節(jié)炎非全膝置換手術(shù)治療進展”一文，通信作者為楊久山(E-mail: yangjiushan@163.com)。

本刊編輯部

(收稿日期：2015-10-30)

中圖分類號：R587.1

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)14-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.039