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原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤2例報(bào)告

田晨1,2,3,徐笑笑1,2,3,張翼鷟1,2,3,于泳1,2,3(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津 300060；2國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.11.040

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤在亞洲國(guó)家發(fā)病率較高，通常以結(jié)外病灶起病，最常見(jiàn)的累及部位為鼻腔。原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤較少，惡性程度高，病情進(jìn)展快，對(duì)化療不敏感，患者預(yù)后較差。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院曾收治原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤2例，現(xiàn)將其診斷治療情況報(bào)告如下。

資料分析：病例1，女，62歲，主因“雙下肢紅斑伴破潰5個(gè)月，間斷發(fā)熱1周”于2014年9月入院。患者2014年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢散在大量紅斑，突起于皮膚，質(zhì)中，無(wú)瘙癢、疼痛，壓之不褪色。5月因“大隱靜脈曲張”于外院行手術(shù)治療后，皮膚紅斑出現(xiàn)破潰，伴化膿感染，病理檢查結(jié)果示皮下脂肪小灶性壞死伴組織細(xì)胞、單核巨細(xì)胞彌漫性肉芽腫性炎癥浸潤(rùn)，化膿液培養(yǎng)示銅綠假單胞菌、金葡菌感染，予以左氧氟沙星抗感染治療后患者未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。入我院后查血常規(guī)結(jié)果為Hb 115 g/L、WBC 4.64×109/L、PLT 60×109/L；LDH 1 148 U/L；頸、胸、腹、盆部CT未見(jiàn)明顯異常；病理結(jié)果為(右大腿)NK/T細(xì)胞淋巴瘤；免疫組化：CD3+、CD56+、ki-67為70%、粒酶B+、CD20-、CD4-、CD5-、CD8-、EBER-，考慮診斷為原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。患者一般情況差，給予抗感染、補(bǔ)液、利尿、保肝等對(duì)癥支持治療，病情危重，家屬拒絕治療，患者死亡。

病例2，女，64歲，主因“頸后片狀斑3月余，周身片狀斑伴紅腫2月余”于2014年7月入院?；颊?014年4月無(wú)明顯誘因于頸后出現(xiàn)單個(gè)片狀紅腫斑，約4 cm×3 cm，類圓形，突出于皮膚表面，無(wú)瘙癢、疼痛，無(wú)溢膿溢液，無(wú)潰爛，片狀紅斑逐漸遍布全身，以四肢末端、顏面部較重，突出于皮膚表面，有輕微疼痛。外院病理示炎癥肉芽腫，經(jīng)抗炎治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，紅腫斑出現(xiàn)溢膿。入我院后查肝腎功、血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。β2微球蛋白2.88 mg/L，乳酸脫氫酶330 U/L。B超：左腋下(1.3 cm×0.9 cm)、雙腹股溝(左1.6 cm×0.7 cm，右1.2 cm×0.5 cm)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙頸部未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)，盆腔未見(jiàn)明顯腫物。CT：右肺中葉及左肺上葉舌段貼縱隔實(shí)變浸潤(rùn)；肝右葉鈣化灶，副脾。皮膚腫物病理：結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化：CD3+，CD56+，CD5+，CD8+，ki-67為90%，CD2-，CD34-，CD7-，CD20-，GranzymeB-，EBER-。骨髓穿刺：三系增生?；颊咴\斷為原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤，ⅢA期，IPI 3分。于2014年8月給予CHOP方案(環(huán)磷酰胺200 mg，第1天；表柔比星50 mg，第1、2天；長(zhǎng)春地辛4 mg，第1天；曲安西龍72 mg，第1～5天)化療，1周后患者右臂新增紅色腫塊2個(gè)，大小約2 cm×2 cm，表面伴黑色結(jié)痂，左踝部潰瘍溢黃色液體。2014年8月28日改用SMILE方案(甲氨蝶呤3 g，第1天；地塞米松 40 mg，第2～4天；異環(huán)磷酰氨 2 g，第2～4天；依托泊苷 100 mg，第2～5天；門冬酰胺酶6 000 U/m2，第8、10、12、14、16、18、20天)治療，患者癥狀明顯緩解，但出院后不久即病情惡化死亡。

討論：結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤定義為發(fā)生在鼻區(qū)及鼻區(qū)以外的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，主要累及鼻腔、鼻咽部、軟腭等上呼吸道部位。鼻區(qū)以外的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤則多原發(fā)于皮膚、胃腸道、性腺、肺、肝、脾等部位。Chan等[1]報(bào)道，34例鼻區(qū)以外的NK/T細(xì)胞淋巴瘤中14例(41.2%)發(fā)生于皮膚。原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于中青年，男女比例為3～4∶1，臨床常表現(xiàn)為無(wú)癥狀、紫紅色或膚色的結(jié)節(jié)和腫塊，易形成潰瘍，但皮損也可呈斑疹、丘疹、環(huán)形斑塊、浸潤(rùn)性紅斑、紅斑或腫塊上水皰等，可伴發(fā)熱、消瘦等癥狀[2,3]。本研究報(bào)道的2例患者為老年女性，但皮損最初表現(xiàn)為無(wú)痛性皮色結(jié)節(jié)或腫塊，后繼發(fā)嚴(yán)重潰瘍、壞死并出現(xiàn)疼痛，伴高熱和消瘦。

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型復(fù)雜多樣，腫瘤細(xì)胞既可表達(dá)T細(xì)胞分化抗原如CD2、CD45RO、CD3e，又可表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)抗原CD56。然而，NK/T細(xì)胞淋巴瘤一般不表達(dá)CD3、CD4、CD5和CD8等T細(xì)胞相關(guān)抗原及成熟NK細(xì)胞抗原CD57[4～6]。鼻部和非鼻部位的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型、TCR基因重排和組織病理改變無(wú)差異，但前者EB病毒的檢出率高于后者[7]。本組2例患者EBV均為陰性。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤需與以下幾種疾病相鑒別。①結(jié)節(jié)性脂膜炎：好發(fā)于青年女性，皮下結(jié)節(jié)成批發(fā)作，結(jié)節(jié)疼痛顯著，有發(fā)熱等全身癥狀。組織病理表現(xiàn)為脂膜炎。②皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：常只侵犯皮下脂肪，呈葉性脂膜炎樣改變，易于形成肉芽腫樣損害，核碎屑易見(jiàn)。瘤細(xì)胞通常表達(dá)成熟T細(xì)胞的免疫表型，如CD3、CD8，而很少表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)抗原CD56。③結(jié)節(jié)?。阂环N全身性肉芽腫病，累及皮膚和內(nèi)部器官，如肺、縱隔及周圍淋巴結(jié)、指趾骨、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。皮膚表現(xiàn)常為丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊樣，以面部和四肢伸側(cè)多見(jiàn)。④真菌性肉芽腫：多見(jiàn)于免疫力低下人群或有特殊接觸史的人群。病程緩慢，多伴有發(fā)熱、發(fā)力等。皮疹表現(xiàn)多樣，肉芽腫樣損害多見(jiàn)。⑤卡波西肉瘤：好發(fā)于艾滋病等免疫功能缺陷患者，為軀干、頭面和上肢紅色或紫紅色斑疹或丘疹，之后可增大為結(jié)節(jié)或斑塊，口腔、眼結(jié)膜亦可受累。⑥蕈樣肉芽腫：起源于記憶性輔助T細(xì)胞的低度惡性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，病程呈慢性漸進(jìn)性，初期為多種形態(tài)的紅斑和浸潤(rùn)性損害，晚期可累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟。主要依靠病理與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤鑒別。

原發(fā)于皮膚的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后差，對(duì)化療不敏感，對(duì)傳統(tǒng)CHOP方案反應(yīng)差，中位生存時(shí)間小于12個(gè)月，提示預(yù)后差的最重要因素為出現(xiàn)皮膚外的累及。僅限于皮膚病變的患者中位生存時(shí)間為27個(gè)月，而具有皮膚和皮膚外病變的患者中位生存時(shí)間為5個(gè)月。目前治療方法有以環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松為基礎(chǔ)的常規(guī)或大劑量化療聯(lián)合或不聯(lián)合局部放療[8]，但由于此類患者數(shù)量少，因此對(duì)此病的治療也僅限于個(gè)案報(bào)道。CHOP方案對(duì)此病治療強(qiáng)度不足，患者通常在治療期間進(jìn)展，若接受CHOP方案聯(lián)合局部放療5～6個(gè)周期，患者有可能達(dá)到完全緩解[9,10]。在放化療達(dá)到完全緩解后繼以自體造血干細(xì)胞移植可明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存期[11,12]。

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(收稿日期：2015-09-10)

通信作者：于泳(E-mail: yuyongy@163.com)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31301161，81270603)。