劉英，江霞

(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

性激素結合球蛋白與胰島素抵抗相關性疾病關系的研究進展

劉英，江霞

(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

性激素結合球蛋白(SHBG)是來源于肝臟的一種結合性激素的糖蛋白，不僅是一種運載蛋白，而且還具有激素樣作用，與受體結合后可參與類固醇激素的信號轉導過程。研究證實血漿SHBG水平與機體胰島素抵抗(IR)程度有關，并參與2型糖尿病、妊娠期糖尿病、多囊卵巢綜合征、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝、肥胖、腫瘤等IR相關性疾病的發(fā)生。

性激素結合球蛋白；胰島素抵抗；糖尿?。桓吣蛩嵫Y；非酒精性脂肪肝；腫瘤

近年來，糖尿病、心血管疾病和腫瘤的發(fā)生率及病死率呈明顯的上升趨勢，除環(huán)境、遺傳等影響因素外，胰島素抵抗(IR)及由IR引起的代謝和氧化應激等反應是也是其發(fā)生發(fā)展的共同機制。性激素結合球蛋白(SHBG)是來源于肝臟的一種結合性激素的糖蛋白，其水平與IR程度有關[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SHBG水平降低可能參與IR的發(fā)生，進而參與2型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究對近年來有關SHBG與IR相關疾病關系的研究進行綜述。

1 SHBG概述

1.1 SHBG結構 SHBG是主要由肝臟合成的糖蛋白，存在于大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，其相對分子量為90 kD，分子結構是由分別擁有373個完全一致的氨基酸殘基組成的同型二聚體，每個SHBG蛋白只有一個性激素結合位點[2]。人類SHBG基因長約31 kb，編碼位于17號染色體短臂的P12～P13區(qū)，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成。外顯子l主要編碼在肝臟表達的與SHBG分泌有關的信號肽及其蛋白成熟有關的起始數(shù)個氨基酸殘基，外顯子2～8主要編碼兩個相鄰層黏連蛋白的LG結構域。SHBG受體屬于G蛋白受體家族，通過cAMP蛋白激酶途徑發(fā)揮生理作用。

1.2 SHBG生理作用 SHBG的主要作用是與性激素結合，血液循環(huán)中約38%的雌激素和44%的雄激素與SHBG結合，既能避免循環(huán)中的性激素被快速破壞和降解，也能調(diào)節(jié)性激素的生物活性，防止血液循環(huán)中性激素水平過高。SHBG水平發(fā)生變化時對體內(nèi)雌、雄激素均有明顯影響，且與睪酮的親和力強于雌二醇，其水平是維持雄激素/雌激素相對平衡的間接指標，可通過這種選擇性的轉運將未結合的性類固醇激素帶至特定的靶組織而發(fā)揮作用[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，SHBG可介導激素信號傳導，特異性地結合和轉運性激素，通過與SHBG細胞膜受體(RSHBG)結合發(fā)揮生理作用，此外也具有激素樣作用，可直接作用于某些組織受體，發(fā)揮第一信使作用調(diào)節(jié)細胞的功能[4]。

1.3 SHBG調(diào)節(jié)方式 SHBG可通過分子方式進行調(diào)節(jié)?；蜃儺怺5]和過氧化物酶增殖體激活受體-γ2(PPAR-γ2)的基因多態(tài)性[6]能影響SHBG水平。脂聯(lián)素減少致脂質生成增加與SHBG水平呈正相關。啟動子TAAAA重復序列的次數(shù)減少可致SHBG下降。

SHBG也可通過激素方式進行調(diào)節(jié)。①性激素：既能影響睪酮和雌二醇的生物作用，又能受性激素的反饋調(diào)節(jié)。研究表明，雄激素水平降低、雌激素水平升高與SHBG水平降低有關，雌激素升高與調(diào)控雌激素α受體有關。雄激素能減少肝細胞核因子4(HNF-4)的水平，從而降低SHBG的合成。目前研究認為，HNF-4是調(diào)節(jié)SHBG啟動子的轉錄因子，可影響SHBG的轉錄活性與合成。②胰島素：胰島素是SHBG重要的調(diào)節(jié)作用，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是血清SHBG水平的獨立影響因素。胰島素分泌增加可抑制SHBG的合成與分泌，因此高胰島素血癥的患者血漿SHBG水平降低，由此出現(xiàn)的代謝紊亂會進一步加重SHBG水平變化，形成惡性循環(huán)。③甲狀腺激素：可通過調(diào)節(jié)HNF-4及肝臟脂肪生成間接調(diào)控SHBG水平。

2 SHBG在疾病中的作用

2.1 2型糖尿病 高水平的SHBG對男性和女性2型糖尿病的發(fā)生均具有保護作用，SHBG>60 nmol/L的女性2型糖尿病的患病風險與SHBG≤60 nmol/L的女性相比概率降低80%，SHBG>28.3 nmol/L的男性2型糖尿病的患病風險與SHBG≤28.3 nmol/L的男性相比概率降低52%。而Goto等[7]研究認為，SHBG水平在女性患者與睪酮水平在男性患者中與2型糖尿病有相關性。雖然SHBG的作用與性激素結合有關，但目前研究也證實，在2型糖尿病患者中這種關系是獨立于性激素的作用而存在的，因此SHBG可能通過非雄性激素依賴的機制參與2型糖尿病的發(fā)生。近期研究發(fā)現(xiàn)，低SHBG水平可能發(fā)生于糖耐量異常之前，因此無論在男性或是女性中，體內(nèi)SHBG水平可能與2型糖尿病的發(fā)病及病情進展有關[8,9]。

2.2 GDM GDM是指在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常。在GDM孕婦中，胎盤中SHBG水平及SHBG mRNA表達與母體血漿中的胰島素水平呈負相關，與母體血漿中葡萄糖水平無明顯相關性[10]。GDM患者血清SHBG水平明顯減低，特別在妊娠期前3個月減低更加明顯，可作為GDM的發(fā)病程度和預后的判定指標，同時也證實SHBG除由肝臟產(chǎn)生外，還存在于胎盤等不同的性甾體激素靶組織中。不僅如此，孕早期低水平的SHGB還可以預測妊娠高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生[11,12]。

2.3 PCOS PCOS是一種臨床常見的婦科內(nèi)分泌疾病，4%～15%的育齡期婦女可并發(fā)PCOS，是以機體稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊性改變及高雄激素血癥為臨床表現(xiàn)的疾病狀態(tài)。目前認為，PCOS是2型糖尿病及心血管疾病的高危人群[13]。Kjaja等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低SHBG水平不僅是反映高雄激素血癥潛在的生物學標志物，也可能是IR的預測因子。研究表明，伴IR的PCOS患者血漿SHBG水平更低，可能機制為機體代謝紊亂而產(chǎn)生的IR狀態(tài)，抑制了肝細胞SHBG的產(chǎn)生，促進游離雄激素的生成，最終形成PCOS高雄激素表型。此外，SHBG基因多態(tài)性和SNP rs858521、rs727428基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平機制[15]。因此，SHBG可作為PCOS伴IR的一個生物學標志物，預示機體的代謝紊亂程度。

2.4 高尿酸血癥 許多研究顯示高尿酸血癥與代謝綜合征相關，糖脂代謝的紊亂可進一步加重機體的IR程度，在調(diào)整年齡、性別、血脂等因素后，血尿酸水平和TR程度仍呈正相關。Tsunoda等研究結果顯示，給予受試人群減輕IR程度可以降低血清尿酸水平。目前認為，IR導致血尿酸水平升高的機制可能為：①IR時，胰島β細胞分泌代償性增高。高水平胰島素可刺激腎小管Na+-H+交換，H+排泌增多，導致尿酸重吸收增加。②IR時，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增多[16]。③IR可使肝臟的脂肪酸合成增加，導致嘌呤代謝相應增多，其代謝產(chǎn)物尿酸增多[17]。循證醫(yī)學證據(jù)顯示，高尿酸血癥的發(fā)病與雌激素有一定關系。雌激素可以促進尿酸排泄，在一定程度上降低尿酸，但隨著圍絕經(jīng)期卵巢功能逐漸減退，雌激素水平大幅下降，活性強的雌二醇含量極少，SHBG也明顯下降，產(chǎn)生相對高雄激素血癥，加重高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展。曹文等[18]研究認為，高尿酸血癥能夠降低胰島素樣生長因子結合蛋白3的水平，同時降低SHBG水平。因此，SHBG可能是高尿酸血癥的早期預測指標，但目前關于兩者間的相關性研究不多，尚需要大量的臨床研究。

2.5 NAFLD NAFLD是指無過量飲酒史或者其他損肝因素所致的，以肝實質細胞脂肪變性及肝小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征。近年來，NAFLD被認為是肝臟IR綜合征的表現(xiàn)，是2型糖尿病及動脈粥樣硬化的高危因素，也是導致SHBG水平下降的決定性因素。研究表明，98%的NAFLD患者存在IR，而且肝臟IR早于外周IR。Peter等[19]對易患2型糖尿病的高危者進行觀察，通過提高血清SHBG水平或生活方式干預減少全身或內(nèi)臟的脂肪含量，進而影響肝臟脂肪的堆積，發(fā)現(xiàn)前者對肝臟脂肪生成的抑制作用較顯著。Kylie等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪量的增加、SHBG水平的下降各自獨立地與胰島素水平的升高及代謝紊亂風險增加呈強相關。SHBG與胰島素的相關性在肝臟脂肪形成越多的女性中更加顯著。橫斷面研究[21]中絕經(jīng)女性伴高睪酮水平患脂肪肝的風險升高，不同的是，男性伴低SHBG水平患脂肪肝的風險升高。2014年一項基于1 657例脂肪肝患者的研究顯示，肝臟脂肪積聚是影響男性和圍絕經(jīng)期女性SHBG水平的因素。綜上，低SHBG水平可能是肝臟脂肪變性所導致的，通過改善IR或提高SHBG水平可能在早期有效干預NAFLD的進展。

2.6 肥胖 脂肪組織是胰島素作用的經(jīng)典器官。過去研究提出，肥胖型患者體內(nèi)脂肪細胞肥大，細胞表面受體數(shù)目相對減少，為維持正常血糖水平，胰腺代償分泌更多的胰島素，形成惡性循環(huán)。性別差異決定了脂肪的分布，男性脂肪多集中在腹部，而女性脂肪多囤積于臀部，這種差別在一定程度上解釋了男女代謝譜和心血管疾病危險的差異。研究表明，男性患者內(nèi)臟脂肪的堆積與血清雄激素呈負相關，充分說明了低雄激素血癥與代謝綜合征(MS)的關系，女性血清低SHBG水平與內(nèi)臟脂肪具有更大的相關性[22]。Akin等[23]測定350例絕經(jīng)前期肥胖女性的SHBG水平，發(fā)現(xiàn)低SHBG患者的體質量、腰圍均高于高SHBG患者，BMI是圍絕經(jīng)期婦女SHBG水平的獨立預測因子。SHBG水平可隨著體質量、BMI、體脂量的增加而降低，其中與軀干脂肪含量關聯(lián)最大[24]。在健康青年男性中，體質量、BMI、體脂量、軀干脂肪含量與SHBG水平呈反比，這種關系可能與瘦素和脂聯(lián)素與SHBG水平分別呈反比和正比有關。

2.7 腫瘤 SHBG主要由肝臟分泌，也有小部分產(chǎn)生于腦組織、子宮、睪丸、前列腺、乳腺和卵巢，這種激素與特定組織的質膜結合在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。機體的IR狀態(tài)可影響內(nèi)環(huán)境的紊亂，進一步加速腫瘤的分化。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與SHBG的自分泌有關[25]。

[1] Xita N, Tsatsoulis A. Genetic variants of sex hormone-binding-globulin and their biological consequences[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):422-426.

[2] Avvakumov GV， Cherkasov A， Muller YA， et al． Structural analyses of sex hormone-binding globulin reveal novel ligands and function[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):13-23．

[3] Pugeat M， Nader N， Hogeveen K, et al． Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver：drugs and the metabolic syndrome[J]． Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):53-59．

[4] Lakshman KM， Bhasin S， Araujo AB， et al. Sex hormone-binding globulin as an independent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men[J]． J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010,65(5):503-509.

[5] Ring HZ， Lessov CN， Reed T， et al． Heritability of plasma sex hormones and hormone binding globulin in adult male twins[J]．J Clin Endoerinol Metab, 2005,90(6):3653-3658．

[6] Dunning AM， Dowsett M， Healey CS， et al． Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopansal women[J]． J Nail Cancer Inst, 2004,96(12):936-945．

[7] Goto A, Morita A, Goto M, et al. associations of SHBG and testosterone with diabetes among men and women: a case control study[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012(11):130.

[8] Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men[J]. N Eng J Med,2009,361(12)：1152-1163．

[9] Bonnet F， Balkan B， Maiecot JM， et al． Sex hormone-binding globulin predicts the incidence of hyperglycemia in women：interactions with adiponectin levels[J]. Eur J Endocrinol, 2009,161(1):81-85.

[10] 高紅,裴麗鵬,金鎮(zhèn).SHBG等指標在單純飲食控制的妊娠期糖尿病患者血清中的變化研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006,14(7):20-21．

[11] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown- fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463-468.

[12] Liu JJ, Wong MD, Toy S, et al. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabete Complica, 2013,27(4): 365-369.

[13] Moran LJ， Misso ML， Wild RA， et al. Impaired glucose tolerance，type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update, 2010,16(4):347-363．

[14] Kajaia N， Binder H， Dittrich R, et al． Low sex hormone-binding globulin as a predictive marker for insulin resistance in women with hyperandrogenic syndrome[J]. Eur J Endocrinol, 2007,157(4):499-507．

[15] Tala MA, Emily G, Amna SA, et al. Common variants in the sex hormone-binding globulin gene influence SHGB levels in women with polycystic ovary syndrome[J]. Ann Nutr Metab, 2016,68(1):66-74.

[16] 王顏剛，苗志敏，同勝利，等．高尿酸血癥及痛風病人血尿酸與胰島素抵抗的關系[J]．青島大學醫(yī)學院學報,2004，40(3):197-199．

[17] Waring WS， Maxwell SR， Webb DJ． Uric acid concentrations and the mechanisms of cardiovascular disease[J]． Eur Heat J, 2002,23(23):1888-1889．

[18] 曹文，鄭文東，曹仁,等.男性2型糖尿病患者血尿酸與性激素相關性研究[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2016,36(1):28-31.

[19] Peter A, Kantartzis K, Machann J, et al. Relationships of circulating sex hormone-binding globulin with metabolic traits in humans[J]. Diabetes, 2010,59(12):3167-3173.

[20] Kavanagh K, Espeland MA, Sutton-Tyrrell K, et al. Liver fat and SHBG affect insulin resistance in midlife women: the study of women′s health across the nation(SWAN) [J]. Obesity(Silver Spring), 2013,21(5):1031-1038.

[21] Lazo M, Zeb I, Nasir K, et al. Association between endogenous sex hormones and liver fat in a multiethnic study of atherosclerosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13(9):1686-1693．

[22] Blouin K, Boivin A, Tchern A． Androgens and body fat distribution[J]. J steroid Biochem Mol Biol, 2008,108(3-5):272-280．

[23] Akin F, Bastemir M, Alkis E, et al. Associations between sex hormone binding globulin and metabic syndrome parameters in premenopausal obese women[J]. Indian J Med sci, 2008,62(10):407-415.

[24] Vanbillemont G, Lapauw B, De Naeyer H, et al. Sex hormone-binding globulin at the crossroad of body composition，somatotropic axis and insulin/glucose homeostasis in young healthy men[J]. Clin Endocrinol, 2012,76(1):111-118．

[25] Ruixia H, Yuanyuan M, Ruth H, et al. SHGB expression in ovarian carcinoma and its clinicopathological associations[J]. PLoS One, 2013,8(12):e83238.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.033

R977.1

A

1002-266X(2016)46-0105-03

2016-4-08)