葉風(fēng)，董雪琴，白莉莉，倪佳娜，徐雪琴，陳利民（溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院 溫州市中心醫(yī)院，浙江 溫州 35000，.超聲科；.檢驗(yàn)科）

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超聲檢查胎兒鼻前軟組織厚度篩查唐氏綜合征的臨床價(jià)值

葉風(fēng)1，董雪琴1，白莉莉1，倪佳娜1，徐雪琴2，陳利民1
（溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院 溫州市中心醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.超聲科；2.檢驗(yàn)科）

[摘 要]目的：通過超聲觀察并測(cè)量胎兒鼻前軟組織厚度（PT），建立中孕期PT正常參考值范圍，探討PT與胎兒唐氏綜合征（DS）的關(guān)系，評(píng)價(jià)其作為超聲軟指標(biāo)產(chǎn)前篩查DS的價(jià)值。方法：2012年2月至2014年2月行系統(tǒng)超聲檢查的正常胎兒597例，同期選取經(jīng)產(chǎn)前診斷為DS的存活胎兒46例，孕周16～25周，應(yīng)用二維超聲對(duì)胎兒進(jìn)行PT檢測(cè)。PT定義為胎兒頭顱正中矢狀切面，額骨最低點(diǎn)（相當(dāng)于額骨與鼻骨的連接點(diǎn)）的前緣與鼻梁皮膚前緣之間的距離。結(jié)果：正常組胎兒PT厚度與孕周呈線性相關(guān)（r=0.725，P＜0.001），PT隨孕周增加而增厚，從16孕周的（2.2±0.4）mm增厚至25孕周的（4.7±0.5）mm。正常組胎兒3.4%（20/597）PT＞P95，DS組胎兒69.6%（32/46）PT＞同孕周正常胎兒P95，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。將PT＞同孕周正常胎兒P95定義為PT增厚，作為產(chǎn)前篩查DS的截?cái)嘀?，其敏感性?9.6%，特異性為96.3%，陽性預(yù)測(cè)值為64.0%，陰性預(yù)測(cè)值為97.1%，陽性似然比為19.0，陰性似然比為0.32。結(jié)論：PT增厚與DS關(guān)系密切，是產(chǎn)前篩查DS的有效超聲軟指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]超聲檢查；產(chǎn)前；胎兒；唐氏綜合征；鼻前軟組織厚度

唐氏綜合征（Down syndrome，DS）是常見的染色體畸形，提高DS產(chǎn)前診斷率是降低出生缺陷率的重要環(huán)節(jié)之一。產(chǎn)前超聲是篩查出生缺陷的重要方法。DS胎兒超聲檢查時(shí)常常被發(fā)現(xiàn)超聲圖像的微小變異，稱為超聲軟指標(biāo)。超聲軟指標(biāo)檢查在DS的產(chǎn)前篩查中具有重要的價(jià)值[1]，可用于產(chǎn)前評(píng)估DS風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。近年國外有研究發(fā)現(xiàn)DS胎兒鼻前軟組織厚度（prenasal thickness，PT）較正常胎兒增加，認(rèn)為PT增厚是篩查DS的敏感的超聲軟指標(biāo)[5-8]。本研究通過產(chǎn)前超聲觀察并測(cè)量胎兒PT，探討我國胎兒PT與DS的關(guān)系，評(píng)價(jià)其作為超聲軟指標(biāo)產(chǎn)前篩查DS的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取自2012年2月至2014年2月在我院行系統(tǒng)超聲檢查的胎兒，母體身體健康，無糖尿病等內(nèi)科或外科疾病，符合以下錄入標(biāo)準(zhǔn)：①16～25孕周，孕周準(zhǔn)確，單胎，超聲檢查胎兒大小與孕齡相差＜10 d，結(jié)構(gòu)無明顯異常，產(chǎn)前、產(chǎn)后均無發(fā)現(xiàn)染色體核型異常，出生后經(jīng)新生兒?？漆t(yī)師診斷為正常胎兒者歸為正常組；②16～25孕周，單胎，已經(jīng)絨毛、羊水或臍血染色體檢查產(chǎn)前診斷為DS的存活胎兒歸為DS組。最終錄入正常組胎兒597例，孕婦中位數(shù)年齡為27.1歲（16.2～41.8歲），中位數(shù)孕周為21.0周（16.0～25.9周）。錄入DS組胎兒46例，孕婦中位數(shù)年齡為32.1歲（18.9～43.7歲），中位數(shù)孕周為22.4周（17.4～25.4周）。

1.2超聲檢查 選用Siemens Sequoia 512及IU22彩色多普勒超聲儀，探頭頻率5 MHz。每例胎兒產(chǎn)前超聲檢查內(nèi)容包括系統(tǒng)超聲檢查、超聲軟指標(biāo)檢查和PT檢查。系統(tǒng)超聲檢查內(nèi)容包括生長(zhǎng)徑線測(cè)量、胎兒臟器結(jié)構(gòu)檢查。超聲軟指標(biāo)包括：鼻骨（nasal bone，NB）、頸項(xiàng)皺褶（neck fold，NF）厚度、脈絡(luò)叢囊腫、心內(nèi)強(qiáng)回聲灶、強(qiáng)回聲腸管、輕度腎盂擴(kuò)張、小指中節(jié)指骨發(fā)育不良。

PT測(cè)量方法：①取胎兒頭顱正中矢狀切面、鼻骨測(cè)量切面，顯示額骨、鼻骨、鼻尖、嘴唇、上頜骨、下顎；②將影像放大，使影像只顯示胎兒頭頸部；③令游標(biāo)尺的輕微移動(dòng)只會(huì)有0.1 mm的改變。

PT定義為額骨最低點(diǎn)（相當(dāng)于額骨與NB的連接點(diǎn)）前緣與鼻梁皮膚前緣之間的距離[6]（見圖1）。每例胎兒測(cè)量3次，取平均值。所有測(cè)量均由2位具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)并經(jīng)PT測(cè)量規(guī)范培訓(xùn)的醫(yī)師完成。

圖1　PT測(cè)量（胎兒顱面部正中矢狀切面額骨最低點(diǎn)，相當(dāng)于額骨與NB的連接點(diǎn)前緣與鼻梁皮膚前緣之間的距離，如短白線所示）

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。PT與孕周關(guān)系采用線性回歸分析。正常組與DS組PT厚度分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)。2組胎兒PT增厚發(fā)生率比較采用x2檢驗(yàn)。應(yīng)用診斷性實(shí)驗(yàn)計(jì)算PT增厚指標(biāo)篩查DS的似然比。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1PT發(fā)育情況 正常組胎兒PT厚度與孕周呈線性相關(guān)，PT隨孕周增加而增厚，從16孕周的（2.2± 0.4）mm增厚至25孕周的（4.7±0.5）mm，PT（Y）與孕周（X）的回歸方程為Y=-2.273+0.274X（r=0.725，P＜0.001）。各孕周胎兒PT均值及第95百分位數(shù)（P95）見表1。

表1　正常組胎兒PT及P95（mm）

正常組胎兒3.4%（20/597）PT＞P95；DS組胎兒69.6%（32/46）PT＞同孕周正常胎兒P95，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），2組胎兒PT分布散點(diǎn)圖見圖2。將PT＞同孕周正常胎兒P95定義為PT增厚，作為產(chǎn)前篩查DS的截?cái)嘀?，敏感性?9.6%，特異性為96.3%，陽性預(yù)測(cè)值為64.0%，陰性預(yù)測(cè)值為97.1%，陽性似然比為19.0，陰性似然比為0.32，比數(shù)比為59.2。

2.2DS胎兒組內(nèi)差異比較 合并結(jié)構(gòu)異常的DS胎兒與不合并結(jié)構(gòu)異常的DS胎兒間孕周比較、PT厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.366，P=0.897），鼻骨缺如與鼻骨存在的DS胎兒間孕周比較、PT厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.149，P=0.428），NF增厚與無增厚的DS胎兒間孕周比較、PT厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.244，P=0.773）。

圖2　正常胎兒與DS胎兒PT在P5、P50及P95區(qū)間的分布

3 討論

1866年Langdon Down最早報(bào)道了DS患者的兩個(gè)共同特征：皮膚增厚、彈性差及面部扁平?；谶@些典型的面部特征國外研究發(fā)現(xiàn)，胎兒PT能被產(chǎn)前超聲探查和測(cè)量，DS胎兒PT厚度增加[5-8]。Persico 等[6]研究報(bào)道16～24孕周胎兒中73.1%（19/26）DS胎兒PT＞同孕周正常胎兒P95。Ozcan等[7]研究報(bào)道15～23孕周胎兒中54.2%（13/24）DS胎兒PT值在正常胎兒P95之上。Maymon等[5，8]運(yùn)用中位數(shù)的倍數(shù)（MoM）對(duì)14～27孕胎兒的PT值進(jìn)行研究，DS胎兒及正常胎兒PT中位數(shù)分別為1.31 MoM和1.01 MoM，DS胎兒PT較正常胎兒明顯增厚。本研究顯示正常胎兒PT厚度隨孕周增加而增厚，呈線性相關(guān)（r=0.725，P＜0.001），PT均值從孕16周（2.2±0.4）mm增厚到25周（4.7±0.5）mm。DS胎兒PT明顯增厚，69.6% （32/46）DS胎兒PT＞同孕周正常胎兒P95，正常組胎兒僅3.4%（20/597）PT＞P95（P＜0.001），研究結(jié)果與Persico等[6]報(bào)道相似。

PT定義為額骨最低點(diǎn)（當(dāng)鼻骨存在時(shí)相當(dāng)于額骨與NB的連接點(diǎn)）前緣與鼻梁皮膚前緣之間的距離。Maymon等[5]PT測(cè)量點(diǎn)取額鼻角與鼻梁皮膚前緣之間的距離，本研究采用的測(cè)量方法避免了當(dāng)鼻骨缺如時(shí)鼻骨側(cè)測(cè)量點(diǎn)定位不明確問題。PT在胎兒頭顱正中矢狀切面獲得，與NB位于同一切面。同一切面可以同時(shí)測(cè)量PT和NB兩個(gè)指標(biāo)，不明顯增加超聲檢查時(shí)間。

PT增厚可能原因是DS胎兒膠原蛋白VI型在皮膚過度表達(dá)[9]。膠原蛋白VI型與透明質(zhì)酸堆積有關(guān)，后者可能是DS液體堆積的最主要原因，在頸項(xiàng)部皮膚內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在膠原蛋白VI型[9-10]。編碼膠原蛋白α1、α2第VI鏈的基因位于21號(hào)染色體上，具有基因劑量效應(yīng)[11]。超聲軟指標(biāo)頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）和NF即是基于DS胎兒頸項(xiàng)部皮膚增厚的特征而研究發(fā)現(xiàn)的。早孕期超聲NT測(cè)量聯(lián)合外周血唐氏篩查可以獲得約90%的產(chǎn)前篩查率[12]，中孕期單一超聲軟指標(biāo)NF增厚DS的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4 倍[2]，超聲檢查胎兒頸項(xiàng)部皮膚厚度對(duì)產(chǎn)前篩查DS具有重要的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示DS胎兒鼻前皮膚增厚，提示除了頸項(xiàng)部皮膚以外，在DS胎兒其他部位皮膚中也同樣存在著增厚的特征。將PT厚度正常與PT增厚的DS胎兒進(jìn)行比較，兩者所合并的結(jié)構(gòu)畸形、鼻骨缺如或NF增厚等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見PT增厚是DS胎兒一種普遍的現(xiàn)象，DS胎兒PT增厚與NF增厚及NB、胎兒結(jié)構(gòu)畸形的存在與否無顯著相關(guān)，PT是獨(dú)立的超聲篩查軟指標(biāo)。以PT＞同孕周正常胎兒P95為截?cái)嘀?，產(chǎn)前超聲篩查DS的敏感性為69.6%，特異性為96.3%，陽性預(yù)測(cè)值為64.0%，陰性預(yù)測(cè)值為97.1%，陽性似然比為19.0，陰性似然比為0.32。

雖然早孕期聯(lián)合篩查已經(jīng)在國內(nèi)推廣，但仍然僅在部分孕婦中實(shí)現(xiàn)，目前國內(nèi)中孕期產(chǎn)前篩查仍然有其存在的價(jià)值。中孕期超聲軟指標(biāo)檢查在胎兒染色體畸形的產(chǎn)前篩查中有重要的意義。本研究初步結(jié)果顯示，在我國胎兒中，中孕期DS胎兒與正常胎兒的PT厚度存在顯著的差異，DS胎兒PT厚度較正常胎兒增加。PT增厚是產(chǎn)前超聲篩查DS的有效超聲軟指標(biāo)，值得應(yīng)用于臨床。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Clinical value of fetal prenasal thickness examination with ultrasonograpy to scann Down syndrome

YE Feng1,DONG Xueqin1,BAI Lili1,NI Jiana1,XU Xueqin2,CHEN Limin1.1.Department of Ultrosonograpy,Dingli Clinical Hospital of Wenzhou Medical University,Central Hospital of Wenzhou,Wenzhou,325000; 2.De-

partment of Clinical Laboratory,Dingli Clinical Hospital of Wenzhou Medical University,Central Hospital of Wenzhou,Wenzhou,325000

Abstract:Objective:To construct a reference range for fetal prenasal thickness of second trimester fetuses with prenatal ultrasonograpy and to explore the relationship between the thickness in fetuses with Down syndrome.To evaluate the clinical value of prenasal thickness in scanning Down syndrome.Methods:The fetal profile was acquired from 597 normal fetuses and 46 fetuses with trisomy 21 at 16～25 weeks’ gestation between February 2012 and February 2014.Two-dimensional ultrasound was used to obtain the exact mid-sagittal plane and the prenasal thickness between the anterior edge of the lowest part of the frontal bone (at the junction with the nasal bone when present) and the skin anteriorly.Results:In the normal group prenasal thickness increased with gestation from a mean of (2.2± 0.4) mm at 16 weeks to (4.7±0.5) mm at 25 weeks (r=0.725,P<0.001).In 32 (69.6%) cases of the trisomy-21 fetuses the prenasal thickness was above the 95th centile of the normal range.When prenasal thickness above the 95th centile of the normal range was used as a cut-off,the sensitivity for Down syndrome.was 69.6%,the specificity was 96.3%,the positive predictive value was 64.0%,the negative predictive value was 97.1%,the positive likelihood ratio was 19.0,the negative likelihood ratio was 0.32.Conclusion:Increased prenasal thickness is a high risk for DS and can be used as a prenatal ultrasonographic mark in scanning Down syndrome.

Key words:ultrasonograpy; prenatal; fetus; Down syndrome; prenasal thickness

作者簡(jiǎn)介：葉風(fēng)（1971-），女，浙江溫州人，主任醫(yī)師，碩士。

基金項(xiàng)目：浙江省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（201233890）。

收稿日期：2015-05-18

[中圖分類號(hào)]R714.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.02.012