鄭　新，嚴(yán)健聰，劉　福，朱玉清，王緝義，盧安妮(玉林市婦幼保健院藥劑科，廣西 玉林　537000)

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266例兒童藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

鄭新*，嚴(yán)健聰，劉福，朱玉清，王緝義，盧安妮(玉林市婦幼保健院藥劑科，廣西 玉林537000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.031

摘要目的：了解廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)兒童藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生的基本情況、相關(guān)因素及特點(diǎn)，為促進(jìn)該地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)及兒童安全用藥提供參考。方法：對(duì)2012—2014年我院篩選出的266例兒童ADR報(bào)告，進(jìn)行性別及年齡、給藥途徑、給藥時(shí)間、藥物類別、所累及器官和(或)系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、ADR報(bào)告情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：266例ADR 報(bào)告中，0～3歲發(fā)生較多，共188例(占70.68%)；由靜脈滴注引起的有246例(占92.48%)；用藥過程中0～30 min出現(xiàn)較多，有219例(占82.33%)；中成藥注射劑117例(占43.98%)和抗菌藥物105例(占39.47%)所致ADR最常見；累及皮膚及其附件損害的有209例(占73.33%)；報(bào)告情況中嚴(yán)重的5例(占1.88%)，其中1例(占0.38%)為新的嚴(yán)重的ADR；其余為一般的，其中7例(2.68%)為新的一般的ADR。結(jié)論：醫(yī)院管理及臨床治療應(yīng)更重視兒童ADR的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥、安全用藥。

關(guān)鍵詞藥品不良反應(yīng)； 兒童； 安全用藥

Analysis of 266 Children of Adverse Drug Reaction Reports

ZHENG Xin, YAN Jiancong, LIU Fu, ZHU Yuqing, WANG Jiyi, LU Anni(Dept.of Pharmacy, Yulin Maternal and Child Health Care Hospital, Guangxi Yulin 537000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the basic situations, related factors and characteristics of adverse drug reaction (ADR) in children from Yulin Maternal and Child Health Care Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), and to provide reference for the promotion of ADR monitoring and medication safety in children. METHODS: 266 ADR cases collected during 2012-2014 in our hospital were statistically analyzed in terms of gender and age, administration routes, drug categories, ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations, prognosis and ADR reports situation. RESULTS: Of the 266 cases, patients at 0～3 years old took the lead, totally 188 cases(70.68%); 246 cases (92.48%) were induced by intravenous drip; and cases during 0-30 min of the administration process were common, totally 219 cases (82.33%). 117 cases (43.98%) were induced by Chinese patent medicine injections and 105 cases (39.47%) were induced by antibacterial agents, both of which were the commonest ADR. Skin and its appendages impairment were 209 cases(73.33%). Of the reports situation, 5 cases were severe (1.88%), one case was new severe; others were common, and 7 cases (2.68%) were new common.

KEYWORDSAdverse drug reaction; Children; Safe drug use

兒童是特殊的生理群體，藥物在其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)差別很大，而耐受能力卻較弱。兒童藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生對(duì)兒童的用藥安全構(gòu)成威脅，在我國(guó)約高于成人兩倍[1]。ADR監(jiān)測(cè)工作的全面開展有利于及時(shí)有效地控制藥品風(fēng)險(xiǎn)，減少藥源性反應(yīng)的發(fā)生，保障公眾用藥安全[2]，對(duì)兒童安全用藥指導(dǎo)意義更加重大。

1資料與方法

1.1資料來源

266例發(fā)生ADR的兒童均來自廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2012—2014年的合格報(bào)告。

1.2方法

按照第6次人口普查公報(bào)，將0～14歲計(jì)為兒童人群。采用回顧性調(diào)查方法，從我院臨床上報(bào)的所有ADR報(bào)告中，篩選出266例兒童ADR報(bào)告。運(yùn)用Excel 2003分別制表并收集患兒基本資料、用藥情況、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等方面，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)特點(diǎn)和規(guī)律。

2結(jié)果

2.1基本情況

266例兒童ADR報(bào)告中，明確有家族、其他或同類ADR既往史的17例(占6.39%)，明確沒有的83例(占31.20%)，情況不詳?shù)?66例(占62.40%)；男性141例，女性125例，男女比例為1.12∶1。患兒年齡1 d～14歲，將其分為嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青春期，其中嬰兒期最高110例(占41.35%)，青春期最少12例(占4.51%)，見表1。

表1　兒童ADR的年齡分布及構(gòu)成比±s)

2.2ADR的給藥途徑及給藥時(shí)間

266例兒童ADR報(bào)告中，口服所致ADR有8例(占3.01%)，滴眼6例(占2.26)，肌內(nèi)注射3例(占1.13%)，霧化3例(占1.13%)；其余均為靜脈滴注給藥246例(占92.48%)。發(fā)生ADR時(shí)間，從給藥開始0～15 min及>15～30 min出現(xiàn)比例較多，分別為115例(占43.23%)和104例(占39.10%)，見表2。

表2　ADR的時(shí)間分布及構(gòu)成比

2.3引發(fā)ADR的藥物種類分布

266例兒童ADR報(bào)告中，中成藥注射劑最多，117例(占43.98%)；其次是抗菌藥物，105例(占39.47%)?？咕幬锢?，第3代頭孢菌素類最多，55例(占全部藥物的20.68%，占抗菌藥物的52.38%)，見表3。

2.4ADR所累及器官和(或)系統(tǒng)的分布及臨床表現(xiàn)

266例兒童ADR報(bào)告中，累及皮膚及附件最多，為209例(占73.33%)，見表4。

表3　引發(fā)ADR的藥物種類分布

表4　ADR所累及的器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

注：由于部分ADR可能累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，分開進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，故總例次數(shù)大于總報(bào)告數(shù)

Note: Due to partial ADR may involve multiple organs and (or) systems, statistics was gained separately, the total cases were greater than the total reported cases

2.5ADR的類型、涉及藥品及不良反應(yīng)

266例兒童ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的有5例(占1.88%)，其中1例(占0.38%)為新的嚴(yán)重；其余的大多數(shù)為一般的，其中有7例(占2.68%)為新的一般，ADR的類型、涉及藥品及不良反應(yīng)見表5。

表5　ADR的類型、涉及藥品及不良反應(yīng)

2.6ADR臨床轉(zhuǎn)歸

266例發(fā)生ADR兒童，在出現(xiàn)臨床癥狀后均立即停用可疑藥物，全部轉(zhuǎn)歸好，無死亡或后遺癥病例。其中，自行逐步緩解至癥狀消失30例(占11.28%)；對(duì)癥用藥及處理后2 h內(nèi)治愈197例(占74.06%)，24 h內(nèi)治愈32例(占12.03%)，僅有7例(占2.63%)24～72 h癥狀才完全消失。

3討論

3.1ADR與兒童基本情況的關(guān)系

我院266例兒童ADR報(bào)告結(jié)果顯示，發(fā)生率65.1%約為同期成人ADR(34.9%)的2倍，與王麗[1]報(bào)道一致。然而，從本調(diào)查結(jié)果看出，2/3的家長(zhǎng)對(duì)是否存在家族同類或其他ADR既往史并不清楚，說明兒童ADR不僅應(yīng)受到醫(yī)院的重視，也應(yīng)該是全社會(huì)關(guān)注的問題，有必要進(jìn)行單獨(dú)的ADR監(jiān)測(cè)、報(bào)告分析和教育宣傳。266例ADR報(bào)告中，男女比例相差不大。筆者認(rèn)為，青春期之前，男女比例的高低屬于各報(bào)告獨(dú)立現(xiàn)象，在兒童ADR中參考意義不大。此外，嬰兒期和幼兒期ADR所占比例較高，隨著年齡的增長(zhǎng)，ADR報(bào)告數(shù)呈下降趨勢(shì)?？赡苁且?yàn)椋?1)這兩個(gè)階段的兒童到婦幼保健院就診較多。(2)年齡大的兒童病情相對(duì)緩和，并具備一定的表達(dá)能力和依從性；用藥種類較少，靜脈用藥比例也較少。(3)嬰、幼兒有母乳喂養(yǎng)和母親胎盤傳遞的被動(dòng)免疫，可有助于減少疾病發(fā)生，而且大多是初次患病，對(duì)既往過敏史等不清楚,容易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[3]。(4)嬰、幼兒血漿蛋白較低，易造成藥物濃度升高；肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不全，藥物代謝在體內(nèi)不能很好地進(jìn)行；再者腎排泄功能不完善，藥物半衰期延長(zhǎng)。臨床研究結(jié)果也表明，ADR的發(fā)生多數(shù)屬于藥代動(dòng)力學(xué)方面的原因[4]。

3.2ADR與給藥方式及給藥時(shí)間的關(guān)系

266例兒童ADR報(bào)告中，有246例(占92.48%)為靜脈滴注所引起，說明靜脈滴注給藥是引起兒童ADR的最主要途徑，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3，5]。兒童非靜脈給藥依從性較差，不少醫(yī)師和家長(zhǎng)首選靜脈給藥。然而，靜脈滴注藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，血藥濃度變化迅速，注射液的pH、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、滴速等因素均易引發(fā)ADR[6-7]。人為不合理給藥方式也會(huì)造成ADR的發(fā)生：(1)相當(dāng)?shù)尼t(yī)師只考慮到對(duì)癥治療，卻很少考慮選擇的溶劑是否恰當(dāng)，如中成藥加入強(qiáng)電解質(zhì)，β-內(nèi)酰胺類使用葡萄糖，均改變了藥液的pH值或滲透壓。(2)由于工作量大、滴注液體多，存在藥液配置過久等情況，不僅易導(dǎo)致藥物分解降效，還易析出其他物質(zhì)。(3)滴速過快，達(dá)到成人速度，使藥物單位時(shí)間進(jìn)入血液濃度過大；滴速過慢，藥物在體外分解或沉淀。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈”的用藥原則，最大限度地降低ADR的發(fā)生[8]。從給藥時(shí)間來看，約4/5的兒童ADR發(fā)生在開始給藥至30 min內(nèi)，發(fā)展迅速。由于嬰幼兒多無表達(dá)能力，應(yīng)加強(qiáng)給藥30 min內(nèi)的有效巡查，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)；此外，約有1/5的兒童ADR在給藥后30 min才出現(xiàn)，給藥(包括滴眼、肌內(nèi)注射、霧化等)后有必要原位休息至少30 min，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和救治。

3.3ADR與藥物種類的關(guān)系

我院中成藥注射劑引起兒童ADR排在首位。原因主要有:(1)中成藥注射劑有效成分純度不容易標(biāo)準(zhǔn)化，某些成分含較多致敏原。本調(diào)查中甚至有注射用雙黃連(凍干)導(dǎo)致的嚴(yán)重ADR患者2例，主要致敏原是其金銀花成分中的綠原酸及異綠原酸[9]，而熱毒寧中也同樣含有金銀花；其余中成藥注射劑致敏與分離不徹底的植物蛋白和鞣質(zhì)有關(guān)[10]。(2)中成藥注射劑藥物成分多且復(fù)雜,特別是在與強(qiáng)電解質(zhì)稀釋過程中容易造成成分析出或不溶物沉淀，這些微粒直接進(jìn)入免疫系統(tǒng)不完善的兒童體內(nèi)，易造成不良后果。(3)中成藥注射劑并沒有要求皮膚敏感試驗(yàn),也沒有皮膚敏感試驗(yàn)的操作規(guī)范。(4)2012年版國(guó)家基本藥物目錄中，兒童用中成藥203種，僅有22種注明了“兒童用法用量”信息，大多情況下僅根據(jù)體質(zhì)量參考成人劑量進(jìn)行折算。(5)抗菌藥物專項(xiàng)整治，部分醫(yī)師開始濫用中成藥，并沒有中醫(yī)的辨證論治。因此，國(guó)家應(yīng)制定高標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化中成藥提純措施，配備專用溶媒，針對(duì)中成藥進(jìn)行專項(xiàng)整治；醫(yī)師對(duì)兒童最好避免使用注射劑，盡量選擇具有明確兒童劑量的口服制劑，如無法口服確需使用建議沖管和控制濃度、滴速。

在青霉素類及頭孢類均需皮膚敏感試驗(yàn)的情況下，我院抗菌藥物引起兒童ADR也比較多，僅次于中成藥注射劑，可能因素有：(1)抗菌藥物主要采用微生物發(fā)酵法或半合成法，可能帶有大分子抗原或半抗原雜質(zhì)，個(gè)別兒童為特異性體質(zhì)，可以激發(fā)過敏介質(zhì)。(2)兒童抗菌藥物可選范圍很窄，嬰幼兒考慮腎毒性的影響，第3代頭孢菌素選用的比例相對(duì)較高。不合理用藥增加ADR發(fā)生概率，可能原因有：(1)門診兒童大多不能堅(jiān)持每日數(shù)次靜脈給藥，某些醫(yī)師單次劑量偏大甚至給予日劑量，兒童用藥成人化十分明顯，導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度過大、藥物體內(nèi)積蓄[11]；(2)“廣覆蓋”聯(lián)合用藥，多種抗菌藥物或抗菌藥物聯(lián)合抗病毒藥物、中成藥、維生素類、電解質(zhì)等，存在藥液pH改變或滲透壓不適宜等配伍禁忌。(3)存在超適應(yīng)人群情況，如出現(xiàn)較多ADR的頭孢地嗪，國(guó)內(nèi)說明書并沒有兒童給藥劑量參考而無法把握劑量。(4)存在超適應(yīng)證情況，如兒童不論上呼吸道病毒感染還是咽炎、扁桃體炎，醫(yī)師多數(shù)都首選第3代頭孢。(5)存在療程過長(zhǎng)情況，一旦用上抗菌藥物，入院至出院的時(shí)間均一直在用。(6)放置時(shí)間過長(zhǎng)或室溫不適宜，皮試液失效，出現(xiàn)皮試假陰性。因此，必須嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物合理應(yīng)用指導(dǎo)原則》和口服序貫原則。

3.4ADR與累及器官和(或)系統(tǒng)的關(guān)系

我院兒童ADR所累及的器官和(或)系統(tǒng)約3/4是皮膚及其附件，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅或皮膚黏膜水腫，這與大多數(shù)國(guó)內(nèi)同類文獻(xiàn)報(bào)道[5，12]相符。這可能與皮膚及附件損害淺表較為直觀且常伴有瘙癢等情況有關(guān)，相對(duì)比需要進(jìn)一步檢查的癥狀,如肝腎功能異常、骨髓抑制、心電異常等明顯，容易被觀察到。即便如此，不管何種器官和(或)系統(tǒng)受ADR累及，最有效的方法就是停用可疑藥物(如果是靜脈滴注，應(yīng)立即更換靜脈滴注套組)，然后根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行必要的干預(yù)和處理，最大限度地減少傷害。

3.5新的和嚴(yán)重ADR

266例兒童ADR報(bào)告中，新的和嚴(yán)重的ADR合計(jì)僅為4.56%，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到世界衛(wèi)生組織30%的指標(biāo)[13]，說明我院ADR的上報(bào)工作，特別是監(jiān)測(cè)質(zhì)量還有待進(jìn)一步加強(qiáng)和提高。阿曲庫(kù)銨1歲以上兒童靜脈給藥與成人相同，劑量區(qū)間過大，當(dāng)1 mg/kg靜脈滴注時(shí)，可出現(xiàn)組胺釋放引起低血壓、心動(dòng)過速，甚至支氣管痙攣、休克。為避免阿曲庫(kù)銨過敏反應(yīng)，首先建議患兒進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)；其次，應(yīng)嚴(yán)格按照兒童特別是嬰幼兒的劑量并盡量減慢滴注速度；再者，可考慮在靜脈滴注之前給予抗H1和H2受體藥減少組胺的釋放；或換用順式阿曲庫(kù)銨，其作用時(shí)間較短，不引起組胺釋放[14]。復(fù)方托吡卡胺滴眼液導(dǎo)致的呼吸暫停、心動(dòng)過緩在2012年修訂的最新版藥品說明書中并沒有記載，屬于新的ADR，與用藥后兒童難以按要求壓迫淚囊3～5 min、藥液經(jīng)鼻黏膜吸收過多有關(guān)[15]。

“兒童優(yōu)先，母親安全”是婦幼保健機(jī)構(gòu)的服務(wù)宗旨。兒童ADR雖無法絕對(duì)避免，但由多種可控因素導(dǎo)致。因此，兒童ADR監(jiān)測(cè)是不可忽視的工作，不但要加強(qiáng)在院用藥兒童ADR監(jiān)測(cè)，也應(yīng)加強(qiáng)帶藥回家兒童的ADR監(jiān)測(cè)；還應(yīng)對(duì)涉及胎兒和嬰幼兒的妊娠期、哺乳期婦女用藥ADR進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)發(fā)生ADR多的藥物進(jìn)行及時(shí)行政和技術(shù)干預(yù)。另外，相關(guān)部門應(yīng)單獨(dú)制訂兒童ADR監(jiān)測(cè)及相關(guān)細(xì)則，建立兒童ADR評(píng)價(jià)、宣教機(jī)制，保證兒童用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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(收稿日期：2015-05-08)

中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)01-0084-04

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與臨床藥學(xué)。E-mail：achircheng@sina.com