張名揚(yáng)　呂肖鋒　張微微王國強(qiáng)張星光洛　佩(第三軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)，重慶　400038)

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2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動(dòng)對血管內(nèi)皮損傷的影響及意義

張名揚(yáng)呂肖鋒張微微1王國強(qiáng)1張星光1洛佩1(第三軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)，重慶400038)

〔摘要〕目的探討2型糖尿病( T2DM)合并急性腦梗死( ACI)患者血糖波動(dòng)對血管內(nèi)皮損傷的影響及意義。方法選取55例T2DM患者，根據(jù)頭顱MRI結(jié)果，分為不合并ACI組25例(對照組)，合并ACI組30例(觀察組)。采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)( CGMS)對患者進(jìn)行連續(xù)72 h的血糖監(jiān)測，并檢測血管血友病因子( vWF)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚體( D－Dimer)、纖維蛋白原( FIB)等血清學(xué)指標(biāo)，以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表( NIHSS)評價(jià)ACI患者神經(jīng)功能缺損程度。比較兩組的觀察指標(biāo)，并進(jìn)行各指標(biāo)間的相關(guān)性分析。結(jié)果①兩組的日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度( MAGE)、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差( SDBG)、日間血糖波動(dòng)幅度( MODD)、平均餐后血糖波動(dòng)幅度( MPPGE)以及血脂、糖化血紅蛋白( HbA1c)、vWF、PAgT、D－Dimer的差異顯著( P＜0．05) ;②相關(guān)性分析: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、低密度脂蛋白膽固醇( LDL－C)、收縮壓與NIHSS評分有相關(guān)性( P＜0．05) ;③以NIHSS評分為因變量，各檢測指標(biāo)為自變量的多元逐步回歸分析: MAGE、vWF、PAgT進(jìn)入最終方程。結(jié)論T2DM患者的血糖波動(dòng)會(huì)加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血栓的形成，從而增加腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕2型糖尿病;急性腦梗死;血糖波動(dòng)

1北京軍區(qū)總醫(yī)院

第一作者:張名揚(yáng)( 1984－)，男，在讀碩士，主要從事糖尿病大血管并發(fā)癥機(jī)制研究。

我國20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9．7%〔1〕，糖尿病的各種并發(fā)癥是其致死、致殘的重要原因。急性腦梗死( ACI)可以給患者造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損及日常生活能力的下降，是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。血糖波動(dòng)水平是近年來人們發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立于糖化血紅蛋白( HbA1c)的糖尿病評價(jià)指標(biāo)〔2〕，血糖波動(dòng)水平的增高可以加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷〔3〕，從而促進(jìn)血栓的形成，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，本研究探討2型糖尿病( T2DM)合并ACI患者血糖波動(dòng)的水平以及對血管內(nèi)皮損傷的影響及意義。

1對象與方法

1. 1研究對象選擇2012年9月至2013年2月北京軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收住的T2DM合并ACI中老年患者30例為觀察組，其中男16例，女14例，平均年齡( 64±8)歲，ACI診斷依據(jù)2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南〔4〕，均經(jīng)過頭顱CT或MRI證實(shí)病灶，發(fā)病時(shí)間＜24 h。選擇同期內(nèi)分泌科收住的T2DM不合并ACI的中老年患者25例為對照組，其中男13例，女12例，平均年齡( 60±9)歲，T2DM的診斷依據(jù)中國2型糖尿病防治指南2010年版〔1〕，T2DM病程＞6個(gè)月，HbA1c 6．5%～15%，無肝、腎等重要臟器損傷、無惡性腫瘤、自身免疫病、急慢性感染、血管炎等疾病。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)。本次試驗(yàn)經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1. 2研究方法

1. 2. 1一般臨床資料包括受試者的性別、年齡、病程、收縮壓( SBP)、舒張壓( DBP)、體質(zhì)指數(shù)( BMI)、總膽固醇( TC)、甘油三酯( TG)、HbA1c、高密度脂蛋白膽固醇( HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇( LDL－C)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚體( D－Dimer)、纖維蛋白原( FIB)。血清學(xué)指標(biāo)均為我院檢驗(yàn)科檢測，檢測儀器:血脂儀器為羅氏( P模塊)全自動(dòng)生化分析儀，HbA1c為上?；葜泄镜腗Q－2000PT糖化血紅蛋白分析儀，F(xiàn)IB和DDimer為美國Instrumentation Laboratory公司的ACL TOP全自動(dòng)血凝儀，PAgT為北京普利生公司的LBY－NJ4血小板聚集儀。

1. 2. 2動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)( CGMS，美國Medtronic MiniMed公司生產(chǎn)GOLD型)對患者進(jìn)行72 h血糖監(jiān)測。將感應(yīng)探頭埋入患者腹部皮下，每5 min自動(dòng)記錄組織間液的葡萄糖濃度，每天輸入CGMS 4次即時(shí)指血糖，以校正CGMS結(jié)果，最長輸入間隔不超過12 h。監(jiān)測期間三餐進(jìn)食時(shí)間與進(jìn)食總熱量相對固定。

1. 2. 3動(dòng)態(tài)血糖指標(biāo)測定〔5〕采用CGMS Software 3．0對CGMS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。評估參數(shù)包括:日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度( MAGE) :篩選受試者24 h波動(dòng)幅度大于一定閾值(一般為1 個(gè)SDBG)的血糖波動(dòng)，根據(jù)第一個(gè)有效波動(dòng)的方向統(tǒng)計(jì)血糖波動(dòng)幅度，MAGE為所有血糖波動(dòng)幅度的平均值;血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差( SDBG) :為CGMS監(jiān)測24 h期間共288個(gè)測定值的標(biāo)準(zhǔn)差;日間血糖波動(dòng)幅度( MODD) :取受試者2個(gè)連續(xù)24 h監(jiān)測期間的測定值，其相匹配測定值間的平均絕對差為MODD;平均餐后血糖漂移幅度( MPPGE) : 3餐后3 h內(nèi)最高的血糖值與餐前血糖值差值絕對值的平均值。

1. 2. 4血管血友病因子( vWF)測定在動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測的第二天清晨使用檸檬酸鈉抗凝管，空腹取靜脈血2．5 ml，3 000 r/min離心3 min后取上清液，－80℃冰箱保存，待標(biāo)本收集齊后測量，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)( ELISA)方法，試劑盒采用上海研鑫生物科技有限公司人vWF/ELISA試劑盒，嚴(yán)格按照說明書步驟操作，檢測儀器為美國Thermo Scientific公司的Multiskan MK3型酶標(biāo)儀。

1. 2. 5美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表( NIHSS)評分采用NIHSS評分評估ACI患者神經(jīng)功能缺損程度，該量表有11個(gè)條目，分別是意識、凝視、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、失語、構(gòu)音障礙、感覺、視野、忽視證，由神經(jīng)內(nèi)科高年資醫(yī)生根據(jù)患者臨床表現(xiàn)在就診30 min內(nèi)測評完畢，分值越高表明神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。

1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13．0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用多元逐步回歸分析法。

2結(jié)果

2. 1兩組患者一般資料比較兩組間例數(shù)、年齡、性別、BMI無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而病程、血壓差異顯著( P＜0．05)。見表1。

2. 2兩組各檢測指標(biāo)比較兩組間HDL－C、FIB、TC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LDL－C、TG、HbA1c、vWF、D－Dimer、PAgT、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD差異顯著( P＜0．05)。見表2。

2. 3各檢測指標(biāo)的相關(guān)和回歸分析Pearson相關(guān)分析顯示: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、LDL－C、SBP與NIHSS評分具有相關(guān)性( P＜0．05) ; vWF、PAgT、SDBG、LDL－C、SBP以及NIHSS評分與MAGE具有相關(guān)性( P＜0．05)。以NIHSS評分為因變量，各檢測指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素逐步回歸分析顯示: vWF、MAGE、PAgT三個(gè)變量進(jìn)入最終方程: NIHSS = 1．776MAGE+ 0．091PAgT+0．904vWF－9．067，方程的可決系數(shù)R2= 0．886，P＜0．05，回歸方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3～表5。

表1各組患者一般資料比較(±s)

表1各組患者一般資料比較(±s)

組別　n　　年齡(歲)　　性別(男/女)　　病程(年)　SBP( mmHg)　DBP( mmHg)　BMI( kg/m2)對照組　25　 59．72±9．28　13/12　9．72±4．02　138．64±19．31　77．68±8．04　25．69±3．29觀察組　30　 63．83±8．30　16/14　12．80±5．54　157．53±21．20　86．03±11．89　25．81±2．42 χ2或t值　1．735　0．010　2．318　3．426　2．989　0．150 P值　0．089　0．921　0．024　0．001　0．004　0．881

表2兩組患者各觀察指標(biāo)比較(±s)

表2兩組患者各觀察指標(biāo)比較(±s)

組別　n HDL－C( mmol/L) LDL－C( mmol/L)　 TC( mmol/L)　 TG( mmol/L)　 HbA1c( %)　FIB( g/L)　 D－Dimer( mg/L)對照組　25　 1．08±0．28　 2．83±0．60　 4．52±0．85　 1．29±0．66　 8．43±1．58　 3．50±1．42　 0．23±0．20觀察組　30　 1．06±0．21　 3．24±0．80　 5．08±1．24　 1．81±0．73　 9．41±1．46　 4．20±1．39　 0．42±0．28 t值　0．298　2．114　1．897　2．711　2．384　1．829　2．930 P值　0．767　0．039　0．063　0．009　0．021　0．073　0．005組別　n　 PAgT( %)　vWF( mg/L)　 MAGE( mmol/L) SDBG( mmol/L) MPPGE( mmol/L) MODD( mmol/L)　 NIHSS(分)對照組　25　 49．29±11．17　 1．54±0．93　 4．50±1．32　 2．10±0．66　 3．62±1．13　 2．05±0．93　?。^察組　30　 64．93±11．91　 3．05±1．03　 6．04±1．68　 2．55±0．82　 4．77±1．39　 2．59±0．99　 10．3±4．89 t值　4．988　5．641　3．713　2．207　3．314　2．071　?。璓值　0．000　0．000　0．000　0．032　0．002　0．043　　－

表3 NIHSS評分與各檢測指標(biāo)的相關(guān)分析

表4 MAGE與各檢測指標(biāo)的相關(guān)分析

表5 NIHSS評分與各檢測指標(biāo)的回歸分析

3討論

動(dòng)脈粥樣硬化、凝血功能的紊亂、各種炎性血管病都會(huì)導(dǎo)致血管腔狹窄或閉塞，促進(jìn)血栓形成進(jìn)而引發(fā)腦梗死。在血栓形成病理過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板活化聚集起關(guān)鍵的作用。血糖波動(dòng)是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，它是獨(dú)立于HbA1c的糖尿病評價(jià)指標(biāo)，糖尿病各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅與整體血糖水平相關(guān)，且與血糖波動(dòng)密不可分〔6〕。波動(dòng)性高血糖會(huì)引發(fā)異常的生化通路，增加炎癥因子和過氧化物的生成，從而對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害〔7〕。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，會(huì)暴露膠原纖維，加重血小板的聚集，從而啟動(dòng)了血栓的形成，當(dāng)血栓發(fā)生在腦部血管時(shí)就會(huì)發(fā)生腦梗死。MAGE在計(jì)算時(shí)不依賴于平均血糖水平，并除外了次要的血糖波動(dòng)，是評估日內(nèi)血糖波動(dòng)的較為全面的指標(biāo)，是目前公認(rèn)的血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)〔8〕。

既往研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)與冠脈病變程度密切相關(guān)〔9〕，但是血糖波動(dòng)與腦梗死的病變研究還比較少。本研究通過觀察T2DM合并ACI患者的血糖波動(dòng)，發(fā)現(xiàn)合并ACI患者的MAGE明顯升高，這就表明T2DM合并ACI患者體內(nèi)的血糖波動(dòng)幅度明顯升高，而且MAGE與表示患者神經(jīng)功能缺損的NIHSS評分明顯相關(guān)，同時(shí)MAGE與PAgT、vWF也明顯相關(guān)，隨著血糖波動(dòng)幅度的增加這些指標(biāo)也都隨著上升，說明血糖波動(dòng)幅度上升后，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度也會(huì)加重。

vWF是一種儲(chǔ)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的糖蛋白，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)便會(huì)分泌到血漿中，血漿中的vWF絕大多數(shù)由內(nèi)皮細(xì)胞分泌而來，它可以反映內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)。血漿高水平的vWF常伴隨著發(fā)生血栓形成疾病的危險(xiǎn)〔10〕，并與腦梗死的神經(jīng)缺損密切相關(guān)〔11〕。同時(shí)vWF還是血小板黏附于血管內(nèi)皮上必不可少的媒介蛋白。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，大量vWF釋放入血并介導(dǎo)血小板黏附聚集于損傷的內(nèi)皮細(xì)胞處并可以與纖維蛋白粘附在一起，形成血小板一纖維蛋白血栓，造成血管腔狹窄或閉塞，使閉塞血管供血范圍內(nèi)腦組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致腦梗死的形成〔12〕。

D－Dimer是已經(jīng)交聯(lián)的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，它是觀察纖溶效果最有效的指標(biāo)，它的增加反映了體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，它是心腦血管病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素〔13〕。T2DM合并ACI組的D－Dimer水平明顯升高，說明患者體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)。FIB是外源性和內(nèi)源性凝血途徑的共同因子，F(xiàn)IB增高表明血液處于高凝狀態(tài)。同時(shí)，高FIB還可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，促進(jìn)血栓的形成，最終導(dǎo)致缺血性心腦血管疾病〔14〕。本研究中兩組FIB的水平無明顯差異，可能與兩組研究例數(shù)較少有關(guān)。

血糖波動(dòng)可以通過激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C活化和終末糖基化產(chǎn)物4種途徑提高體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平〔15〕。同時(shí)波動(dòng)性高血糖可以對內(nèi)皮細(xì)胞造成更嚴(yán)重的損傷，它在激活細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的時(shí)候，還可以增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B和蛋白激酶C的活性，從而啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎性因子轉(zhuǎn)錄，引起血管舒縮功能減退，并通過活性氧簇( ROS)引起直接毒性作用，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷等〔3〕。損傷的血管壁會(huì)暴露出膠原并釋放凝血酶和vWF等其他血小板誘導(dǎo)劑，促使血小板黏附于血管壁，黏附的血小板又可與FIB連接，促使血小板聚集，并與纖維蛋白原聚集成團(tuán)，引起血栓形成，造成血管閉塞從而最終引起梗死。

綜上，血糖波動(dòng)是獨(dú)立于HbA1c的糖尿病評價(jià)指標(biāo)，血糖波動(dòng)幅度增加往往帶來高氧化應(yīng)激狀態(tài)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加速血栓的形成，從而增加缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者在總體降糖的同時(shí)更要注意平穩(wěn)降糖，從而延緩各種心腦血管并發(fā)癥。

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〔2014－03－17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者:呂肖鋒( 1962－)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事各種內(nèi)分泌疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。

〔中圖分類號〕R587. 1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0329-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 034