曾龍武

湖南省腫瘤醫(yī)院病理科 湖南省長(zhǎng)沙市 410013

關(guān)于腫瘤血管正常化與腫瘤治療的分析

曾龍武

湖南省腫瘤醫(yī)院病理科 湖南省長(zhǎng)沙市 410013

對(duì)于以往的抗血管生成療法來(lái)說(shuō)，其目的是限制腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)所依賴(lài)的營(yíng)養(yǎng)通道。本文從腫瘤血管正常化的相關(guān)問(wèn)題、臨床優(yōu)勢(shì)和分子機(jī)制方面進(jìn)行了探究，希望為相關(guān)腫瘤研究工作者提供有益的借鑒和參考。

腫瘤血管；正?；?；腫瘤治療

腫瘤血管可以提供腫瘤組織必須的營(yíng)養(yǎng)，并且輸送代謝的產(chǎn)物，能夠促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲等惡性進(jìn)程。當(dāng)前，臨床上應(yīng)用的抗腫瘤血管生成藥物正是應(yīng)用以上原理，通過(guò)限制腫瘤組織血管的產(chǎn)生并且摧毀已經(jīng)出現(xiàn)的血管，讓相關(guān)的腫瘤組織處在沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)和沒(méi)有血管的狀況下。以往的抗血管生成療法雖然已經(jīng)臨床應(yīng)用了較長(zhǎng)的時(shí)間，但是相應(yīng)的治療效果的爭(zhēng)議還比較大，并且具有增強(qiáng)藥物耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。引發(fā)這一后果的原因可能是相應(yīng)促血管因子的大量釋放和表達(dá)，讓腫瘤組織表現(xiàn)出一種功能異常和結(jié)構(gòu)異常的狀態(tài)。就此，相關(guān)學(xué)者就提出了腫瘤血管正?；尼t(yī)學(xué)理論。大量研究表現(xiàn)，腫瘤血管正?；梢援?dāng)作抗腫瘤治療的有效補(bǔ)充療法。

1 腫瘤血管和正常血管的功能和結(jié)構(gòu)不相同

1.1 腫瘤血管功能方面的異常

腫瘤血管結(jié)構(gòu)方面的異常會(huì)導(dǎo)致血流無(wú)序的局部停滯，并且引發(fā)血流紊亂，表現(xiàn)出空間和時(shí)間的不均一性，增加無(wú)效循環(huán)。因?yàn)檠鼙诘钠琳瞎δ艿牟蛔銜?huì)引發(fā)局部的血液滲漏問(wèn)題，提升IFP，阻滯腫瘤組織的血流。上述相應(yīng)的裱畫(huà)會(huì)引發(fā)營(yíng)養(yǎng)和氧的傳遞被抑制、血流灌注，并且構(gòu)成惡性腫瘤的代謝微環(huán)境（IFP升高、酸中毒、缺氧等）。相應(yīng)的微環(huán)境能夠通過(guò)下面的方式讓腫瘤血管進(jìn)入一個(gè)持續(xù)異?；难h(huán)中。第一，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌促血管生成因子，讓血管異常更嚴(yán)重。一些臨床前研究結(jié)果表明，過(guò)分的阻礙VEGF會(huì)導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。第二，限制氧和化療藥物的遞送，削弱腫瘤對(duì)于放療和化療的敏感度。第三，改變腫瘤細(xì)胞的固有特點(diǎn)，讓相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管壁裂縫轉(zhuǎn)移灶或者轉(zhuǎn)移。

1.2 腫瘤血管結(jié)構(gòu)方面的異常

和正常的血管對(duì)比，腫瘤組織的血管具有紊亂的結(jié)構(gòu)，微血管成囊狀、膨脹、形態(tài)迂曲并且密度較大。正常的血管都是二分支，但是腫瘤血管是多份支和三分支。因?yàn)檠鼙谠獾搅嘶|(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的積壓，所以其血管直接并不均勻。所以，血管壁的相應(yīng)結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了異常，血管壁上面有較多的裂隙并且較薄。內(nèi)皮細(xì)胞突入管腔、重疊生長(zhǎng)并且形態(tài)異常。周細(xì)胞功能不完整、形態(tài)異常，連接缺失或者松散[1]。

綜上，腫瘤血管的功能和結(jié)構(gòu)異常都會(huì)加快腫瘤的惡化程度，讓腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲，引發(fā)腫瘤組織對(duì)于化療和放療的抵抗。腫瘤血管的正?；梢杂行У母淖冞@些不良的后果[2]。

2 腫瘤血管正?；欣谒幬锏倪f送，提升腫瘤組織對(duì)于化療的敏感度

以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤血管生成療法可以通過(guò)缺氧和缺血來(lái)餓死腫瘤。相應(yīng)的研究成果表明，單獨(dú)應(yīng)用抗血管生成藥物可以限制腫瘤的生長(zhǎng)，如果和化療以及放療相結(jié)合，就能夠提升抗腫瘤的效果?；熀头暖煹寞熜П容^依賴(lài)體內(nèi)的氧氣和藥物。但是腫瘤血管的退化在一定程度上會(huì)減少氧和藥物的遞送，并且削弱放療和化療的效果，這和抗血管生成療法結(jié)合化療和放療的提升療效的事實(shí)是相違背的。

所以一些研究者提出了和一般觀點(diǎn)不相同的接觸，也就是腫瘤血管正常化這個(gè)理論：使用抗血管生成藥物，在血管消退前，對(duì)異常的腫瘤血管系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，讓腫瘤血管正?；?，并且更有效地把藥物和氧輸送到腫瘤細(xì)胞，提升其對(duì)于化療和放療的敏感度[3]。

2.1 腫瘤血管正?；姆肿訖C(jī)制和理論基礎(chǔ)

一般生理性的血管生成是具有規(guī)則的，是血管生成抑制因子和促血管生成因子相互維護(hù)平衡的有序的調(diào)節(jié)過(guò)程。所以，生理性的新生血管具有功能正常的、具有完整結(jié)構(gòu)血管壁等血管。對(duì)于腫瘤組織來(lái)說(shuō)，血管的生成被炎性因子、高酸性、缺氧和癌基因所共同調(diào)節(jié)，相應(yīng)的促血管生成因子比相關(guān)的生成一直因子多得多，所以生成了腫瘤血管，同時(shí)這種異常的狀態(tài)會(huì)一直保持下去，并且最終引發(fā)腫瘤血管的異常和持續(xù)新生。所以，通過(guò)使用抗血管生成要去，盡可能的恢復(fù)兩種因子之間的平衡關(guān)系，就能讓相應(yīng)的腫瘤血管系統(tǒng)變得更為正常。

2.1.1 干擾血管屏障功能的相應(yīng)分子機(jī)制

血管周細(xì)胞屬于傘狀結(jié)構(gòu)，并且覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞上，能夠?yàn)楸容^脆弱的血管提供一定的機(jī)械穩(wěn)定保障，并且調(diào)節(jié)血管的屏障功能。所以血管周細(xì)胞如果出現(xiàn)異常，那么組織血流也會(huì)產(chǎn)生異常。對(duì)于大部分腫瘤組織來(lái)說(shuō)，其血管的周細(xì)胞功能缺損、排列疏松并且形態(tài)異常，一些內(nèi)皮細(xì)胞甚至出現(xiàn)周細(xì)胞缺失的問(wèn)題。

血管基膜也能夠?yàn)檠芴峁┓€(wěn)定的支持，能夠控制細(xì)胞和小分子的選擇性通過(guò)，并且存儲(chǔ)一定的血管生成因子，能夠維持血管生成的穩(wěn)定。但是，腫瘤組織的中的血管基膜往往是疏松的附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面，這種生物膜的功能有缺失。 所以，可以促進(jìn)血管基膜完整以及周細(xì)胞覆蓋的信號(hào)蛋白分子都能夠完善腫瘤血管的屏障功能[4]。

2.1.2 干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)分子機(jī)制

正常組織的血管中有緊密聯(lián)系并且相互毗鄰的內(nèi)皮細(xì)胞層，能夠支持血流的灌注。腫瘤組織的相關(guān)的相應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞和正常血管的相比，其表型具有較大的變化，一些死亡，一些則是離開(kāi)基膜，繼續(xù)重疊生長(zhǎng)。所以，削弱內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性，引導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的靜息狀態(tài)，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密聯(lián)系，都可以促進(jìn)血管的正?；?/p>

2.1.3 干擾腫瘤組織中骨髓源細(xì)胞的分子機(jī)制分析

相關(guān)的臨床研究證明，腫瘤組織中浸潤(rùn)的多個(gè)類(lèi)別骨髓源細(xì)胞都和腫瘤血管的狀態(tài)和生成相關(guān)。比如，和腫瘤密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞主要有M1和M2這兩個(gè)種類(lèi)。M2的巨噬細(xì)胞可以釋放多種的細(xì)胞因子來(lái)間接或者直接的引發(fā)腫瘤血管的異常。同時(shí)，M1句式細(xì)胞可以產(chǎn)生對(duì)于腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)烈抑制作用。所以，把巨噬細(xì)胞處理，極化成M1型的細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤血管的正?；嘌仔约?xì)胞在這個(gè)過(guò)程中，也發(fā)揮了一定的作用[5]。

2.2 血管正?；碚撛谂R床中的實(shí)際應(yīng)用

相關(guān)臨床研究證明，在腫瘤患者體內(nèi)切除的腫瘤組織在功能和結(jié)構(gòu)方面和動(dòng)物腫瘤組織相同，具有一定的程度的異常。所以，人體內(nèi)腫瘤組織也處在IFP較高、酸性較高以及缺氧的代謝微環(huán)境中。這種腫瘤微環(huán)境會(huì)引發(fā)腫瘤周邊組織的水腫，并且威脅到患者的生命健康。如果能夠應(yīng)用相應(yīng)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤血管正?；涂梢杂行p少I(mǎi)FP，并且緩解相應(yīng)的狀態(tài)。在臨床應(yīng)用中，低劑量、短時(shí)間的應(yīng)用抗血管生成治療能夠引發(fā)短時(shí)間的血管正?；?，并且降低IFP，增加血流灌注，促進(jìn)化療藥物和氧氣的增加，并且改善因?yàn)檠墚惓Ｋl(fā)的局部乏氧以及化療耐藥的情況，提升綜合治療的實(shí)效性。提升了抗腫瘤的免疫作用，具有良好的預(yù)后，而且延長(zhǎng)了患者的壽命[6]。

3 結(jié)論

本文研究了影響腫瘤組織血管正常化的相關(guān)分子機(jī)制，以及腫瘤組織血管的生理病理，分析了當(dāng)前腫瘤血管正?；呐R床應(yīng)用中可能面臨的問(wèn)題。想要把腫瘤血管正?；睦碚搼?yīng)用在臨床中，還需要解決比較多的問(wèn)題。比如：在臨床治療腫瘤的過(guò)程中，結(jié)合化療、放療以及抗血管生成藥物進(jìn)行治療，是限制血管的作用還是應(yīng)用血管正?；淖饔?？等等。血管正?；南嚓P(guān)理論奠定了抗腫瘤血管生成療法的臨床價(jià)值，并且為相關(guān)的抗腫瘤治療方案的擬定提供了一定的理論依據(jù)，前景十分廣闊。

[1]李魯遠(yuǎn).以腫瘤血管為靶標(biāo)的癌癥治療研究(英文)[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2001(03):85-86.

[2]王琪,楊君.腫瘤血管形成及其臨床價(jià)值[J].寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2000(06):74-75.

[3]劉勝春.腫瘤血管形成活性的研究方法[J].實(shí)用癌癥雜志,1997(04):89-90.

[4]閆鍇,羅茂,吳劍波.腫瘤血管病變與血管正?；芯窟M(jìn)展[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014(04):46-47.

[5]劉臻臻,羅琪.腫瘤血管靶向治療策略的新進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010(27):63-64.

[6]吳風(fēng)雷,胡楠,鄭義同.腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010(05):97-98.