王　瑩，羅　勇，程　意，沈禮娟，方宗君，吳　瓊，張全梅，徐衛(wèi)國，韓鋒鋒

(1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院急診中心，上海　200092；2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200092；3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院呼吸科，上?！?02150；4 上海市寶山區(qū)長江路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科，上?！?00431；5 上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海　200093；6 浙江省貝因美研究院，杭州　310053)

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低聚糖奶粉與無低聚糖奶粉對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、營養(yǎng)狀態(tài)及中性粒細(xì)胞氧化和吞噬功能影響的比較

王瑩1，羅勇2，程意2，沈禮娟3，方宗君4，吳瓊5，張全梅6，徐衛(wèi)國2，韓鋒鋒2

(1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院急診中心，上海200092；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200092；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院呼吸科，上海202150；4上海市寶山區(qū)長江路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科，上海200431；5上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200093；6浙江省貝因美研究院，杭州310053)

摘要：目的：研究低聚糖對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能、營養(yǎng)狀況及中性粒細(xì)胞氧化和吞噬功能的影響。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分成A組(試驗組)(n=35)和B組(對照組)(n=26)。A組在2個月干預(yù)期內(nèi)每日持續(xù)服用強(qiáng)化低聚糖中老年奶粉50g/d，B組則每日持續(xù)服用等量不含低聚糖的中老年奶粉，收集每組患者試驗前后肺功能、血樣分析營養(yǎng)指標(biāo)及中性粒細(xì)胞氧化和吞噬功能。結(jié)果：2組肺功能及營養(yǎng)指標(biāo)無顯著差異，A組在干預(yù)后中性粒細(xì)胞氧化功能有明顯提高，吞噬功能平均水平也有提高趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，B組則無顯著差異。結(jié)論：功能性低聚糖對肺功能及營養(yǎng)無明顯改善，但能較明顯地改善COPD患者中性粒細(xì)胞功能。

關(guān)鍵詞：低聚糖；慢性阻塞性肺??；中性粒細(xì)胞；氧化功能；吞噬功能

COPD患者主要以中老年為主，老年人往往伴有免疫反應(yīng)的減弱，該類人群罹患呼吸道感染的概率較常人增加，如能調(diào)節(jié)COPD患者的免疫平衡，將成為COPD綜合性治療的一項重要環(huán)節(jié)。功能性低聚糖能促進(jìn)腸道內(nèi)益生菌的代謝和增殖，同時發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[1]。動物實驗表明，低聚糖能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能，發(fā)揮非特異性抗感染作用[2]。目前涉及低聚糖的人體試驗主要集中在嬰幼兒和少數(shù)腸道疾病人群。本研究主要研究功能性低聚糖對穩(wěn)定期COPD患者營養(yǎng)及中性粒細(xì)胞功能的影響，以探尋COPD防治的新思維。

1對象和方法

1.1研究對象

2013年6月—2014年5月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院、上海寶山區(qū)長江路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院等4家醫(yī)院通過招募COPD自愿者，同意參加本臨床試驗并簽署知情同意書的COPD穩(wěn)定期患者61例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～85歲；②根據(jù)《2011年慢性阻塞性肺疾病診治指南》確診的COPD緩解期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全、糖尿病、甲亢等其他疾病且目前正在服用藥物者；②對試驗品過敏或不耐受者；③最近3個月參加過其他臨床試驗；④任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風(fēng)險；⑤研究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案。退出試驗標(biāo)準(zhǔn)：①受試者依從性差，不能按時按量服用試驗品；②受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者；③失訪。本臨床試驗獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1試驗分組隨機(jī)選取35例入組A組(試驗組)、26例入組B組(對照組)。A組：在入組后2個月內(nèi)每日持續(xù)服用強(qiáng)化低聚糖奶粉50g/d(100g奶粉含有低聚半乳糖7.2g、低聚果糖0.8g、蛋白質(zhì)23.5g、脂肪20g、碳水化合物39.5g、鈉330mg、維生素D 7.8μg、鈣1.2g，由貝因美公司提供)；B組：在入組后2個月內(nèi)每日持續(xù)服用不含低聚糖的奶粉50g/d(除不含有低聚半乳糖、低聚果糖外，余成分同A組奶粉)。

1.2.2觀察指標(biāo)收集2組病例試驗前后肺功能指標(biāo)，收集血液樣本進(jìn)行營養(yǎng)參數(shù)檢測及中性粒細(xì)胞(PMN)功能檢測(氧化和吞噬功能測定)。觀察2組病例試驗期間有無消化道副反應(yīng)(腹瀉、嘔吐等)發(fā)作情況及持續(xù)時間。為保證試驗的質(zhì)量，對所有受試患者進(jìn)行每周一次電話隨訪及每月1次門診隨訪。

1.2.3標(biāo)本收集和保存準(zhǔn)備抗凝管收集血樣送檢，所有血液樣本均于收集2h內(nèi)送檢。

1.2.4統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析應(yīng)用SAS 9.13統(tǒng)計軟件處理。所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)以Excel表格記錄，手工輸入。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果與分析

2.1一般資料比較

A組31例，男17例、女18例、失訪4例，平均年齡64.19±8.57歲，身高163.42±8.12cm，體重64.05±11.45kg。B組25例，男15例、女11例、失訪1例，平均年齡65.40±8.89歲，身高162.48±6.29cm，體重64.12±10.40kg。2組病例在性別、年齡、身高、體重等一般資料方面無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.2消化道癥狀比較

A組在觀察期間內(nèi)無一例發(fā)生胃腸道癥狀；B組在觀察期間有一例發(fā)生輕微腹瀉，停用干預(yù)奶粉后，癥狀好轉(zhuǎn)，未服用藥物治療。2組在干預(yù)期間均未服用影響觀察參數(shù)的藥物。2組臨床癥狀發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.32組肺功能比較

2組病例均為穩(wěn)定期病患，肺功能檢查試驗前后無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1　肺功能試驗前后結(jié)果對比

2.4干預(yù)前后營養(yǎng)參數(shù)比較

2組在干預(yù)后前白蛋白和白蛋白均稍升高，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。轉(zhuǎn)鐵蛋白試驗前后無明顯變化(P>0.05)(表2)。

表2　營養(yǎng)參數(shù)試驗前后對比

2.5干預(yù)前后中性粒細(xì)胞功能比較

A組經(jīng)干預(yù)后中性粒細(xì)胞氧化功能均較試驗前有明顯提高(t=2.1149，P=0.0374)，中性粒細(xì)胞吞噬功能有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。B組經(jīng)干預(yù)后，中性粒細(xì)胞氧化和吞噬功能試驗前后均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3　PMN功能試驗前后結(jié)果對比

注：與A組試驗前相比，ΔP<0.05

3討論

COPD是一種常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，我國COPD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，40歲以上成年人的COPD患病率為8.2%[3]。隨著年齡的增加，人體免疫功能逐漸下降，COPD患者常伴有免疫功能異常[4]。

功能性低聚糖作為重要的益生元物質(zhì)正受到越來越廣泛的關(guān)注。人體實驗表明[5]，低聚糖可以通過免疫調(diào)節(jié)，降低感染、過敏等疾病的發(fā)生。在5個大型RCT研究中功能性低聚糖組急性感染需要使用抗生素的病例數(shù)均較安慰劑組顯著減少(RR 0.68，95%可信區(qū)間0.61～0.77)[6]。研究表明，功能性低聚糖不但可以有效減少嬰幼兒感染發(fā)生率[6]，對于老年人，亦同樣有益。老化的特征是先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的顯著降低，這也導(dǎo)致了老年人感染率，自身免疫性疾病和癌癥發(fā)生率上升。功能性低聚糖可以改善衰老的免疫反應(yīng)，特別是它能夠促進(jìn)IL-8的釋放，從而增加宿主的中性粒細(xì)胞，降低了老年人感染的發(fā)生頻率[1]。動物和人體試驗均證實，低聚糖能夠增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力[7，8]。

本研究對31例COPD穩(wěn)定期患者給予2個月的強(qiáng)化低聚糖輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者的中性粒細(xì)胞氧化功能明顯提高。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞一起被稱為專職性吞噬細(xì)胞，在先天免疫中具有重要的作用。炎癥反應(yīng)時中性粒細(xì)胞的胞內(nèi)代謝通過溶菌酶的髓過氧化物酶(MPO)-鹵素系統(tǒng)進(jìn)行有氧氧化，完成氧依賴性胞內(nèi)殺傷過程。功能性低聚糖物質(zhì)，如低聚果糖、甘露聚糖、菊粉、β-葡聚糖，被稱為免疫低聚糖，它們能直接激活包括噬菌作用、中性粒細(xì)胞、溶菌酶和補(bǔ)體系統(tǒng)等先天免疫反應(yīng)。免疫低聚糖通過與先天免疫細(xì)胞表達(dá)的系統(tǒng)識別受體(PRR)相互作用而直接活化先天免疫系統(tǒng)，還可以與微生物相關(guān)分子系統(tǒng)(MAMPs)一起激活先天免疫細(xì)胞。其中涉及先天免疫細(xì)胞活化的機(jī)制需進(jìn)一步探索[9]。在本試驗中，中性粒細(xì)胞氧化功能在低聚糖干預(yù)后明顯增強(qiáng)，這符合既往研究結(jié)果。中性粒細(xì)胞吞噬功能在低聚糖干預(yù)后平均水平提高，但未能有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，分析其原因可能與樣本量偏少有關(guān)，為此，我們將在今后的試驗中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

在本試驗中，2組患者肺功能無顯著變化，無證據(jù)顯示功能性低聚糖對穩(wěn)定期COPD患者的肺功能有改善作用。本試驗中，2組COPD患者的前白蛋白及白蛋白平均水平均有提高，但兩組間無顯著差異。

COPD患者發(fā)病的一個主要原因是感染以及感染所引起的一系列病理變化。中性粒細(xì)胞在機(jī)體感染過程中發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞吞噬率下降，機(jī)體非特異性免疫功能減弱，導(dǎo)致患者反復(fù)急性發(fā)作，由此支氣管粘膜受損加重，病情進(jìn)一步發(fā)展。如能改善中性粒細(xì)胞功能，對COPD患者而言將改善其抵御外來微生物侵襲的能力。綜上所述，功能性低聚糖能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞功能發(fā)揮非特異性抗感染作用。功能性低聚糖可能對COPD的急性發(fā)作具有很好的預(yù)防和輔助治療的作用，其確切療效還有待于進(jìn)一步研究。◇

參考文獻(xiàn)

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(責(zé)任編輯李婷婷)

《中國漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)》2016年征訂啟事

《中國漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)》是由農(nóng)業(yè)部主管、中國水產(chǎn)科學(xué)研究院主辦的學(xué)術(shù)刊物。

本刊宗旨：刊載我國漁業(yè)領(lǐng)域質(zhì)量安全和標(biāo)準(zhǔn)等方面的政策法規(guī)、技術(shù)資訊及研究成果，搭建漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)工作溝通交流的平臺，提高漁業(yè)質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)水平，促進(jìn)漁業(yè)可持續(xù)發(fā)展。主要收錄水產(chǎn)品質(zhì)量安全研究和標(biāo)準(zhǔn)研究等方面的具有創(chuàng)新性和學(xué)術(shù)價值的研究論文、綜述等。內(nèi)設(shè)欄目包括質(zhì)量安全監(jiān)管、標(biāo)準(zhǔn)研究、風(fēng)險評估、檢驗與檢測、質(zhì)量認(rèn)證、環(huán)境質(zhì)量、生產(chǎn)過程質(zhì)量、產(chǎn)品質(zhì)量、病害與漁藥等。

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《中國漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)》編輯部

Effect of Oligosaccharides on Pulmonary Function，Nutrition，and Oxidation and Phagocytosis of Neutrophils in Patients with Stable COPD

WANG Ying1，LUO Yong2，CHENG Yi2，SHEN Li-juan3，F(xiàn)ANG Zong-jun4，WU Qiong5，ZHANG Quan-mei6，XU Wei-guo2，HAN Feng-feng2

(1EmergencyCenter，XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China；2DepartmentofRespiratoryMedicine，XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China；3DepartmentofRespiratoryMedicine，XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineChongmingBranch，Shanghai202150，China；4DepartmentofInternalMedicine，YangtzeRiverCommunityHealthServiceCenter，Shanghai200431，China；5DepartmentofRespiratoryMedicine，KongjiangHospital，Shanghai200093，China；6BeingmateResearchInstitute，Hangzhou310053，China)

Abstract：Objective To study the effects of oligosaccharides on pulmonary function，nutritional status，and function of the polymorphonuclear neutrophils in patients with stable COPD.Method Patients with stable COPD meeting the enrolled criteria were randomly divided into group A(experimental group)(n=35)and group B(control group)(n=26).Patients in group A received 50g milk powder containing oligosaccharides per day for 2 months，while patients in group B received same quantity of milk powder without oligosaccharides daily for 2 months as well.We respectively collected the parameters of pulmonary functions and blood samples before and after intervention in each of group，analyzed nutrition parameters and oxidation and phagocytosis of polymorphonuclear neutrophils.Result After 2-month observation，we analyzed parameters from pulmonary functions and blood samples collected before and after the intervention in both groups.There were no statistical differences in both groups on pulmonary functions and nutrition indicators.In group A，oxidation of polymorphonuclear neutrophils increased significantly(P<0.05).The average level of phagocytosis neutrophils also rose.There were no statistical differences on functions of neutrophils in group B.Conclusion Functional oligosaccharide couldn’t improve patients’ pulmonary functions and nutrition level，while could significantly improve the functions of neutrophil in patients with stable COPD.

Keywords：oligosaccharides；chronic obstructive pulmonary disease(COPD)；neutrophil；oxidation；phagocytosis

通訊地址：北京豐臺區(qū)永定路南青塔150號《中國漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)》編輯部

通訊作者：韓鋒鋒(1972—)，女，主任醫(yī)師，研究方向：COPD的營養(yǎng)。

作者簡介：王瑩(1980—)，女，碩士研究生，研究方向：COPD的營養(yǎng)。

基金項目：浙江貝因美研究院課題基金(項目編號：RDM2012001)。