侯圣光，李永柱，張銀華，趙存新

門冬氨酸鳥氨酸防治急性重癥胰腺炎肝功能損害的療效觀察

侯圣光，李永柱，張銀華，趙存新

目的探討門冬氨酸鳥氨酸保護(hù)重癥胰腺炎患者肝功能損害的臨床效果。方法79例重癥急性胰腺炎患者被隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組39例，對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組除常規(guī)治療外給予門冬氨酸鳥氨酸10 g溶于5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d，治療7 d。使用羅氏C702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿淀粉酶（AMY）、血清超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）和血生化指標(biāo)；采用放射免疫分析法測(cè)定血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8水平。結(jié)果對(duì)照組治療后第3 d血ALT、AST、TBIL明顯升高，ALB明顯下降，至第5 d和8 d仍明顯處于異常水平，而治療組第3 d血ALT、AST、TBIL僅輕微升高，ALB輕微下降，至第8 d恢復(fù)至正常水平，在治療后的各時(shí)間點(diǎn)治療組血ALT、AST、TBIL水平顯著低于對(duì)照組，血ALB水平顯著高于對(duì)照組（P< 0.05）；兩組患者治療后血漿TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平較治療前均明顯下降，但治療組下降更為明顯，且在治療后各時(shí)間點(diǎn)治療組TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論門冬氨酸鳥氨酸對(duì)急性重癥胰腺炎患者有明確的保護(hù)肝臟功能損害和減少炎性因子釋放作用。

急性重癥胰腺炎；門冬氨酸鳥氨酸；肝功能；炎性因子

1 資料與方法

1.1病例選擇選擇2013年1月至2014年12月在我院消化內(nèi)科住院的79例重癥急性胰腺炎患者為研究對(duì)象，男65例，女14例；年齡22～68歲。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)胰腺外科學(xué)組提出的《重癥急性胰腺炎診治指南》[1]。病史均在24小時(shí)內(nèi)，均有腹膜炎體征。B超和CT檢查胰腺可見散在大小不等的低密度灶，其中38例有少量到中等量腹水，41例胰腺周邊有滲液。所有入組患者既往均無慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝硬化、脂肪肝、肝、膽、胰腫瘤等，入院后首次檢查肝功能均正常。將79例患者隨機(jī)分為門冬氨酸鳥氨酸治療組和對(duì)照組，兩組在性別、年齡、臨床表現(xiàn)、血尿淀粉酶、電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、腹水量、胰腺周邊滲液及APACHE-Ⅱ評(píng)分諸方面無顯著性差異，具有可比性。

1.2治療方法給予兩組患者禁食，胃腸減壓，補(bǔ)充水電解質(zhì)，營養(yǎng)支持，預(yù)防性應(yīng)用抗生素，給予質(zhì)子泵抑制劑和十四肽生長抑素等常規(guī)治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予門冬氨酸鳥氨酸（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司）10 g，溶于5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d，治療7 d。

1.3觀察指標(biāo)使用羅氏C702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿淀粉酶（AMY）、血清超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）和血生化指標(biāo)；采用放射免疫分析法測(cè)定血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8水平（北京北方生物技術(shù)研究所）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料以（x±s）表示，應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較兩組治療前血ALT、AST、TBIL、ALB均在正常水平。對(duì)照組治療后第3 d血ALT、AST、TBIL明顯升高，ALB明顯下降，至第5 d和8 d仍明顯處于異常水平，而治療組第3 d血ALT、AST、TB僅輕微升高，ALB輕微下降，至第8 d恢復(fù)至正常水平。在治療后的各時(shí)間點(diǎn)治療組血ALT、AST、TBIL水平顯著低于對(duì)照組，血ALB水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

2.2兩組治療前后血尿淀粉酶及C反應(yīng)蛋白水平比較兩組患者治療前血、尿AMY及CRP均明顯高于正常水平，兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者血、尿AMY無明顯差異（P＞0.05），但治療組血CRP在治療后各時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3兩組治療前后血漿細(xì)胞因子變化的比較兩組患者治療前血漿TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后較治療前均明顯下降，但治療組下降更為明顯，且在治療后各時(shí)間點(diǎn)治療組細(xì)胞因子水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；②P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）治療組入院時(shí)40 36.9±2.9 36.3±3.6 18.9±10.3 37.6±5.5治療3 d 40 56.6±5.9①55.3±4.9①26.0±10.9①35.6±4.5②治療5 d 40 49.7±4.9①46.3±3.0①25.7±10.0①36.0±5.9②治療8 d 40 36.2±1.8①39.3±4.4①21.6±9.7②38.9±6.6②對(duì)照組入院時(shí)39 38.6±4.6 39.8±4.2 20.1±8.6 37.3±6.9治療3 d 39 136.6±8.9 159.8±7.6 41.6±10.1 30.6±4.6治療5 d 39 99.6±9.7 130.3±5.3 42.6±9.7 30.0±5.6治療8 d 39 87.7±6.8 86.9±5.6 36.4±8.0 29.1±5.9

表2兩組治療前后血尿淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平（±s）比較

表2兩組治療前后血尿淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；②P＜0.05

例數(shù)血AMY（×103U/L）尿AMY（×103U/L）CRP（mg/L）治療組入院時(shí)40 5.30±0.87 4.88±0.64 256.7±19.6治療3 d 40 2.90±0.35 2.97±0.44 100.9±15.6①治療5 d 40 2.88±0.56 2.88±0.56 56.6±12.9①治療8 d 40 0.99±0.11 1.17±0.09 58.3±11.3②對(duì)照組入院時(shí)39 5.38±0.81 4.76±0.65 253.9±18.0治療3 d 39 3.01±0.45 2.89±0.36 186.6±16.9治療5 d 39 2.33±0.29 2.99±0.36 109.9±13.6治療8 d 39 1.22±0.10 1.22±0.10 80.6±10.0

表3兩組治療前后血漿細(xì)胞因子（ng/L，±s）變化的比較

表3兩組治療前后血漿細(xì)胞因子（ng/L，±s）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；②P＜0.05

例數(shù)TNF-αIL-1 IL-6 IL-8治療組入院時(shí)40 56.9±26.8 76.6±16.1 100.5±71.0 91.4±46.9治療3 d 40 31.6±8.9①49.6±13.6①46.9±18.6①56.6±13.1①治療5 d 40 27.8±8.8①40.6±11.3①37.9±8.9①37.9±8.9①治療8 d 40 21.3±7.5②33.2±9.3①31.2±9.6②40.9±6.5①對(duì)照組入院時(shí)39 56.0±25.9 78.5±15.3 99.7±67.9 89.9±49.0治療3 d 39 47.7±14.4 60.9±16.3 78.7±35.7 75.4±34.5治療5 d 39 38.8±12.9 57.8±11.4 55.4±22.3 62.3±14.6治療8 d 39 29.6±10.3 46.6±15.8 43.2±13.3 56.6±13.4

2.4轉(zhuǎn)歸及副作用兩組患者均臨床治愈，治療組治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

急性重癥胰腺炎常由膽道疾病、暴飲暴食或過度飲酒引起胰酶在胰腺內(nèi)被激活，從而使胰腺組織發(fā)生自身消化，引起胰腺出血、壞死等炎癥反應(yīng)，是一種病情兇險(xiǎn)，并發(fā)癥頗多的急腹癥。如不及時(shí)有效治療可引發(fā)多器官功能障礙綜合征而危及患者生命，其病死率可高達(dá)205～50%[2]。近年來，由于人們生活水平的提高和飲食習(xí)慣的變化，重癥胰腺炎發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)[3]。

急性重癥胰腺炎發(fā)生時(shí)，大量的胰酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶、前磷脂酶、前彈性蛋白酶、脂肪酶及緩激肽等被激活。被激活的各種酶除可導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)壞死和出血、胰腺及周邊脂肪組織壞死、胰腺血管破壞引起胰腺水腫和血栓形成外，尚可通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)，激活炎癥反應(yīng)的樞紐因子（核因子NF-kB）后，引起大量炎癥因子的釋放，如TNF-α、IL、氧自由基、白細(xì)胞三烯等。炎癥因子可導(dǎo)致微血管擴(kuò)張，引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致溶酶體、線粒體等細(xì)胞器膜受損，從而影響到細(xì)胞呼吸功能，使之受損，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和多臟器功能衰竭。

由于肝臟和胰腺在解剖位置、生理功能和血流動(dòng)力學(xué)方面的密切聯(lián)系，因而激活的胰酶和炎癥因子首先進(jìn)入肝臟后，激活的胰酶直接造成肝細(xì)胞變性壞死，炎癥因子使肝內(nèi)血管擴(kuò)張和肝竇充血，導(dǎo)致肝臟血流量下降，使肝細(xì)胞缺氧而受損。因此，肝是最早和最常累及的器官之一，是重癥胰腺炎多臟器功能損害的首要器官[4]，且因受損肝臟再釋放的炎性因子進(jìn)一步加重胰腺炎的病情。因而，針對(duì)重癥胰腺炎的治療，除減少胰液分泌，降低胰酶活性，清除炎性因子外，預(yù)防肝功能受損和恢復(fù)受損肝臟功能，也是重要措施之一。有人利用還原型谷胱甘肽保護(hù)重癥胰腺炎所致的肝功能損害[5,6]，取得了滿意療效。

門冬氨酸鳥氨酸是由鳥氨酸和門冬氨酸在一定條件下反應(yīng)形成的穩(wěn)定二肽聚合物，是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物。鳥氨酸激活尿素合成過程中的關(guān)鍵酶鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移和氨基甲酰磷酸合成酶。門冬氨酸作為底物可生成谷氨酸和草酰乙酸，谷氨酸可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有抗氧化和解毒功能的谷胱甘肽，能夠協(xié)助清除對(duì)人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能；草酰乙酸參與三羧酸循環(huán)，提供能量代謝，增加肝臟能量的供應(yīng),促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)與再生，恢復(fù)肝臟功能。因而自上世紀(jì)70年代最先在德國用于臨床，且1991年收載德國藥典，并被美國FDA批準(zhǔn)用于治療肝性腦病后，隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，逐步發(fā)現(xiàn)了門冬氨酸鳥氨酸在肝病相關(guān)治療中更廣泛的應(yīng)用。

有人應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸治療病毒性肝炎[7]和藥物性肝功能損害[8]，均有滿意的療效。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[9]門冬氨酸鳥氨酸明顯降低血清TNF-α水平，降低血清肝損傷生化指標(biāo)。本文治療組所有病人血清ALT、AST、TBIL明顯低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組。治療組TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8較對(duì)照組顯著下降。由肝細(xì)胞所合成的作為非特異性的炎癥標(biāo)志物CRP較對(duì)照組明顯下降，表明門冬氨酸鳥氨酸對(duì)急性重癥胰腺炎在保護(hù)肝臟功能的同時(shí)尚有減少炎性因子釋放的作用。

【參考資料】

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.重癥急性胰腺炎診治指南. 中華外科雜志，2007，45（11）:727-729.

[2]張禹.奧曲肽治療急性胰腺炎療效觀察.中國基層醫(yī)藥，2011，18（14）:1933-1934.

[3]王勝忠，彭勃.急性重癥胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展.醫(yī)學(xué)信息，2013 7（27）:575-576.

[4]梁堅(jiān)，周宇，王壯，等.急性胰腺炎肝損害與血清IL-18、TNFα、NO的關(guān)系. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（8）:1912-1914.

[5]侯品連，朱雪妹.還原型谷胱甘肽治療急性胰腺炎肝損害的療效分析. 中國醫(yī)藥指南，2012，10（24）:97-98.

[6]申振宇，蔣曉峰，孫斌.還原型谷胱甘肽對(duì)急性胰腺炎肝損害的保護(hù)機(jī)制. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，32（1）:73-76.

[7]劉百舸，陳靜.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合促肝細(xì)胞生長素治療重癥肝炎及慢性肝炎重度的臨床研究. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（36）: 164-165.

[8]岳玉瑛.門冬氨酸鳥氨酸治療抗結(jié)核藥物性肝炎的療效觀察.基層醫(yī)學(xué)論壇，2012，16（20）:2632-2633.

[9]牛曉明，岳海梅.瑞苷對(duì)大鼠急性重癥胰腺炎肝損害的治療保護(hù)作用. 中國醫(yī)藥指南，2010，8（32）:199-200.

（收稿：2015-07-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Application of ornithine aspartate in treatment of patients with severe acute pancreatitis

Hou Shengguang，Li Yongzhu, Zhang Yinhua,et al.
Department of Gastroenterology，Qingzhou Clinical School of Weifang Medical University，Qingzhou 262500，Shandong Province，China

Severe acute pancreatitis;Ornithine aspartate;Liver function;Cytokines重癥急性胰腺炎是常見的急危重癥之一，病情兇險(xiǎn)，病死率高。該病常導(dǎo)致多臟器損害，而肝臟是首先受累的臟器之一。因此，防治肝功能受損是治療重癥胰腺炎的重要措施之一。門冬氨酸鳥氨酸是一種有效的保肝藥物，其在病毒性肝炎和藥物性肝損害患者的治療中具有良好的效果，而對(duì)于重癥胰腺炎并發(fā)肝功能損害的防治作用臨床報(bào)道較少。我們應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸防治重癥急性胰腺炎患者肝功能損害，取得較好的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

262500山東省青州市濰坊醫(yī)學(xué)院青州臨床學(xué)院藥劑科（侯圣光）；消化內(nèi)科（李永柱，張銀華，趙存新）

侯圣光，男，43歲，大學(xué)本科，主管藥師。主要從事臨床藥理學(xué)研究。E-mail: qzwst@aliyun.co

趙存新，E-mail：wfqz16@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.030