李李　周龍書　史文靜

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Vasohibin-1、VEGF及HIF-1α在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及意義

李李周龍書史文靜

【摘要】目的通過研究血管生成抑制蛋白Vasohibin-1、缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)在正常增殖期子宮內(nèi)膜(normal endometrium，NE)、子宮內(nèi)膜非典型增生(endometrial atypical hyperplasia，EAH)和子宮內(nèi)膜腺癌(endometrioid adenocarcinoma，EA)組織中的表達(dá)，探討上述指標(biāo)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endometrial growth factor，VEGF)及EA臨床病理特性的關(guān)系。方法采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)Vasohibin-1、VEGF及HIF-1α在15例NE、30例EAH和50例EA組織中的表達(dá)，分析各指標(biāo)之間及與EA臨床病理特性的關(guān)系。結(jié)果在EA組織中，Vasohibin-1、VEGF和HIF-1α的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于NE組(P＜0.05) ; VEGF和HIF-1α的表達(dá)陽(yáng)性率與EA臨床手術(shù)分期有關(guān)且隨期別升高而升高(P＜0.05)，而Vasohibin-1與臨床手術(shù)分期無(wú)關(guān)(P＞0.05) ;在EA組織中，Vasohibin-1、HIF-1α與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)(P＜0.01)，而Vasohibin-1與HIF-1α無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。結(jié)論Vasohibin-1、VEGF及HIF-1α均在EA組織中高表達(dá)，Vasohibin-1在高水平的VEGF誘導(dǎo)下表達(dá)升高，但并不足以抑制EA組織中新生血管形成，可能存在其他旁路調(diào)節(jié)途徑來調(diào)節(jié)兩者之間的平衡。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜腺癌; Vasohibin-1; VEGF; HIF-1α

子宮內(nèi)膜腺癌(endometrioid adenocarcinoma，EA)是子宮內(nèi)膜癌最常見的類型，占80%～90%，近年來該病發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的身體健康［1］。其中新生血管生成是大多數(shù)腫瘤形成的重要因素，而血管新生的調(diào)節(jié)則取決于血管生成因子與血管抑制因子的平衡。其關(guān)鍵因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endometrial growth factor，VEGF)。最近研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達(dá)在基因水平上受轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的直接調(diào)控，而迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一可以通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)VEGF進(jìn)而發(fā)揮抗血管生成作用的調(diào)節(jié)蛋白為血管生成抑制蛋白Vasohibin-1［2］。本文通過研究Vasohibin-1、HIF-1α在正常增殖期子宮內(nèi)膜(normal endometrium，NE)、子宮內(nèi)膜非典型增生(endometrial atypical hyperplasia，EAH)和EA組織中的表達(dá)，從而探討上述指標(biāo)與VEGF及EA臨床病理特性的關(guān)系，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2009年5月至2014年5月我院EA石蠟包埋標(biāo)本50例作為EA組?；颊吣挲g24～80歲，中位年齡54歲。術(shù)前均未經(jīng)放、化療或激素治療。按2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIG0)的分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期20例、Ⅱ期15例、Ⅲ期13例、Ⅳ期2例;按有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例;按腫瘤細(xì)胞分化級(jí)別分為G1、G2、G3級(jí)，每級(jí)為21、19、10例。按腫瘤的浸潤(rùn)程度分:＜1/2肌層浸潤(rùn)為17例，≥1/2肌層或漿膜浸潤(rùn)為33例。收集同期EAH石蠟包埋標(biāo)本30例作為EAH組，其中輕中度和重度各15例，患者年齡38～66歲，中位年齡48歲。取同期在我院因子宮肌瘤切除子宮患者的NE標(biāo)本15例作為NE組，患者年齡32～53歲，中位年齡40歲。所有診斷均由兩位以上病理醫(yī)師確診。

1.2方法

1.2.1免疫組化:采用Envision二步免疫組化染色法。兔抗人HIF-1α多克隆抗體購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，所用的兔抗人VEGF多克隆抗體和兔抗人CD34多克隆抗體均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，鼠抗人vasohibin多克隆抗體購(gòu)自臺(tái)灣Abnova公司。Envision二步法免疫組化檢測(cè)試劑盒(PV-6000)和DAB酶底物顯色試劑盒等相關(guān)試劑購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。按Envision二步法免疫組化檢測(cè)試劑盒(PV-6000)說明操作，DAB顯色，蘇木精復(fù)染。已知的陽(yáng)性對(duì)照片作陽(yáng)性對(duì)照，PBS代替第一抗體作陰性對(duì)照。所有切片均采用同一批試劑完成。

1.2.2結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞質(zhì)或核內(nèi)如有棕黃色顆粒即判定為陽(yáng)性。在隨機(jī)雙盲的條件下，兩名高年資病理科醫(yī)師對(duì)切片觀察，每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)高倍鏡(×400倍)，200個(gè)細(xì)胞/視野，共計(jì)1 000個(gè)細(xì)胞并取其平均數(shù)。根據(jù)目前應(yīng)用較為廣泛的免疫組化積分標(biāo)準(zhǔn)判斷:①染色強(qiáng)度:無(wú)色0分，淺黃色1分，棕黃色2分，黃褐色3分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù):陰性0分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤10%1分，11%～50%2分，51%～80% 3分，＞80% 4分。②采用半定量積分對(duì)各子宮內(nèi)膜組織行陽(yáng)性/陰性劃分。半定量積分=染色強(qiáng)度評(píng)分×陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)評(píng)分。其中半定量積分0～1分定位陰性(－)，2～3分定位弱陽(yáng)性(+)，4～6分定為中陽(yáng)性(++)，＞6分定為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。+～+++均為陽(yáng)性，++～+++為過表達(dá)，－～+為表達(dá)缺失或低表達(dá)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析，以a=0.05(雙尾)為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1Vasohibin-1、VEGF及HIF-1α在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況

2.1.1Vasohibin-1在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況:在子宮內(nèi)膜組織中，Vasohibin-1的陽(yáng)性表達(dá)主要在細(xì)胞漿內(nèi)，鏡下可見呈棕黃色顆粒樣染色。在15例NE組織中Vasohibin-1的陽(yáng)性表達(dá)率為6.67%，在30 例EAH組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為16.67%，在50例EA組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為38%，三者呈逐漸遞增趨勢(shì)。NE組與EAH組的陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.22，P＞0.05)，但EA組的陽(yáng)性表達(dá)率與NE組及EAH組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.95、4.06，P＜0.05)。見圖1、表1。

圖1　EA中Vasohibin-1的陽(yáng)性表達(dá)

表1　Vasohibin-1在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況　例

2.1.2VEGF在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況: VEGF陽(yáng)性表達(dá)主要在子宮內(nèi)膜組織的細(xì)胞漿內(nèi)，呈棕黃色顆粒。VEGF在NE及EAH中陽(yáng)性率分別為26.67%、40.00%，而EA組織中VEGF的陽(yáng)性率為74.00%，陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高。EA與NE組以及EAH組VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.10，9.13，P＜0.01)，而在NE和EAH組織中VEGF的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.78，P＞0.05)。見圖2，表2。

圖2　EA中VEGF的陽(yáng)性表達(dá)

2.1.3HIF-1α在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況: 與VEGF及Vasohibin-1不同，HIF-1α在子宮內(nèi)膜組織中的陽(yáng)性表達(dá)主要在細(xì)胞X核上，呈棕黃色顆粒染色。在NE、EAH及EA組織中，HIF-1α的陽(yáng)性表達(dá)率分別為6.67%、43.33%、62.00%，呈逐漸升高趨勢(shì)。NE組與EAH組、EA組的陽(yáng)性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.68、14.13，P＜0.05)，而EAH組與EA組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.64，P＞0.05)。見圖3，表3。

表2　VEGF在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況　例

圖3　EA中HIF-1α的陽(yáng)性表達(dá)

表3　HIF-1α在3組子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況　例

2.2Vasohibin-1、VEGF及HIF-1α的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系

2.2.1Vasohibin-1的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系: Vasohibin-1在EA中的表達(dá)與病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、臨床手術(shù)分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和年齡等因素均無(wú)關(guān)。見表4。

表4　Vasohibin-1的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系　例

2.2.2VEGF的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系: VEGF在EA組織中的表達(dá)與臨床手術(shù)分期有關(guān)(χ2=5.72，P＜0.05)，與病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及年齡無(wú)關(guān)，隨著臨床手術(shù)的期別升高，VEGF的表達(dá)在子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)陽(yáng)性率升高。見表5。

表5　VEGF的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系　例

2.2.3HIF-1α的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系: HIF-1α在EA組織中的表達(dá)與臨床手術(shù)分期有關(guān)，(χ2=5.53，P＜0.05)，隨著臨床手術(shù)分期的期別升高，HIF-1α的表達(dá)陽(yáng)性率升高，而與病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及年齡無(wú)關(guān)，這與VEGF的表達(dá)與EA病理學(xué)特性的關(guān)系相似。見表6。

表6　HIF-1α的表達(dá)與EA臨床病理特征的關(guān)系　例

2.3VEGF、Vasohibin-1及HIF-1α在EA組織中表達(dá)的相關(guān)性

2.3.1EA組織中VEGF分別與Vasohibin-1、HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性:在EA組織中，VEGF分別與Vasohibin -1、HIF-1α表達(dá)的呈同向變化，做相關(guān)性分析呈正相關(guān)(r分別為0.370、0.381，P＜0.01)。見表7。

2.3.2EA組織中Vasohibin-1與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性: Vasohibin-1與HIF-1α表達(dá)相關(guān)性分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.187，P＞0.05)。見表8。

表7　EA組織中VEGF與Vasohibin-1、HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性分析例

表8　EA組織中Vasohibin-1與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性分析　例

3　討論

血管新生對(duì)腫瘤組織生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要的作用，研究表明腫瘤是通過調(diào)控血管生成因子和抑制因子之間的平衡來實(shí)現(xiàn)血管新生［3］。VEGF是已知最強(qiáng)的血管生成刺激因子之一。這種蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性的促分裂增殖作用，同時(shí)具有極強(qiáng)的血管滲透性與細(xì)胞外基質(zhì)互相聯(lián)系，進(jìn)而有利于腫瘤血管新生及浸潤(rùn)。本研究結(jié)果顯示，在EA組織中存在VEGF表達(dá)的明顯增高，同時(shí)VEGF的表達(dá)量與手術(shù)病理分期相關(guān)，而與EA細(xì)胞的分化、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤(rùn)程度并無(wú)關(guān)系。這表明VEGF可能參與了EA的臨床進(jìn)展，并與預(yù)后密切相關(guān)，這與既往研究結(jié)果［4，5］一致。

Vasohibin家族蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的一類血管生成調(diào)節(jié)因子，研究表明其在血管新生過程中同樣發(fā)揮著重要作用［3］。Vasohibin-1是其家族的一員，主要作用是在血管內(nèi)皮細(xì)胞血管新生的終止部位表達(dá)并終止血管新生。Vasohibin-1在卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤中均存在廣泛的表達(dá)。同樣在子宮內(nèi)膜癌中也可見廣泛表達(dá)，如Yoshinaga等［4］分析了78例子宮內(nèi)膜癌患者的病理標(biāo)本后認(rèn)為，在各組織病理分期的EA的vasohibin表達(dá)都高于正常組織(P＜0.05)且表達(dá)水平與腫瘤病理分期呈明顯正相關(guān)。本研究結(jié)果表明在子宮內(nèi)膜組織中，Vasohibin-1在NE、EAH以及EA組織中的陽(yáng)性表達(dá)率呈逐漸遞增趨勢(shì)。而且EA組的陽(yáng)性表達(dá)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于NE組及EAH(P＜0.05)。這一結(jié)果與Yoshinaga等［4］的研究結(jié)果基本吻合。然而本研究中并未發(fā)現(xiàn)Vasohibin-1與病理分級(jí)存在明顯的關(guān)系，考慮可能與研究中所含G3期的病例數(shù)較少有關(guān)。

然而Vasohibin-1與VEGF之間表達(dá)的相關(guān)性，前期的研究結(jié)果并不一致。

有研究認(rèn)為Vasohibin-1與VEGF在子宮內(nèi)容癌微血管中表達(dá)呈明顯的一致性，且隨著子宮內(nèi)膜癌從高分化到低分化而表達(dá)依次升高，并呈強(qiáng)烈的正相關(guān)［4，5］，本研究結(jié)果表明Vasohibin-1與VEGF之間存在著表達(dá)的密切相關(guān)性。王珺等［6］研究結(jié)果表明，EA組織中的Vasohibin-1并沒有在高水平的VEGF誘導(dǎo)下出現(xiàn)高表達(dá)，反而表達(dá)卻明顯降低。本研究結(jié)果表明Vasohibin-1與VEGF之間在EA組織中的表達(dá)呈明顯的正相關(guān)，進(jìn)一步支持了上述研究結(jié)果［4，5］。Vasohibin-1同樣在乳腺癌［7］、宮頸癌［8］組織也呈高表達(dá)水平，并且表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。Vasohibin-1作為血管新生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)蛋白，其表達(dá)受多種因子的影響。如VEGF受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2)可通過PKCδ途徑介導(dǎo)Vasohibin-1的表達(dá)［9］。因此推測(cè)機(jī)體對(duì)于高水平的VEGF刺激，可進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)蛋白Vasohibin-1來調(diào)控腫瘤的血管新生過程。

HIF-1α是一種在缺氧條件下活化的轉(zhuǎn)錄因子，其與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，激活VEGF等靶基因的轉(zhuǎn)錄［10］。缺氧條件下，活化的HIF-1α順式調(diào)節(jié)VEGF轉(zhuǎn)錄，使其過多表達(dá)，促進(jìn)血管增生，改善組織氧供。本研究結(jié)果表明EAH及EA與NE中的HIF-1α表達(dá)具有顯著差異，而且其與VEGF的表達(dá)一樣與臨床手術(shù)分期有關(guān)(χ2=5.53，P＜0.05)，提示HIF-1α與VEGF相互協(xié)調(diào)共同促進(jìn)EA血管生成中。然而Vasohibin-1與HIF-1α在腫瘤組織中表達(dá)的相關(guān)性卻并不明確，王智娜等［11］研究表明Vasohibin-1與HIF-1α在肝癌組織中均存在高表達(dá)且存在明顯相關(guān)性，并認(rèn)為二者在肝癌發(fā)生發(fā)展過程可能通過VEGF發(fā)揮作用。然而在EA組織中本研究結(jié)果表明兩者之間表達(dá)并無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)。從本研究結(jié)果推測(cè)，說明隨著腫瘤的持續(xù)增長(zhǎng)，細(xì)胞增殖加快，倍增時(shí)間進(jìn)一步縮短，細(xì)胞內(nèi)缺氧現(xiàn)象增加，缺氧的微環(huán)境通過HIF-1α的作用誘導(dǎo)VEGF表達(dá)水平持續(xù)上調(diào)，而Vasohibin-1未能在更高水平的VEGF的誘導(dǎo)下持續(xù)上調(diào)，可以在一定程度上解釋本研究中Vasohibin-1的表達(dá)與臨床手術(shù)分期無(wú)關(guān)，而VEGF和HIF-1α的表達(dá)卻臨床手術(shù)分期有關(guān)這一現(xiàn)象，同時(shí)也可以解釋本研究中Vasohibin-1與HIF-1α在EA組織中表達(dá)沒有明顯的相關(guān)性。另外有報(bào)道稱從正常子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中分離出一個(gè)小的Vasohibin結(jié)合蛋白SVBP，它可促進(jìn)Vasohibin的溶解與分泌并維持其在內(nèi)屏細(xì)胞中的含量進(jìn)而阻止其泛素化作用，增強(qiáng)其抗血管生成活性［9］。但這種結(jié)合蛋白卻未在子宮內(nèi)膜癌中檢測(cè)到，推測(cè)在子宮內(nèi)膜癌組織中即使表達(dá)增加，然而活化的Vasohibin含量并不多。因此推測(cè)當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定階段，這一內(nèi)源性Vasohibin-1的表達(dá)上調(diào)并不能抑制EA組織中新生血管的形成，EA血管繼續(xù)異常增生，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

本研究結(jié)果在一定程度上解釋了EA組織中血管異常增生的原因。但是Vasohibin-1與HIF-1α之間的關(guān)系目前尚不清楚，所以Vasohibin-1與VEGF之間可能存在與HIF-1α作用類似的旁路調(diào)節(jié)途徑來調(diào)節(jié)兩者之間的平衡。探索vasohibin在EA中表達(dá)的調(diào)控途徑，促進(jìn)其表達(dá)，將有望成為抑制EA血管生成的有效途徑和治療手段，成為治療EA的新靶點(diǎn)。

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·論著·

Expressions and significance of Vasohibin-1，VEGF，HIF-1α in endometrioid adenocarcinoma

LI Li，ZHOU Longshu， SHI Wenjing.
Department of gynaecology，The Second Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China

【Abstract】Objective To investigate the expressions of vascular endometrial growth factor (VEGF)，hypoxia induced factor 1α(HIF-1α) and Vasohibin-1 in normal endometriums (NE)，endometrial atypical hyperplasia (EAH) and endometrioid adenocarcinoma (EA) tissues，and to explore the correlation between these indexes and clinicopathological characteristics of EA.MethodsThe expression levels of Vasohibin-1，VEGF and HIF-1α were detected by immunohistochemistry in 15 cases of NE，30 cases of EAH and 50 cases of EA tissues，and the correlation between these indexes and clinicopathological characteristics of EA was analyzed.Results The expressions levels of VEGF，HIF-1α，and Vasohibin-1 in EA tissues were significantly higher than those in NE tissues (P＜0.05).The expression levels of VEGF and HIF-1α were closely correlate to clinical surgical staging，which were increased with the advance of clinical stage (P＜0.05)，however，the expressions levels of Vasohibin-1 were not related with clinical surgical staging.The expressions of Vasohibin-1 and HIF-1α were positively correlated to those of VEGF in EA tissues (P＜0.01)，however，the expressions of Vasohibin-1 were not related with those of HIF-1α(P＞0.05).Conclusion The high－expression of Vasohibin-1，VEGF，HIF-1α is observed in EA tissues.The high levels of VEGF can increase the expression levels of Vasohibin-1，however，which can not inhibit neovascularization in EA tissues，thus，there may have the other bypass pathways to regulate the balance between them.

【Key words】endometrioid adenocarcinoma; Vasohibin-1; VEGF; HIF-1α

(收稿日期:2015－08－22)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.006

通訊作者:周龍書，510260廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科; E-mail: lili.py@163.com

【中圖分類號(hào)】R 737.33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0662－05

作者單位: 510260廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科