王科，潘婷，周欣，吳光耀*

王科, 潘婷, 周欣, 等.基于非高斯分布模型的擴(kuò)散加權(quán)成像在體部疾病中的應(yīng)用.磁共振成像, 2016, 7(1): 71–76.

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基于非高斯分布模型的擴(kuò)散加權(quán)成像在體部疾病中的應(yīng)用

王科1，潘婷1，周欣2，吳光耀1*

王科, 潘婷, 周欣, 等.基于非高斯分布模型的擴(kuò)散加權(quán)成像在體部疾病中的應(yīng)用.磁共振成像, 2016, 7(1): 71–76.

[摘要]常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)在超高b值時，單指數(shù)模型不再適用，細(xì)胞外間隙水分子的擴(kuò)散偏離高斯分布，需要更復(fù)雜的模型來分析這種非高斯擴(kuò)散。擴(kuò)散峰度成像(DKI)能描述水分子的這種非高斯擴(kuò)散行為，得到額外的參數(shù)K(app)，K(app)不僅能反映組織細(xì)胞界面數(shù)，還有反映組織細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和不規(guī)則性的潛能。近年來DKI在腦外的研究漸多，尤其是在前列腺，研究顯示DKI能提高腫瘤檢測和準(zhǔn)確分級。放射科醫(yī)師對DKI模型及其參數(shù)的準(zhǔn)確理解，有助于評估腫瘤環(huán)境、腫瘤分型以及治療反應(yīng)。作者旨在綜述體部非高斯擴(kuò)散模型DKI的基本原理、生物學(xué)相關(guān)性、技術(shù)要點及在體部中的臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]非高斯分布；彌散磁共振成像；彌散峰度成像；人體

國家自然科學(xué)基金(編號：81171315，81227902)

作者單位

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院MR室，武漢430071

2.中國科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所，武漢磁共振中心，波譜與原子分子物理國家重點實驗室，中國科學(xué)院生物磁共振分析重點實驗室，湖北430071

吳光耀，E-mail：wuguangy2002@16 3.com

The application of non-Gaussion DWI model in body diseases

WANG Ke1, PAN Ting1, ZHOU Xin2, WU Guang-yao1*

1Department of Magnetic Resonance Imaging, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

2Key Laboratory of Magnetic Resonance in Biological Systems, State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Wuhan Institute of Physics and Mathematics, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, 430071, China.

*Correspondence to: Wu GY, E-mail: Wuguangy2002@163.com

Received 31 Oct 2015, Accepted 24 Nov 2015

ACKNOWLEDGMENTS National Natural Science Foundation of China (NSFC) (No.81171315，81227902).

Abstract When perform diffusion-weighted imaging (DWI) at ultrahigh b-value, the standard monoexponential model analysis may not be suitable.Water molecules diffusion behaviors in the extracellular space away from Gaussian distribution, thus it is requiring a more sophisticated model for analysis the non-Gaussian behaviors of water.Diffusional kurtosis imaging (DKI) can describe this non-Gaussian diffusion effects of water and provide an additional parameter Kapp, which presumably reflects heterogeneity and irregularity of cellular microstructure, as well as the amount of interfaces within cellular tissue.A few studies have explored DKI outside the brain in rencent years.The most investigated organ is the prostate.Studies have shown that DKI can improve tumor detection and grading.A robust understanding of DKI is necessary for radiologists to better understand the meaning of DKI parameters in the context of different tumors and how these parameters vary between tumor types and in response to treatment.This article reviewed the basic principle, biological correlation, technique highlights and the clinical application in the body of DKI.

Key words Non-Gaussian; Diffusion magnetic resonance imaging; Diffusional kurtosis imaging; Human Body

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前惟一無創(chuàng)傷性評估活體組織水分子擴(kuò)散運動的方法，多運用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)， DWI也能應(yīng)用在體部，已成為體部MRI強(qiáng)有力工具。DWI通過不同擴(kuò)散敏感梯度(b)采集相同組織系列圖像，受擴(kuò)散敏感梯度場強(qiáng)、梯度作用時間和間隔時間等因素影響，能計算參數(shù)圖和定量評估組織內(nèi)水分子擴(kuò)散行為。臨床上體部DWI常用b值為800～1000 s/mm2，ADC值的測量基于單指數(shù)擬合[1]，為了簡化，這一模型假定水分子的擴(kuò)散呈高斯(Gaussion)分布，隨著b值的升高，信號強(qiáng)度(signal intensity, Si)呈指數(shù)形式衰減。

過去由于MR設(shè)備的限制，在b值過高時DWI圖像信噪比較低，磁敏感偽影明顯。隨著技術(shù)進(jìn)展，DWI在超高b值(b＞1000 s/mm2)時也能獲得較好的信噪比[1-2]，但此時對信號強(qiáng)度用單指數(shù)模型擬合時，擬合曲線在b值大于1000 s/mm2后發(fā)生偏移，提示擴(kuò)散呈非高斯分布，單指數(shù)模型在此時可能并不適用，需要更復(fù)雜的模型來分析。其中一種模型稱為擴(kuò)散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)。2005年Jensen等[2]首先描述了DKI方法。在過去十年DKI大多應(yīng)用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最近有研究腦外器官的報道，如前列腺DKI能提高前列腺癌診斷率和提供分級信息等[3-5]。筆者旨在綜述非高斯擴(kuò)散模型DKI基本原理、生物學(xué)相關(guān)性、技術(shù)要點及在體部疾病中的應(yīng)用。

1　 DKI基本原理

2　 DKI生物學(xué)相關(guān)性

DKI參數(shù)Kapp是一個現(xiàn)象學(xué)參數(shù)，在高b值時通過擬合Si衰減圖上獲得(但b值低于2500～3000 s/mm2)。Kapp沒有直接的生物物理學(xué)基礎(chǔ)，與ADC值相似，是表觀參數(shù)，僅僅與一些生物物理學(xué)因素間接相關(guān)，如細(xì)胞外水分子運動的空間結(jié)構(gòu)等。研究已經(jīng)證明，在b值＜1000 s/mm2時，組織的ADC 值與細(xì)胞外間隙相關(guān)，反應(yīng)細(xì)胞外間隙水分子擴(kuò)散受阻程度，它主要受組織微觀結(jié)構(gòu)特性影響，如脈管、導(dǎo)管和細(xì)胞外空間彎曲度等[12-14]。因此，細(xì)胞排列、大小分布、細(xì)胞密度和細(xì)胞外空間的黏滯度、腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜完整性等諸多因素均會調(diào)節(jié)細(xì)胞外空間水分子運動。細(xì)胞膜增加、細(xì)胞膜疏水效應(yīng)限制細(xì)胞外水分子的運動，將會使ADC值降低。水分子擴(kuò)散受阻程度與細(xì)胞大小的一致性分布相關(guān)，但并非所有組織細(xì)胞成分增加均與ADC值呈負(fù)相關(guān)，如骨髓內(nèi)較小尺寸造血細(xì)胞與較大脂肪細(xì)胞混合，細(xì)胞外微觀結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜，其ADC值首先是增加而不是降低[15]，提示ADC值與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的相關(guān)性缺乏特異性。

Le Bihan[16]認(rèn)為在納米水平水并非是均勻物質(zhì)，它具有有極性特征，在生物體內(nèi)不同程度的氫鍵使水分子結(jié)合形成網(wǎng)簇狀。在帶電荷物質(zhì)如極化細(xì)胞、細(xì)胞器膜或蛋白子分子表面，液態(tài)水分子可能呈三維排列。水分子廣泛自我聯(lián)系，導(dǎo)致水分子成層狀，阻礙水分子運動，這些因素綜合作用，反映了水分子的非高斯擴(kuò)散。峰度測量對細(xì)胞和組織內(nèi)成分與水分子相互作用有較大的潛在的特異性。有報道為了觀察擴(kuò)散信號強(qiáng)度對細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的敏感性，合成腫瘤細(xì)胞環(huán)境，發(fā)現(xiàn)在超高b值下，細(xì)胞核變大，ADC值降低，細(xì)胞核變小，ADC值升高，反映了水分子擴(kuò)散與細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的相互作用[17]；前列腺癌DKI研究也支持這種相關(guān)性[11]。然而，完全理解非高斯模型仍較困難，包括其它非細(xì)胞因素的影響和準(zhǔn)確Kapp測量等。

3　 體部DKI技術(shù)要點

3.1數(shù)據(jù)采集

DKI是超高b值下標(biāo)準(zhǔn)DWI序列，根據(jù)DKI公式[ 1 ],至少需要三個不同的b值才能計算得到Kapp值。實踐中建議采集多于3個b值，其中至少包括高于和低于1000 s/mm2的b值各一個，這樣能較好的擬合信號衰減曲線。如果最大b值不是足夠的高，Si衰減圖的偏離將存在缺陷，不會獲得明顯的非高斯擴(kuò)散，測量值可能不準(zhǔn)確。在腦組織DKI超高b值范圍在2000～3000 s/mm2。

相比于腦組織，體部DWI隨著b值增加信號衰減更快速。除了體部T2衰減較快速外，體線圈比頭線圈缺乏較好的信號接收性能。因此，體部DKI最佳的最大b值比腦部的低，多在1500～2000 s/mm2范圍[4-18]。DKI最小b值選擇還應(yīng)該考慮體素內(nèi)不相干運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)效應(yīng)影響，尤其在低b值(低于400 s/mm2)。盡管低b值理論上離DKI超高b值很遠(yuǎn)，采集多個低b值像，還能做IVIM評估。但原則上DKI不需要如此，b值為0是可行的，選擇較高的小b值≥200 s/mm2，可減輕毛細(xì)血管灌注效應(yīng)對Si測量的影響。否則在擬合的曲線部分信號分配會不正確，同時包括IVIM和kurtosis效應(yīng)，模型參數(shù)評估會發(fā)生錯誤。

再者，為了準(zhǔn)確計算DKI參數(shù)，關(guān)鍵是需要采集高信噪比(signal to noise，SNR)的高b值圖像，否則SI衰減圖將受“本底噪聲”(nosie floor)的影響。偽影將影響SI信號衰減圖的曲率，Kapp產(chǎn)生偏倚，而噪聲取決組織自身擴(kuò)散特性。適當(dāng)SNR其 Kapp的評估會在一合理區(qū)間(如高級別前列腺癌)，不適當(dāng)SNR導(dǎo)致Kapp偏倚。體部高b值成像要始終如一獲得高SNR圖像是具有挑戰(zhàn)性的，因為不僅體部信號衰減快速，還需應(yīng)用較快速采集序列來補(bǔ)償呼吸和其他運動偽影；有時需降低空間分辨率來增加信號平均次數(shù)，提高SNR。TE減少也有助于SNR提高，較短TE能獲得較好分辨率，提高SNR和減少采集時間。3.0 T也較1.5 T MR儀明顯提高SNR。即使這樣，SNR可能仍然不夠，噪聲效應(yīng)校正仍是個難題。

但DKI序列的b值數(shù)目也不是越多越好， b值數(shù)目增加將會增加采集時間，同樣運動偽影也可能增加，使DKI序列難以在臨床上推廣。合適數(shù)量的b值包括高b值(500～1000 s/mm2)和超高b值(1500～2000 s/mm2)已經(jīng)足以較好地擬合出信號衰減曲線。有研究報道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)DKI多個方向采集可評估擴(kuò)散張量，描述為擴(kuò)散峰度張量成像(DKTI)[19]，此時DKI的b值方向至少加至15個，能同時評估水分子擴(kuò)散和峰度的各向異性。對于體部腫瘤，勿需采集多方向，采用常規(guī)DWI序列，所以僅需采集三個b值方向(相位編碼、讀出編碼以及層面選擇方向)。擴(kuò)散間隔時間(delay time, DT)，即兩擴(kuò)散編碼梯度場的間隔時間，也會影響Kapp的評估。建議使用短擴(kuò)散間隔時間，增加Kapp敏感性，當(dāng)DT較小時， Kapp隨DT的升高而增加，當(dāng)DT增加到一個中間值，Kapp將達(dá)到峰值；隨后隨著DT增加，Kapp減少，最終接近0。相比較Dapp對DT敏感性降低。較短DT可通過單極擴(kuò)散編碼方案和增強(qiáng)梯度爬升時間來實現(xiàn)。

3.2圖像處理

DKI使用標(biāo)準(zhǔn)DWI序列，目前設(shè)備尚不能常規(guī)提供在線的DKI處理。DKI分析應(yīng)該至少提供Dapp和Kapp兩個參數(shù)圖。Dapp類似大家熟知ADC值，在限制性擴(kuò)散時降低，能更精確測量組織擴(kuò)散，反映校正后非高斯擴(kuò)散行為。Kapp等于0時符合高斯擴(kuò)散分布，正常生物組織Kapp在0～1之間，有報道治療后腫瘤壞死區(qū)Kapp降低[20]。后處理軟件需提供Kapp上限值，超過上限值，提示運動、噪聲或其他偽影影響。Dapp減少時，相關(guān)Kapp升高，Kapp參數(shù)圖類似反轉(zhuǎn)Dapp圖。有時需更加精確定量分析Dapp和Kapp值，去鑒別組織病理情況。如黏滯或渾濁的液體，Dapp減少時，沒有Kapp升

高[21]。

DKI超高b值(＞1000 s/mm2)不再適用單指數(shù)模型，評估ADC將可能不正確或沒有意義。在b值＜1000 s/mm2采集時，DKI模型也不適用。盡管DKI軟件能數(shù)學(xué)模擬任何范圍b值，并可輸出Dapp和Kapp圖，但缺乏邏輯基礎(chǔ)。DKI模型擬合擴(kuò)散信號衰減的b值不應(yīng)超過2500～3000 s/mm2，在過高b值，并非物理模型的非高斯數(shù)學(xué)模型開始失效，在體部DKI應(yīng)用b值范圍不能超過這一上限。DKI后處理需要高SNR圖像，DKI在差SNR圖像也能產(chǎn)生Dapp和Kapp參數(shù)圖，但數(shù)據(jù)被圖像噪聲影響，獲得的結(jié)果不一定準(zhǔn)確[10]。

4　 DKI在體部的臨床應(yīng)用

在體部前列腺DKI研究報道略多，前列腺癌超高b值DKI已寫進(jìn)前列腺癌PI-RADS v.2.0 (prosta te imaging and reporting and data system)指南，成為常規(guī)序列。常規(guī)DWI (b≤1000 s/mm2)、DCE MRI (dynamic contrast enhancement，DCE)和T2WI也可評估前列腺癌[22-24]。有研究b值＞1000 s/mm2單指數(shù)模型DWI能提高前列腺癌診斷率，可能與前列腺良性組織背景抑制有關(guān)，提示超高b值DWI部分優(yōu)勢，病變對比噪聲比改善；許多研究表明DKI的Kapp、Dapp等擴(kuò)散參數(shù)價值在于顯示前列腺良性和惡性組織，外周帶前列腺癌組織Kapp升高，良性組織Kapp較低；Dapp反之亦然。DKI能提高良性和惡性前列腺組織鑒別能力，區(qū)分低級別和高級別腫瘤[3-5, 25]。但Roethke等[26]研究卻顯示DKI雖能明顯提高外周帶前列腺癌檢測價值，但與標(biāo)準(zhǔn)DWI單指數(shù)模型ADC值測量比較，對于前列腺癌檢測和分級沒有顯著差別，這可能與不同前列腺組織間DKI參數(shù)和ADC值重疊、DKI和ADC均不能單獨評估腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

有研究表明，DKI應(yīng)用b值在1500 s/mm2時對于頭和頸部癌癥病灶顯示較好，DKI可以獲得更多信息[27-28]。還有研究顯示新輔助化療鼻咽癌病人應(yīng)用b值1500 s/mm2DKI和單指數(shù)DWI均能較敏感預(yù)測病變對治療反應(yīng)，先于鼻咽癌形態(tài)學(xué)的變化，DKI優(yōu)于 單指數(shù)擬合DWI對于鼻咽癌新輔助化療早期反應(yīng)的預(yù)測[29]。有報道乳腺疾病DKI最大b值2000～3000 s/mm2，能顯示非高斯水分子擴(kuò)散行為，Dapp和Kapp能鑒別良性和惡性乳腺組織，纖維腺瘤和纖維囊性病變僅顯示Kapp改變[30-31]。有研究報道DKI在肺部超極化3He成像中，小氣道疾病患者的3He擴(kuò)散峰度改變，但ADC值改變不明顯[32]。另有研究報道非小細(xì)胞肺癌Kapp與18F-FDG PET/MRI標(biāo)準(zhǔn)吸收值顯著相關(guān)[33]。

有研究報道，富血管性肝癌DKI最大b值2000 s/mm2時發(fā)現(xiàn)Kapp較高，比ADC更好評估治療后病變活性[20]。離體研究鼠肝纖維化模型[33]發(fā)現(xiàn)DKI比單指數(shù)擬合模型能更好顯示病變。離體肝癌研究證實，肝外種植人肝癌細(xì)胞時病變Kapp與腫瘤細(xì)胞密度呈正相關(guān)，治療后病變壞死區(qū)Kapp減少[34]。有2兩篇論文報道應(yīng)用DKI研究正常腎組織，其中一文報道腎髓質(zhì)有較高Kapp，而另一報道腎皮質(zhì)有較高Kapp[12, 35]。不過，這些研究最大b值太低，在600～1000 s/mm2，難支持DKI在腎臟應(yīng)用結(jié)論。還有研究顯示DKI在膀胱癌顯示較高的Kapp，Kapp值在高級別膀胱平均值是0.82，在低級別膀胱癌平均值是0.6；可用于鑒別低級別和高級別膀胱癌，評估組織學(xué)分級[36]。

總之，相比于單指數(shù)模型DWI及ADC評估細(xì)胞外間隙水?dāng)U散行為，DKI能探測生物組織環(huán)境內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散，提供額外參數(shù)Kapp。Kapp不僅能反映組織細(xì)胞界面數(shù)，還有反映細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和不規(guī)則性的潛能。盡管DKI采集應(yīng)用的是標(biāo)準(zhǔn)DWI序列，但需結(jié)合高b值，方能檢測水分子運動非高斯分布，需要專用后處理軟件，分析和產(chǎn)生DKI參數(shù)圖。建議體部DKI應(yīng)用最大b值1500～2000 s/mm2，低于腦部DKI典型應(yīng)用的最大b值。DKI不僅能獲得Kapp和Dapp參數(shù)圖，還能定量分析Kapp和Dapp值。治療有效會使細(xì)胞周圍環(huán)境復(fù)雜程度減低，Kapp值減低，Dapp值升高，因此，DKI能用于監(jiān)測藥物療效， Kapp和Dapp可能作為藥物療效評價的生物標(biāo)記物，成為多參數(shù)成像評估的重要組成部分。但迄今為止，DKI大多仍作為研究工具，需要建立DKI質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，提高測量的可重復(fù)性，理解測量誤差來源，加強(qiáng)DKI和ADC方法的多中心研究，用大量數(shù)據(jù)來評價DKI改變是否可作為組織病理學(xué)和分子病理學(xué)及其它實驗的生物標(biāo)記物，反映臨床前期和臨床期的活動。

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DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.01.014

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R445.2

收稿日期：2015-10-31接受日期：2015-11-24

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