薛 原

?

噻托溴銨和沙美特羅治療慢性阻塞性肺疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價綜述

薛 原

【摘要】慢性阻塞性肺疾病是一種具有氣流受限特征且氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來，越來越多的城市受到霧霾天氣的影響，該疾病給國家和患者都帶來了極大的負(fù)擔(dān)，因此有必要尋找更具成本-效果的治療方案。筆者通過綜述噻托溴銨和沙美特羅治療慢性阻塞性肺疾病的國內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價情況，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行這兩種方案的成本-效果分析研究將會非常有意義。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病；噻托溴銨；沙美特羅；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；成本-效果；綜述

南京中醫(yī)藥大學(xué)翰林學(xué)院，江蘇泰州 225300

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種具有氣流受限特征且氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來，霧霾天氣頻繁出現(xiàn)，加劇了COPD的發(fā)生。

隨著全球人口結(jié)構(gòu)的不斷改變，老齡化社會的不斷加劇，COPD發(fā)病情況已在全球引起重視。1965 —1998年，美國COPD的患病率持續(xù)上升，并且是美國唯一呈持續(xù)上升的常見病，三十年間上升約16.3％。2001年日本流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，在日本40歲以上的人群中COPD患病率為8.5％[1]。發(fā)展中國家的COPD患病率更是不容樂觀，多地區(qū)呈爆發(fā)趨勢。阿爾及利亞和摩洛哥地區(qū)因COPD導(dǎo)致的慢性支氣管炎住院患者比例達(dá)到了50％～55％，北非共和國更是超過65％。2002—2004年在中國進(jìn)行的一項COPD人群橫斷面研究表明，中國40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2％，提示中國COPD患者人數(shù)已超過4300萬人，且男性人群COPD患病率顯著高于女性人群，農(nóng)村地區(qū)COPD患病率高于城市地區(qū)，老年人群COPD患病率較高[2]。如果不對COPD采取有效的防治措施，在接下來的二十年里，40歲以上患有COPD的人群將增至現(xiàn)有的兩倍甚至三倍。

1 COPD治療現(xiàn)狀

COPD不僅患病率高，其死亡率也同樣不容小覷。由COPD造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。2004年開展的一項全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，全球每年約有300萬人死于COPD，其中60％的死亡病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家。目前，COPD位居全球死亡原因的第四順位，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布：到2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五順位。我國城市人口十大死因中，呼吸疾?。ㄖ饕荂OPD）占13.89％，全國每年因COPD死亡的患者達(dá)100萬例[3]，居死亡原因的第四順位；而在農(nóng)村地區(qū)，該比例更是達(dá)到了22.04％，居第一順位。而從患者角度，由于COPD為一種慢性疾病，病程較長且容易反復(fù)，因此給患者帶來較重的疾病負(fù)擔(dān)，按失能調(diào)整生命年（DALY，是定量計算因疾病造成的早逝與殘疾對健康生命年損失影響的綜合指標(biāo)）排名我國十大死因，COPD排名第二，占總DALY的13.9％。在一項針對中國地區(qū)老年COPD患者生命質(zhì)量及影響因素分析的研究中，結(jié)果顯示COPD使得老年患者的生命質(zhì)量尤其是日常生活能力存在明顯下降，自理能力降低，行走移動等軀體運(yùn)動方面的功能受到損傷，繼而影響到患者的社交能力，并對其心理帶來不同程度的影響，如幸福指數(shù)降低、精神緊張度高，同時伴有焦慮、抑郁等不良情緒[4]。

在傳統(tǒng)的COPD治療藥物中，支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素一直占據(jù)重要地位[5]。其中，支氣管舒張劑尤以長效β2-受體激動劑（LABA）及抗膽堿能藥（LAMA）為典型代表：長效LABA認(rèn)為是一線藥物，Beeh[6]等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者吸入沙美特羅50 μg，每日2次，可以有效減少短效LABA的使用劑量，同時能夠提高晨起呼吸峰流速值，并且鮮有耐藥性。LAMA具有抗膽堿能受體，使乙酰膽堿不能與受體結(jié)合而呈現(xiàn)與擬膽堿藥物相反的作用。LAMA的起效較LABA略慢，但作用維持時間明顯延長，目前常用的有噻托溴銨和異丙托溴銨，通過對氣道平滑肌上毒蕈堿受體的長時間阻斷作用，可持久擴(kuò)張支氣管，明顯改善患者的臨床癥狀和肺功能，全身不良反應(yīng)較少。全身使用糖皮質(zhì)激素對COPD急性加重期患者有益，可以加快病情緩解和肺功能的恢復(fù)。目前，國內(nèi)市場主要的糖皮質(zhì)激素品種有布地奈德、氟替卡松和二丙酸倍氯米松等[7]。

為了更好地給予全球COPD的防治方法和指南，COPD全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD）于1998年成立，2001年頒布了第1版COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略。2013年3月27日，GOLD頒布了最新版本的COPD全球策略，相較于最初的指南，如今的COPD全球策略更加全面，改動之處頗多，最明顯的即針對COPD的藥物治療指南板塊。究其原因，筆者認(rèn)為隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新藥的不斷問世和臨床實踐的不斷驗證等客觀因素，使得針對常見病的診療指南必須時刻跟緊步伐，才能夠?qū)崿F(xiàn)指南本身的意義。通過對比新舊兩版指南，可以發(fā)現(xiàn)指南中肺功能評估沿用了舊版指南中的分級標(biāo)準(zhǔn)，將COPD患者按氣流受限程度分為輕度、中度、重度、極重度四級。但是，在癥狀評估中首次引入了用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷（breathlessness measurement using the modified British Medical Research Council, mMRC）和COPD患者自我評估測試問卷（COPD assessment test,CAT)[8]。COPD的綜合評估是指將mMRC分級、CAT評分，與肺功能分級和急性加重風(fēng)險評估結(jié)合起來，以了解COPD病情對患者的影響。

新版指南指出，針對中重度COPD患者，使用長效LABA或LAMA，可以有效改善肺功能和健康狀況，并減少急性加重的發(fā)生。目前，臨床中常用的LABA有沙美特羅等藥物，其有強(qiáng)大的抑制肺肥大細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)介質(zhì)的作用，可抑制吸入抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性。而作為指南中另一優(yōu)先選擇的COPD治療藥物-LAMA，臨床中使用較多的有噻托溴銨、異丙托溴銨等。噻托溴銨選擇性作用于M3和M1受體，能夠降低急性加重和相關(guān)住院率，改善癥狀和健康狀態(tài)，并能有效提高肺康復(fù)治療的效果。是目前唯一一種1天只需給藥1次的、用于COPD維持治療的吸入性支氣管擴(kuò)張劑。除了這兩種藥品的原研廠家，我國的醫(yī)藥企業(yè)目前均有相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售，保證了不同層次消費(fèi)患者的購買需求。

筆者通過綜述噻托溴銨和沙美特羅治療COPD的國內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價情況，研究這兩種方案的成本-效果分析，以期為今后的臨床研究提供參考。

2 COPD主要治療藥物

COPD全球倡議作為COPD疾病預(yù)防組織機(jī)構(gòu)，其發(fā)布的COPD全球策略（以下簡稱GOLD）將患者按照氣流受限程度分級分為4級，見表1。

表1　COPD患者氣流受限分級標(biāo)準(zhǔn)

在上述分類基礎(chǔ)上，2011版GOLD較以往的診療指南一個突出的改變就是強(qiáng)調(diào)對患者進(jìn)行綜合評估，包括癥狀評估、肺功能評估、急性加重風(fēng)險評估、合并癥評估等。其中，在癥狀評估中引入改良的英國MRC呼吸困難指數(shù)（mMRC）及COPD評估測試（CAT），見圖1。

圖1　COPD患者分組

結(jié)合各項評估標(biāo)準(zhǔn)，將COPD患者概括為[9]：A組患者：低風(fēng)險，癥狀少；屬于輕度或中度氣流受限，對此類患者的肺功能分級一般為GOLD 1或GOLD 2，每年有不超過1次的急性加重，mMRC分級0～1或者CAT分值＜10。B組患者：低風(fēng)險，癥狀較重；此類患者的氣流受限屬于輕度或中度，其肺功能分級為GOLD 1或GOLD 2，與A組患者一樣，每年有不超過1次的急性加重，mMRC分級≥2或者CAT分值≥10。C組患者：高風(fēng)險，癥狀少；其氣流受限較為嚴(yán)重，往往為重度或極重度，此類患者的肺功能分級為GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重，mMRC分級0～1或者CAT分值＜10。D組患者：高風(fēng)險，癥狀較重；氣流受限與C組患者一樣，其肺功能分級為GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重；不同的是，此類患者的mMRC分級≥2或者CAT分值≥10。

目前，常用的支氣管擴(kuò)張藥物共分3類，包括長效及短效LABA、長效和短效LAMA和茶堿類。在新版GOLD指南推薦的首選藥物中，針對中重度穩(wěn)定期的COPD患者，GOLD推薦長效LABA或者膽堿能受體拮抗劑。

2.1 長效LABA 長效LABA通過作用于氣道的平滑肌細(xì)胞而改善平滑肌功能異常[10]。LABA可以通過磷酸化使無活性的糖皮質(zhì)激素受體活化，增強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素的敏感性。同時，除了支氣管舒張作用外，長效LABA還具有一定的抗炎作用，可以通過抑制氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和炎性介質(zhì)的釋放，以及中性粒細(xì)胞的激活發(fā)揮抗炎作用[11]。

目前，臨床中普遍使用的吸入型沙美特羅，其優(yōu)點顯而易見：如藥物可以直接至靶器官起效，局部的血藥濃度高，對全身的不良反應(yīng)較少，所使用的藥物劑量也比較小等。

2.2 長效和短效LAMA 隨著對COPD的深入研究，研究者逐漸認(rèn)識到：迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管痙攣是COPD的主要不利因素，抑制支配支氣管平滑肌迷走神經(jīng)可以使痙攣的支氣管舒張。研究表明，COPD患者氣道膽堿能神經(jīng)的張力是增高的，故應(yīng)用LAMA可以緩解COPD患者的癥狀。由于COPD患者迷走神經(jīng)張力較高，各種刺激均能刺激迷走神經(jīng)末梢，反射引起支氣管痙攣，因此LAMA在COPD治療中相當(dāng)有效。支氣管擴(kuò)張作用也比口服茶堿更好、更安全，尤其適用于不能耐受或忌用β2-受體興奮劑和茶堿患者[12]。

由于新型選擇性膽堿能受體拮抗劑——噻托溴銨，其擴(kuò)張支氣管作用明顯增加，具有特異、強(qiáng)大的抗膽堿作用，作用持久，每天僅需吸入1次，臨床應(yīng)用更為方便，在歐美國家相繼被批準(zhǔn)為COPD穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張治療的一線用藥。2013年，最新版GOLD中指出支氣管擴(kuò)張吸入療法是臨床改善COPD患者氣流受限、減輕氣短癥狀的主要措施，吸入長效支氣管擴(kuò)張劑比短效制劑的臨床作用更持久、使用也比較方便，與LABA并列為治療中重度COPD的首選方案。

因此，本研究試圖通過對治療COPD的兩種藥物：沙美特羅與噻托溴銨進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，結(jié)合我國實際情況，評價這兩種治療方案的有效性與經(jīng)濟(jì)性，在COPD控制和治療手段的選擇上提供高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。

3 國內(nèi)外COPD相關(guān)評價現(xiàn)狀

3.1 國內(nèi)COPD相關(guān)評價研究 國內(nèi)對于COPD疾病領(lǐng)域的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價很少且相對分散，雖然范圍廣但都呈現(xiàn)粗而泛的特點。包括對于穩(wěn)定期和急性加重期COPD的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，如對使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重度COPD急性加重期細(xì)菌感染的成本-效果分析[13]，對比中西醫(yī)兩種治療COPD穩(wěn)定期的成本-效果研究[14]；還包括針對不同給藥方式進(jìn)行的研究，如針對COPD繼發(fā)呼吸道真菌感染的三種氟康唑給藥方法進(jìn)行的成本-效果分析[15]。

對于COPD治療藥物進(jìn)行的評價多針對聯(lián)合用藥，如通過觀察吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑、吸入用異丙托溴銨溶液治療COPD的效果，采用COPD臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)，分別對患者用藥前、用藥后進(jìn)行評分，并通過SPSS統(tǒng)計軟件計算得出平均下降分，統(tǒng)計出總體治療組和觀察組患者的好轉(zhuǎn)率、顯效率及無效率。成本部分的計量因素包括藥物成本、給藥成本、住院成本、診斷成本等。最后綜合比較得出單周期的成本-效果[16]。

除了比較藥物之間的孰優(yōu)孰劣，還針對COPD輔助治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。氧療是COPD患者或多或少都會接觸到的治療手段之一。例如通過對比常規(guī)治療與氧氣瓶氧療、制氧機(jī)氧療的方法，以FVC、FEV1、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）為療效指標(biāo)，結(jié)合3種方案的不同治療成本，最后綜合得出更具成本-效果優(yōu)勢的治療方案[17]。更有將康復(fù)訓(xùn)練作為比較對象的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，將患者分為治療組和對照組，對照組患者使用常規(guī)的長期家庭氧療（LDOT）方案，治療組患者在此方案基礎(chǔ)上，給予針對性的康復(fù)訓(xùn)練，采用FEV1、FVC等療效指標(biāo)，結(jié)合治療成本比較得出LDOT聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)價值[18]。

3.2 國外COPD相關(guān)的評價研究 國外對于COPD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價開展較早，也發(fā)展得較為全面和成熟。無論是從疾病分期的角度、不同作用機(jī)制的藥物角度，還是運(yùn)用不同決策模型的角度、采用不同研究年限的角度等，都可以檢索到相關(guān)研究。

效用指標(biāo)的獲得一般都是通過歐洲五維健康量表（EQ-5D）問卷的測量，或者圣喬治呼吸（SGRQ）問卷。針對COPD治療藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價對象，不僅包括單藥比較、兩種方案對比，以及3種方案的比較。如噻托溴銨與routine care的比較，以UPLIFT實驗為數(shù)據(jù)來源[19]，通過構(gòu)建Markov決策模型，以1年時間為1個循環(huán)周期，比較意大利COPD患者在使用噻托溴銨的情況下，與未使用的效果對比，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）為效用指標(biāo)，得出COPD患者使用噻托溴銨的情況下能夠獲得0.42個QALY，并且能降低惡化發(fā)生率。以噻托溴銨與沙美特羅為對比對象的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價通常都是構(gòu)建markov模型，并且以1年時間為研究跨度，在相對較短的時間內(nèi)，分析對比兩種藥物對COPD患者的病情改善程度。一項研究以希臘國民衛(wèi)生服務(wù)體系為研究視角，通過模擬5000次蒙特卡洛模擬，最后比較出噻托溴銨的QALY值為0.70，沙美特羅的QALY值為0.68。噻托溴銨雖然藥價高于沙美特羅，但其對于惡化情況的改善可以降低患者急性住院的成本，從而更具成本-效果[20]。除了噻托溴銨與沙美特羅對比，還有研究加入異丙托溴銨，進(jìn)行3種治療方案的比較。異丙托溴銨是短效LAMA，其藥效持續(xù)時間較短，每日給藥次數(shù)較多。還有一項研究，從英國國民衛(wèi)生服務(wù)體系的角度出發(fā)[21]，研究英國COPD患者使用噻托溴銨、異丙托溴銨、沙美特羅3種治療方案下的成本-效果分析和預(yù)算影響分析。將markov狀態(tài)分為輕度、中度和重度三個狀態(tài)，同時每種狀態(tài)下又按惡化情況分為嚴(yán)重惡化和輕度惡化，以1個月的時間為1個markov循環(huán)周期，運(yùn)行1年，最后得出噻托溴銨較沙美特羅和異丙托溴銨更具成本-效果。

4 啟示與展望

誠如本研究所提，目前已有的關(guān)于COPD的成本-效果研究中，幾乎全部是以發(fā)達(dá)國家人群為受試樣本，來開展COPD在發(fā)達(dá)地區(qū)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。而實際上，更多的環(huán)境問題暴露于包括我國在內(nèi)的發(fā)展中國家，但是以發(fā)展中國家人群為樣本開展關(guān)于COPD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價目前是研究的空白[22]。指南以LABA或LAMA兩種方案為治療中重度COPD的優(yōu)先方案，但并未指出哪一種方案為最優(yōu)選擇[23]。因此，從中國患者的角度出發(fā)，比較使用沙美特羅和噻托溴銨治療COPD的經(jīng)濟(jì)性和有效性，對其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是有價值的。旨在為醫(yī)療工作者、醫(yī)療保險部門及患者選擇COPD治療藥物時提供科學(xué)的決策信息。

參考文獻(xiàn)

[1] 巽浩一郎,萬獻(xiàn)堯,畢麗巖.日本COPD的流行病學(xué)及危險因素[J].日本醫(yī)學(xué)介紹,2003,24(10):435-435.

[2] 冉丕鑫,王辰,姚婉貞.我國部分農(nóng)村地區(qū)40歲以上女性慢阻塞性肺疾病危險因素分析[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(12):974-975.

[3] 何權(quán)瀛.中國慢性阻塞性肺疾病患者現(xiàn)狀研究主要結(jié)果[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報,2007,9(33):5-5.

[4] 鄭志宏,王彩霞.老年COPD患者生存質(zhì)量及影響因素分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(8):1279-1280.

[5] 陳小東.老年慢性阻塞性肺疾病的藥物治療[J].世界臨床藥物, 2004,25(9):536-539.

[6] Beeh KM,Wiew rodt R,Salem AE,et al.Efficacy and safety of salmeterol in long-term therapy in patients with chronic obstructive airway diseases[J].Pneumologie,2000,54(6):225-31.

[7] 洪敏俐,陳志斌,鄭曉紅.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期藥物治療進(jìn)展[J].福建中醫(yī)藥,2004,35(2):49-50.

[8] Global initiative for chronic obstructive lung disease,pocket guide to COPD diagnosis,management,and prevention, revised 2013.

[9] 柳濤,蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)介紹[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,11(1):1-12.

[10] Fenton C,Keating GM.Inhaled salmeterol/flutieasone propionate: a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease[J].Drugs, 2004,64(17):1975-1996.

[11] SinDD,Man SF,Mareiniuk DD,et al.The effects of flutieasone with or without salmeterol on systemic bio-markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J ResPir Crit Care Med,2008,177(11):1207-1214.

[12] Chapman KR.The role of anticholinergic bronchodilators in adult asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Lung,1990,168: 295-303.

[13] 楊智,劉曉慧,劉世坤,等.兩種方案治療重度COPD急性加重期細(xì)菌感染的成本-效果分析[J].中國藥房,2012,23(4):356-358.

[14] 唐毅.運(yùn)用成本-效果分析方法對COPD穩(wěn)定期優(yōu)選治療方案的研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)學(xué)科專業(yè)碩士畢業(yè)論文, 2012.

[15] 黎東明,吳斌,樊春月.氟康唑治療慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)呼吸道真菌感染三種給藥方法的成本-效果分析[J].中國基層醫(yī)藥, 2005,12(2):191-193.

[16] 葉放波,張玉娥,林女群.普米克令舒聯(lián)合萬托林、愛全樂霧化吸入治療COPD的成本-效果分析[J].海峽藥學(xué),2008,20(9):113-115.

[17] 嚴(yán)小惠,姚蘇寧,周菊芝,等.慢性阻塞性肺疾病患者長期家庭氧療的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2010,22(8):859-861.

[18] 許蕾,張旭華,李方治,等.慢性阻塞性肺疾病患者長期家庭氧療結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].中國老年學(xué)雜志,2011, 12(31):4578-4579.

[19] Zaniolo O,Iannazzo S,Pradelli L,et al.Pharmacoeconomic evaluation of tiotropium bromide in the long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Italy[J].Eur J Health Econ,2012,13(1): 71-80.

[20] Maniadakis N,Tzanakis N,Fragoulakis V,et al.Economic evaluation of tiotropium and salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Greece[J].Curr Med Res Opin 2006, 22(8):1599-1607.

[21] Ray Gani,Jane Griffin,Steve Kelly,Maureen Rutten-van M?lken.Economic analyses comparing tiotropium with ipratropium or salmeterol in UK patients with COPD[J].Primary Care Respiratory Journal,2010, 19(8):11-17.

[22] Vogelmeier C,Hederer B,Glaab T,et al.Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD[J].N Eng J Med,2011, 364(12):1093-1103.

[23] Ortegon M,Lim S,Chisholm D,et al.Cost effectiveness of strategies to combat cardiovascular disease,diabetes,and tobacco use in sub-Saharan Africa and South East Asia:mathematical modelling study[J].BMJ,2012,344:e607.doi: 10.1136/bmj.e607.

作者簡介：薛原，碩士，助教。研究方向：藥事管理，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：xueyuangirl@163.com

【中圖分類號】R956;R563

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.003