劉玉山 齊曦明 楊柳 孫靜 劉彬彬 鄭濤 董艷超 劉蘭祥

·論著·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在抑郁癥急性期的療效特點(diǎn)觀察

劉玉山 齊曦明 楊柳 孫靜 劉彬彬 鄭濤 董艷超 劉蘭祥

目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治療對(duì)單相抑郁癥急性期患者的療效及特點(diǎn)。方法 回顧性分析119例單相抑郁癥患者的治療資料，比較單純服藥患者與附加左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)高頻rTMS治療的患者經(jīng)治后抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分的差別、兩種治療方式減分率的差別及與減分率相關(guān)的因素。結(jié)果 單純用藥與結(jié)合rTMS均能降低SDS評(píng)分，但附加rTMS治療組SDS減分率較單純服藥組顯著增加(P<0.01)。單純服藥組SDS減分率與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.386,P<0.05)，而rTMS治療組SDS減分率與年齡無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與SDS初始評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.43,P<0.05)。在急性期，兩種治療方法與治療時(shí)程無(wú)關(guān)(P>0.05)。結(jié)論 附加rTMS治療較單純服藥治療可顯著提高單相抑郁癥患者的治療效果。rTMS治療具有起效快，安全等特點(diǎn)，尤其適用于年齡較大且對(duì)藥物不敏感的患者。

單相抑郁癥； 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；抑郁自評(píng)量表

抑郁癥是常見(jiàn)的精神疾病，是一種以情感低落、思維遲緩、興趣減退和語(yǔ)言動(dòng)作減少為主要癥狀的心境障礙。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展及生活節(jié)奏的加快，人們承受的各種壓力不斷增加導(dǎo)致情感性精神障礙的發(fā)生率呈上升勢(shì)頭，抑郁癥的發(fā)病率亦逐年增高，世界衛(wèi)生組織的報(bào)告指出，抑郁癥是因疾病和殘疾所造成的生命損失中主要的疾病之一。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球第二大致殘疾病。Phillips等[1]2009年流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)的抑郁癥患病率為6.1%，根此推算，中國(guó)的抑郁癥患者業(yè)已達(dá)到9 000萬(wàn)，成為我國(guó)亟待解決的醫(yī)療問(wèn)題。目前，傳統(tǒng)的抑郁癥治療方法主要為藥物治療(再攝收抑制劑)，雖然不斷有新的抗抑郁藥應(yīng)用于臨床，且仍有約20%的抑郁癥患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮榧值碾y治性抑郁癥[2]。此外，心理治療和無(wú)抽搐電休克(MECT)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等物理治療方法也應(yīng)用于抑制癥的治療。心理治療始于由外因造成的輕度抑郁癥，但它需要由專業(yè)訓(xùn)練的心理治療師治療，治療時(shí)間較長(zhǎng)，起效較慢。MECT治療則適用于癥狀嚴(yán)重及難治性抑郁癥患者。rTMS是20世紀(jì)90年代初應(yīng)用于精神科臨床研究的物理治療方法，其基本原理是磁場(chǎng)穿過(guò)皮膚、軟組織和顱骨,在大腦神經(jīng)中產(chǎn)生電流和引起神經(jīng)元的去極化，從而產(chǎn)生生理效應(yīng)。Barker等[3]于1985年首次創(chuàng)立的這種無(wú)創(chuàng)傷的皮質(zhì)刺激方法， 1993年該方法首次成功運(yùn)用于抑郁癥的治療[4]，后經(jīng)國(guó)內(nèi)外大量臨床研究證實(shí)了其安全性和有效性，美國(guó)FDA于2008年正式批準(zhǔn)TMS用于臨床治療，推薦最長(zhǎng)療程為6周的急性期治療。目前，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)以其無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神科領(lǐng)域。我院心理科自2012年起開(kāi)展rTMS臨床治療抑郁癥，效果顯著，現(xiàn)成為多數(shù)患者的治療選擇，亦積累了一定的rTMS臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。鑒于藥物治療時(shí)抑郁癥治療的主流，我們比較了伴rTMS理療的藥物治療與單純藥物治療的療效及特點(diǎn)，試圖分析增加rTMS理療對(duì)抗抑郁藥治療的促進(jìn)作用及療效特點(diǎn)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 119例單相抑郁癥患者均為2013年1～9月連續(xù)來(lái)秦皇島市第一醫(yī)院心理科的治療者。其中采取單純服藥治療方式的抑郁癥患者28例(對(duì)照組)及服藥伴rTMS治療的抑郁癥患者91例(rTMS治療組)。對(duì)照組男10例，女18例；平均年齡(40.96±10.87)歲；SDS平均(70.44±5.93)分；平均治療時(shí)程(29±5)d。rTMS治療組男31例，女60例；平均年齡(38.74±10．6)歲;SDS平均(69.98±9.94)分;平均治療時(shí)程(27±6)d。2組患者在性別比、年齡、起始評(píng)分和治療時(shí)程方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選擇及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版中關(guān)于抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～60歲；(2)SDS抑郁量表(SDS)總分≥53分；(3)在就診前4周內(nèi)未服用過(guò)抗抑郁藥、未行過(guò)電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他心理障礙；(2)伴有腦器質(zhì)性疾?。?3)合并有精神活性物質(zhì)、藥物依賴等其他精神疾患；(4)有癲癇病史；(5)安置心臟起搏器或顱內(nèi)遺有金屬物品者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者均服用文拉法辛緩釋片起始劑量75 mg/d，根據(jù)治療需要，在3周內(nèi)加到穩(wěn)定劑量150～300 mg/d。治療期間無(wú)合并使用其他對(duì)認(rèn)知功能有顯著影響的藥物，如抗精神病藥、抗組胺藥等。有睡眠障礙患者，酌情使用了阿普唑侖片(0.4～0.8 mg)；附加rTMS治療為患者自主選擇，rTMS治療組于就診第2天行第1次治療，每次20 min，每周5次，連續(xù)治療4～6周。采用YRD CCY I型經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德)，使用“8”字形線圈。治療部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉，線圈放置與顱骨平行，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激頻率為10 Hz，每串刺激5 s，間歇35 s，總刺激數(shù)為1 500次。

1.3.2 心理測(cè)量：所有患者于治療前及急性期治療后由本院心理測(cè)查室專業(yè)人員協(xié)助完成。心理測(cè)量工具為Zung(1968)編制的抑郁自評(píng)量表(SDS)[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后SDS評(píng)分比較 2組治療前SDS評(píng)分比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后SDS評(píng)分均較治療前降低(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后SDS評(píng)分比較 分,±s

2.2 2組治療前后SDS減分率比較 rTMS治療組SDS減分率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后SDS減分率比較

組別SDS減分率對(duì)照組(n=28)6.7±7.6rTMS治療組(n=91)20.4±10.1 P值0.01

2.3 2種治療方式SDS減分率的影響因素 Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示：對(duì)照組減分率與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；rTMS治療組SDS減分率與年齡無(wú)關(guān)(P>0.05)；對(duì)照組SDS減分率與初始評(píng)分無(wú)關(guān)(P> 0.05)；rTMS治療組SDS減分率與初始評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)；對(duì)照組和rTMS治療組在急性期治療階段均與治療時(shí)程無(wú)關(guān)(P> 0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2種治療方式SDS減分率的影響相關(guān)性

3 討論

雖rTMS應(yīng)用于抑郁癥治療不久，其安全性、有效性已得到廣泛證實(shí)。但是rTMS改善抑郁的確切機(jī)制目前尚不清楚，治療參數(shù)優(yōu)化尚在探索中，其作用影響因素亦在探索過(guò)程中。本研究通過(guò)比較分析單純藥物治療與藥物治療加rTMS治療，試圖分析rTMS對(duì)抑郁癥的急性期治療效果及其影響因素。

目前，rTMS治療抑郁癥所采用的頻率尚在探討之中。因?yàn)?，不同頻率的rTMS作用于大腦皮層，產(chǎn)生的神經(jīng)生理效應(yīng)不同，一般認(rèn)為，高頻rTMS可以增加大腦皮層興奮性，低頻rTMS可以降低大腦皮層興奮性。目前對(duì)于rTMS治療抑郁癥的研究絕大多數(shù)是應(yīng)用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC來(lái)治療并且取得了確切的療效[6]，在臨床實(shí)踐中該刺激方式亦得到了廣泛應(yīng)用，高頻rTMS于2008年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的治療。因此，本研究納入的抑郁癥患者接受的是高頻rTMS治療。但有研究顯示，低頻刺激右側(cè)DLPFC也有明顯療效，并可抑制焦慮發(fā)作，且而具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，但其療效有待進(jìn)一步證實(shí)[7]。

目前，抑郁癥臨床治療研究主要應(yīng)用漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)進(jìn)行療效評(píng)估。該由Hamilton于1960年編制，具有很好的信度和效度，能較敏感地反映抑郁癥狀的變化，被認(rèn)為是治療學(xué)研究的最佳評(píng)定工具之一，但本量表對(duì)于抑郁癥與焦慮癥，卻不能較好地進(jìn)行鑒別，因?yàn)閮烧叩姆謹(jǐn)?shù)都增高。本研究應(yīng)用SDS進(jìn)行療效評(píng)估，該量表是由Zung于1965年編制而成，能迅速、全面、準(zhǔn)確地反映受試者抑郁狀態(tài)的有關(guān)癥狀及其嚴(yán)重程度和變化，能相當(dāng)直觀地反映抑郁患者的主觀感受，在住院患者中測(cè)量的效度肯定，相較于他評(píng)量表，自評(píng)量表信息反映更為客觀，有利于療效評(píng)估。

本研究結(jié)果顯示單純用藥與結(jié)合rTMS均能降低SDS評(píng)分而緩解抑郁癥癥狀，且伴rTMS組SDS減分率明顯增大，表明附加RTMS治療較單純服藥治療可顯著提高抑郁癥療效。但有研究認(rèn)為，附加rTMS治療，并不能明顯提高抗抑郁效果，但可提高睡眠質(zhì)量。鄧娟等[8]研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激合用抗抑郁藥物艾司西酞普蘭治療抑郁癥，獲得了較好的療效，但與單用抗抑郁藥物(艾司西酞普蘭)療效相似。然而合用經(jīng)顱磁刺激后，患者主觀睡眠質(zhì)量改善明顯，評(píng)分降低明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁癥患者主觀睡眠質(zhì)量改善更明顯。

研究報(bào)道年齡因素影響抗抑郁藥物的療效，rTMS療效亦受年齡因素影響[6]。rTMS治療抑郁癥的作用可能與其通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性、影響突觸可塑性、改善神經(jīng)遞質(zhì)、激素的釋放、分泌及腦的血液灌流有關(guān)[9]。最近，有研究發(fā)現(xiàn)磁感應(yīng)蛋白[10]，提示rTMS也可能通過(guò)調(diào)節(jié)磁感應(yīng)蛋白功能達(dá)到治療抑郁癥的作用。但是，隨衰老程度增加，以上神經(jīng)內(nèi)分泌、血液循環(huán)及相關(guān)蛋白分子這些rTMS的效應(yīng)靶點(diǎn)出現(xiàn)器質(zhì)性退化，rTMS的治療作用必將受到影響。本研究入組患者為年齡為20～60歲，分析結(jié)果顯示，而單純服藥組治療后減分率與年齡有顯著的相關(guān)性，即藥物治療在這個(gè)年齡段的治療作用受年齡因素影響；而藥物合并rTMS治療的療效卻與年齡無(wú)相關(guān)性，由于沒(méi)有設(shè)rTMS治療單獨(dú)治療組，我們尚不能確定在該年齡范圍內(nèi)，rTMS的療效是否與年齡相關(guān)，進(jìn)而明確藥物合并rTMS治療的療效與年齡無(wú)相關(guān)性的原因。Pallanti等[11]研究報(bào)道單純的rTMS在<60歲的抑郁癥的治療中效果作用明顯而>60歲則與漢密爾頓減分率成反比，提示rTMS的療效亦受年齡影響，至少是在60歲以上的年齡。而國(guó)內(nèi)龐繼松[12]研究顯示度洛西汀合并重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年抑郁癥具有明顯的治療作用提示，即是抗抑郁藥物和rTMS的療效均受到年齡因素的影響，但是兩者組合可減少年齡的影響，提高治療效率，兩者具有組合作用。目前，將兩者結(jié)合的治療方式逐漸成為治療的主流。

本研究分析結(jié)果顯示，在為期2～5周的療程內(nèi)，單純藥物治療和藥物合并rTMS治療的減分率與療程之間無(wú)相關(guān)性。雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是單純藥物治療較藥物合并rTMS治療的減分率與療程的相關(guān)系數(shù)大(0.202 vs 0.038)，提示單純藥物治療受療程影響較大，而藥物合并rTMS治療減分率幾乎不受療程影響，起效快，至少在2周左右即達(dá)治療效果與5周的治療效果無(wú)差別。但療效的持續(xù)性尚需進(jìn)一步研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者王曉明等[13]報(bào)道，抑郁癥患者在rTMS作用24 h后漢密爾頓評(píng)分即下降，可見(jiàn)rTMS產(chǎn)生療效之快。而王卓等[14]研究分別于治療前和治療2、4、6周采用HAMD評(píng)定療效，顯示患者在rTMS治療2周HAMD評(píng)分較治療前降低，而在隨后的另外2周治療中HAMD評(píng)分繼續(xù)降低，說(shuō)明隨著時(shí)間延長(zhǎng)療效更加明顯，因而提出要想獲得明顯的臨床療效，至少要維持4周的rTMS治療。也說(shuō)明治療天數(shù)與療效之間存在關(guān)聯(lián)這與本研究結(jié)果存在差別，考慮到本研究采用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與以上研究的的不同，SDS是自評(píng)量表，反應(yīng)的是患者的主觀感受，而以上研究應(yīng)用的的是HAMD評(píng)分，是以醫(yī)生角度對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，提示rTMS治療能較好地改善患者的主觀感受。

同時(shí)，本研究另一結(jié)果表明：rTMS治療的減分率與最初評(píng)分呈正相關(guān)，提示rTMS的減分率效果與患者抑郁狀態(tài)相關(guān)，對(duì)初診評(píng)分較低的患者，在相近的療程內(nèi)減分率不明顯，而對(duì)初診評(píng)分較高的患者，在相近的療程內(nèi)減分率則比較明顯，似乎從另一個(gè)角度亦印證了rTMS的作用效果與療程無(wú)關(guān)，而與患者初診時(shí)抑郁狀態(tài)相關(guān)，提示，rTMS的作用似乎是通過(guò)促使腦功能恢復(fù)正常生理狀態(tài)而實(shí)現(xiàn)，不存在過(guò)量則走向反方向的危險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用具有良好的安全性。進(jìn)一步需要明確rTMS治療產(chǎn)生穩(wěn)定療效的最短療程以及中長(zhǎng)期rTMS刺激對(duì)腦功能有何影響。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.009

項(xiàng)目來(lái)源：河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(第六批)(編號(hào)：12966119D)

066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院心理科(劉玉山、楊柳、孫靜)，中心實(shí)驗(yàn)室(齊曦明)，功能科(劉彬彬)，核磁科(鄭濤、董艷超、劉蘭祥)

劉蘭祥，066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院核磁科；

Email:liulanxiang66@sina.com

R 749.42

A

1002-7386(2016)08-1152-03

2015-11-19)