邵涵鈺

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利用新型擴(kuò)散成像技術(shù)研究年老對大腦微觀結(jié)構(gòu)的影響

邵涵鈺

[摘要]了解年老過程中大腦在細(xì)胞水平上發(fā)生的變化對于揭示老年人認(rèn)知功能下降的原因有重要意義。擴(kuò)散MRI (diffusion MRI，dMRI)技術(shù)是目前惟一可以無創(chuàng)探查活體組織微觀結(jié)構(gòu)的方法。擴(kuò)散張量成像(DTI，diffusion tensor imaging)是臨床上最常用的一種dMRI技術(shù)，但是由于某些固有缺陷，它不能充分刻畫大腦組織的微觀結(jié)構(gòu)。作者介紹三種可以有效彌補(bǔ)DTI不足的新型擴(kuò)散成像方法：擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，擴(kuò)散的受阻受限合成模型(composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED)和神經(jīng)突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)。聯(lián)合使用DTI和這些新技術(shù)，研究者可以更深入地了解年老如何影響大腦的微觀結(jié)構(gòu)。

[關(guān)鍵詞]腦；衰老；彌散張量成像；彌散峰度成像；彌散的受阻受限合成模型；神經(jīng)突方向離散度與密度成像

國家自然科學(xué)基金(編號：81123002)

作者單位：

中國科學(xué)院生物物理研究所，北京100101

接受日期：2016-02-15

邵涵鈺. 利用新型擴(kuò)散成像技術(shù)研究年老對大腦微觀結(jié)構(gòu)的影響. 磁共振成像, 2016, 7(3): 218-225.

年老伴隨著大腦白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)形態(tài)的變化，這些變化與老年人的認(rèn)知功能密切相關(guān)。目前，研究者對年老過程中大腦在宏觀水平上的結(jié)構(gòu)變化(如腦萎縮)已經(jīng)有了一定了解，但對相應(yīng)微觀結(jié)構(gòu)變化(如脫髓鞘)的認(rèn)識尚且缺乏，其中一個(gè)主要原因是臨床上廣泛采用的可視化大腦微觀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散成像技術(shù)——擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 具有某些固有缺陷。筆者首先闡述DTI技術(shù)的不足，然后介紹三種可以彌補(bǔ)DTI不足的新型擴(kuò)散成像技術(shù)。具體內(nèi)容涉及它們的原理，實(shí)現(xiàn)方法以及它們在老年化研究中的應(yīng)用。最后，文章論述臨床上綜合采用多種擴(kuò)散成像技術(shù)研究年老對大腦微觀結(jié)構(gòu)影響的優(yōu)勢和可行性。

1 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

水的擴(kuò)散行為會受到細(xì)胞水平組織結(jié)構(gòu)的影響。例如，擴(kuò)散會被局限在細(xì)胞內(nèi)(受限擴(kuò)散，restricted diffusion)，當(dāng)細(xì)胞膜通透時(shí)水分子可能滲出，在細(xì)胞外空間迂回行進(jìn)(受阻擴(kuò)散，hindered diffusion)[1]。擴(kuò)散MRI (diffusion MRI，dMRI)技術(shù)是目前惟一可以無創(chuàng)對活體組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散行為進(jìn)行成像的方法。在常規(guī)擴(kuò)散時(shí)間20～80 ms內(nèi)，水分子平均可以探測5～20 μm的距離，這使水?dāng)U散對多種組織微觀結(jié)構(gòu)和生理參數(shù)都具有敏感性。在過去20多年里，最為廣泛使用的dMRI技術(shù)是DTI[2]。DTI假設(shè)水在組織中的擴(kuò)散位移符合高斯分布，用一個(gè)二階三維的橢圓張量刻畫水在組織中的擴(kuò)散行為。它主要提供兩個(gè)指標(biāo)：各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusity，MD)。FA測量組織中水分子擴(kuò)散的各向異性程度(各向異性成分占總擴(kuò)散張量的比例)，被大致認(rèn)為是神經(jīng)纖維密度和髓鞘化程度的間接量化指標(biāo)。MD測量水在組織內(nèi)的整體擴(kuò)散程度，它沒有方向信息。MD異常被作為是腦出血，水腫和細(xì)胞死亡的重要標(biāo)志。MD又可分為軸向擴(kuò)散(平行于主要擴(kuò)散軸的擴(kuò)散，axial diffusion，AD)和徑向擴(kuò)散(垂直于主要擴(kuò)散軸的擴(kuò)散，radial diffusion，RD)。以往研究較為一致地發(fā)現(xiàn)正常年老伴隨腦內(nèi)大多數(shù)區(qū)域白質(zhì)FA降低以及MD和RD的增加[3-4]。此外，在白質(zhì)中，由于髓鞘的阻擋，水分子的擴(kuò)散被限制在與纖維走行一致的方向上，因此根據(jù)擴(kuò)散張量的主軸，我們可以可視化大腦的白質(zhì)連接。DTI模型簡單，通常采集b =1000 s/mm2圖像即可(b為擴(kuò)散梯度場的敏感系數(shù))，在臨床老年化研究中有廣泛應(yīng)用。

盡管DTI是研究大腦微觀結(jié)構(gòu)的重要工具，但是它具有以下幾個(gè)內(nèi)在缺陷：(1)依賴于b值，不能全面刻畫水在大腦組織中的復(fù)雜擴(kuò)散行為。DTI假定水?dāng)U散發(fā)生在自由不受限的環(huán)境中，擴(kuò)散位移符合高斯分布。然而，在大腦組織內(nèi)，細(xì)胞膜，細(xì)胞器，髓鞘構(gòu)成屏障并形成隔室限制水分子的位移，這決定了真實(shí)的水?dāng)U散不是自由的，而是一個(gè)高度受阻(hindered)或受限(restricted)的過程。實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)b值顯著大于DTI常規(guī)使用的1000 s/mm2時(shí)，水在白質(zhì)和灰質(zhì)中的擴(kuò)散行為都不符合高斯分布[5-6]。因此，DTI量化的擴(kuò)散行為依賴于b值，它不能刻畫非高斯擴(kuò)散。(2) FA 和MD指標(biāo)缺乏特異性。盡管DTI指標(biāo)對年齡有關(guān)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化很敏感，但是它們?nèi)狈μ禺愋裕催@些指標(biāo)的變化不能與某種特定的微觀結(jié)構(gòu)變化相對應(yīng)。例如，白質(zhì)FA降低可以與多種類型的微觀結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，包括軸突密度降低，軸突方向離散度增加等。然而，明確年老究竟對哪種類型的微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了最大的影響才是從根本上揭示大腦的衰老機(jī)制。(3) DTI不能正確解析多纖維方向。DTI用高斯分布描述水的擴(kuò)散行為，即用一個(gè)峰值來代表采樣分子擴(kuò)散引起的平均位移，因此它只能為每個(gè)體素估計(jì)出一個(gè)主要纖維方向。當(dāng)一個(gè)體素中存在多種纖維方向(如，纖維交叉或分叉)，DTI會把所有內(nèi)在纖維方向的平均值作為體素纖維方向的估計(jì)值。然而，平均方向并不能代表真正的方向。以一條水平纖維和一條垂直纖維為例，平均纖維方向是對角線，和其中哪一條纖維方向都不一致。近期研究表明，在常規(guī)分辨率下(2～3 mm)，超過90%的體素包含不只一種方向的纖維束[7]。(4) DTI被廣泛地應(yīng)用于研究年老過程中的白質(zhì)變化，但其在皮層灰質(zhì)上的應(yīng)用非常有限。首先，F(xiàn)A主要用來量化組織的各向異性，它對灰質(zhì)這種各向同性較強(qiáng)的腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化不敏感。一些研究采用MD來考察年老伴隨的灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化[8]，其原理是隨著年齡的增長，組織內(nèi)妨礙擴(kuò)散的障礙物會減少，水分子的擴(kuò)散更加自由，MD預(yù)期會增加。然而，DTI應(yīng)用于灰質(zhì)的一個(gè)重要問題是部分容積效應(yīng)，腦脊液(cerebral spine fluid，CSF)會增加組織的MD。相比之下，白質(zhì)在很大程度上被灰質(zhì)所包圍，直接受CSF的影響小。先前研究發(fā)現(xiàn)，在擴(kuò)散加權(quán)成像前采用液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR) 序列壓制CSF信號能夠顯著降低MD并增加FA，尤其是在灰質(zhì)和鄰近腦室的實(shí)質(zhì)組織[9-10]。一些衰老模型，如HAROLD (hemispheric asymmetry reduction in older adults，在進(jìn)行相似認(rèn)知活動(dòng)時(shí)，老年人前額葉激活的偏側(cè)化程度比青年人低)[ 1 1 ]和 PASA (posterior-to-anterior shift in aging，隨著年齡的增長，枕顳葉皮質(zhì)活動(dòng)降低但前額葉活動(dòng)增高)[12]都是基于皮層灰質(zhì)上記錄到的BOLD信號提出來的，了解這些模型的內(nèi)在神經(jīng)結(jié)構(gòu)機(jī)制需要對皮層灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入探查。此外，一些老年疾病(如，阿爾茨海默)與灰質(zhì)退化的相關(guān)度高于白質(zhì)。采用擴(kuò)散成像檢測灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)異常是識別這些疾病早期變化的重要工具。

如上文(1)提到，非高斯擴(kuò)散產(chǎn)生的根源是水分子與擴(kuò)散障礙物(如，細(xì)胞膜，細(xì)胞器，水隔室等)之間的相互作用，因此它能夠提供有關(guān)組織微觀結(jié)構(gòu)的重要信息。目前，隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，普通臨床機(jī)器上也可以采集到較高b值圖像[13]，從而記錄到水分子的非高斯擴(kuò)散。下面我們將具體介紹三種適用于臨床的非高斯擴(kuò)散成像技術(shù)：擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，擴(kuò)散的受阻受限合成模型(composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED)和神經(jīng)突(軸突和樹突的總稱)方向離散度密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)。這些新技術(shù)通過引入更高階的擴(kuò)散統(tǒng)計(jì)量或特定的生物物理模型來探查大腦組織中的非高斯擴(kuò)散行為。它們作為DTI技術(shù)的重要補(bǔ)充，可以加深我們對年老如何影響大腦微觀結(jié)構(gòu)的理解。

2 DKI刻畫大腦白質(zhì)和灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度

DKI由Jensen等人提出[14-15]，它在DTI 二階三維張量的基礎(chǔ)上引入一個(gè)四階三維的峰度張量(圖1)，用峰度量化水?dāng)U散偏離高斯分布的程度(，Mn為任意分布的n階中心距，正態(tài)分布的峰度為3)。峰度直接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。如同擴(kuò)散系數(shù)，峰度又可分為平均，軸向和徑向峰度，分別用MK，AK 和 RK表示。DKI比DTI具有以下幾方面優(yōu)勢： (1)峰度主要是由組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定的(如，細(xì)胞隔室和膜)，而DTI中的擴(kuò)散系數(shù)即受到組織微觀結(jié)構(gòu)的影響，也受到其他因素的影響(如，生物大分子的濃度)。因此，DKI比DTI對組織微觀結(jié)構(gòu)的特異性更高，具有相同擴(kuò)散系數(shù)的腦區(qū)可能表現(xiàn)出非常不同的擴(kuò)散峰度。(2) DKI比DTI對各向同性組織(如灰質(zhì))的敏感性高。FA只有在結(jié)構(gòu)有空間方向的時(shí)候才能反應(yīng)結(jié)構(gòu)信息，而MK則不需要。因此，伴隨年老發(fā)生的灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化可能不會改變FA，但會改變MK。(3) DKI對CSF部分容積效應(yīng)敏感性不高。研究發(fā)現(xiàn)在灰質(zhì)FLAIR-DKI能降低29%～52%的擴(kuò)散系數(shù)，但是只能降低7%～11%的峰度[16]。一種解釋原因是CSF一方面增加了擴(kuò)散系數(shù)，但一方面也增加了擴(kuò)散的變異程度，擴(kuò)散系數(shù)與擴(kuò)散變異程度的比值要比擴(kuò)散系數(shù)單獨(dú)的變化小。(4)由于考慮了非高斯擴(kuò)散行為，從DKI中估計(jì)出的方向分布函數(shù)可以解析出不只一個(gè)最大方向，因此可以解析交叉纖維[17]。

DKI得到研究者的廣泛關(guān)注[18]，并且已經(jīng)被用于老年化研究。Falangola等[19](2008年)最先采用DKI證實(shí)了擴(kuò)散峰度能夠刻畫灰質(zhì)和白質(zhì)與年齡相關(guān)的擴(kuò)散屬性變化。他們比較了三個(gè)年齡段個(gè)體(青少年，成年和老年人)大腦前額葉的水?dāng)U散模式，發(fā)現(xiàn)不同年齡段個(gè)體表現(xiàn)出不同的MK模式，并且MK和MK峰值位置與年齡顯著相關(guān)。Gong等[20](2014年)采用DKI考察了58名25～84歲個(gè)體六個(gè)深部灰質(zhì)核團(tuán)的擴(kuò)散屬性，他們發(fā)現(xiàn)MK比FA在更多的深部灰質(zhì)核團(tuán)上表現(xiàn)出顯著的與年齡相關(guān)效應(yīng)，且在某些區(qū)域(蒼白球，胼胝體膝部，和內(nèi)囊后肢)，MK的年齡相關(guān)效應(yīng)量大于FA和MD。更重要的是，只有峰度才能夠捕捉和顯示出殼核與年齡相關(guān)的擴(kuò)散屬性的變化。Coutu等[21](2014年)考察了111名33～91歲個(gè)體，他們發(fā)現(xiàn)盡管DKI和DTI指標(biāo)總體上隨年齡變化一致，但是DKI能夠比DTI檢測出更多受年齡影響的白質(zhì)區(qū)。此外，基于DKI＋DTI年齡效應(yīng)指標(biāo)(每個(gè)DTI/DKI指標(biāo)與年齡的相關(guān)系數(shù))對腦區(qū)的聚類分析模式不同于基于單獨(dú)DTI年齡效應(yīng)指標(biāo)對腦區(qū)的聚類分析模式。以上研究一致表明，MK提供的微觀結(jié)構(gòu)的“復(fù)雜性”信息是FA和MD的重要補(bǔ)充。聯(lián)合峰度指標(biāo)和擴(kuò)散指標(biāo)，筆者能夠更全面地刻畫年齡相關(guān)的大腦微觀結(jié)構(gòu)的變化。

圖1　擴(kuò)散張量與擴(kuò)散峰度張量Fig. 1 Diffusion tensor and difussion kurtosis tensor.

圖2　受阻與受限合成模型示意圖。改編自Asaff 等[22]Fig. 2 An illutration of the CHARMED model. Adapted from Asaff et al[22].

圖3　NODDI用Watson分布刻畫生物組織的神經(jīng)突方向離散度。圖中示意三個(gè)平均方向相同，但方向離散度不同的組織微觀結(jié)構(gòu)及其對應(yīng)的Watson分布圖(右)。OD(orientation dispersion)，方向離散度。改編自Zhang等[27]Fig. 3 NODDI characterizes the neurite orientation dispersion for biological tissues using Watson distributon. Three types of tissues with the same mean orientation but different orientation dispersion and the corresponding Watson distrubtion(right) were shown for illu stration. OD stands for orientation dispersion.Adapted from Zhang et al[27].

DKI可以從一套數(shù)據(jù)中同時(shí)計(jì)算擴(kuò)散張量和擴(kuò)散峰度張量，因而可以提供MD，F(xiàn)A，MK， AK 和RK等多種微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)。它對b值要求不高，在臨床機(jī)器上都可以實(shí)現(xiàn)。常規(guī)采集方案包括三個(gè)b值(0、1000、2000 s/mm2)和30個(gè)擴(kuò)散梯度方向，掃描可在十幾分鐘內(nèi)完成，只比常規(guī)DTI多幾分鐘。此外，因?yàn)镈KI不依賴于任何組織模型，它可以用于考察所有腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)屬性。然而，峰度只是數(shù)學(xué)上對DTI模型的延伸，它沒有考慮非高斯擴(kuò)散的內(nèi)在生物物理機(jī)制。例如，多種生物過程均可以解釋為什么白質(zhì)MK和RK隨年老下降，如髓磷脂退化，軸突膜通透性增高或軸突密度下降。這些因素都有可能會增加組織的同質(zhì)性，減少水?dāng)U散在不同隔室間的變異程度。為了增加擴(kuò)散成像技術(shù)的特異性，一些方法采用合理的大腦組織生物物理模型將擴(kuò)散衰減信號與特定的組織微觀結(jié)構(gòu)(如，軸突密度)對應(yīng)起來。下面筆者分別介紹一個(gè)白質(zhì)模型和一個(gè)白質(zhì)灰質(zhì)的通用模型。

3 CHARMED: 白質(zhì)的生物物理模型

Assaf等[22-23](2004～2005年)提出CHARMED來刻畫大腦白質(zhì)中各向異性的水?dāng)U散。這個(gè)模型假設(shè)，白質(zhì)中的擴(kuò)散信號衰減有兩個(gè)來源：軸突外空間受阻的水?dāng)U散和軸突內(nèi)空間受限的水?dāng)U散(圖2)。受阻部分主要解釋低b值下的高斯信號衰減，用一個(gè)擴(kuò)散張量來描述；受限部分解釋高b值下的非高斯衰減，用一個(gè)或多個(gè)發(fā)生在不通透柱狀體內(nèi)的受限擴(kuò)散模型描述。基于這些假設(shè)，CHARMED可以提供多種微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)，例如神經(jīng)纖維方向，軸突外軸突內(nèi)容積比，軸突擴(kuò)散系數(shù)等，其中軸突內(nèi)容積比(intra-axon volume fraction)被認(rèn)為是軸突密度的標(biāo)志。對軸突內(nèi)受限水?dāng)U散的單獨(dú)刻畫使CHARMED對白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)具有高度敏感性和特異性，其中一個(gè)重要的體現(xiàn)是它可以提高纖維示蹤的準(zhǔn)確性。當(dāng)一個(gè)體素中只存在一種纖維束方向時(shí)，CHARMED能夠提高角度分辨率；當(dāng)一個(gè)體素內(nèi)存在多種纖維方向時(shí)，CHARMED 引入多個(gè)相互獨(dú)立的受限隔室(圓柱體)，通過計(jì)算每個(gè)受限隔室的主要擴(kuò)散方向來解析交叉纖維。模擬研究表明CHARMED可以正確示蹤三種纖維方向[24]。與之相比，DTI中的絕大多數(shù)信號來自于受阻部分，即擴(kuò)散張量的主軸主要表征受阻成分的主軸，因此DTI只有在受阻成分和受限成分的主軸方向比較一致時(shí)才能可靠示蹤纖維。而且，如果一個(gè)區(qū)域存在兩種或多種方向不一致的纖維束時(shí)，DTI測量的是多個(gè)受阻成分的平均擴(kuò)散張量，它不能準(zhǔn)確反應(yīng)出纖維束的真實(shí)走向。

CHARMED對涉及到髓磷脂，纖維數(shù)量或軸突內(nèi)構(gòu)成成分的多種白質(zhì)變化都很敏感，它已經(jīng)在大腦可塑性和大腦發(fā)育的研究中體現(xiàn)出一定價(jià)值。例如，研究發(fā)現(xiàn)軸突內(nèi)容積比有望成為短期神經(jīng)可塑性微觀結(jié)構(gòu)變化的新的生物標(biāo)記[25]。此外，CHARMED還被應(yīng)用于考察白質(zhì)的DKI對比是否來自于軸突內(nèi)的受限擴(kuò)散[26]。然而，盡管CHARMED有可能檢測出年老階段大腦白質(zhì)發(fā)生的一些微小變化，到目前為止還沒有研究采用CHARMED來刻畫老年化過程中大腦白質(zhì)的變化模式。其原因主要在于最初的CHARMED掃描方案所需時(shí)間較長，且數(shù)據(jù)后處理過程相對復(fù)雜，這給臨床應(yīng)用帶來了很大挑戰(zhàn)。然而，鑒于CHARMED對于檢測白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的重要作用，近期研究者對CHARMED的掃描方案進(jìn)行了優(yōu)化，使全腦掃描能夠在最短12分鐘內(nèi)完成[24]。這個(gè)優(yōu)化方案采集從低到高的8個(gè)b值數(shù)據(jù)(1093～8758 s/mm2)，梯度方向隨著b值的增高而增多，共包括40個(gè)不同的方向。

DKI是一個(gè)數(shù)學(xué)模型，而CHARMED是一個(gè)生物物理模型，它的優(yōu)勢是在于它將白質(zhì)中的擴(kuò)散信號直接與不同的白質(zhì)成分(軸突內(nèi)和軸突外)對應(yīng)起來，從而使我們對白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的刻畫更加深入具體。然而，CHARMED是一個(gè)白質(zhì)的生物物理模型，它只能應(yīng)用于白質(zhì)，不能應(yīng)用于其他腦組織，例如皮層灰質(zhì)。

4 NODDI：白質(zhì)與灰質(zhì)統(tǒng)一的生物物理模型

Zhang等[27](2012年)提出NODDI，它將擴(kuò)散成像的應(yīng)用從白質(zhì)擴(kuò)展到灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。NODDI能做到這一點(diǎn)是因?yàn)樗肓艘粋€(gè)量化神經(jīng)突角度變異的指標(biāo)并且單獨(dú)對CSF建模。具體來說，NODDI 采用了一個(gè)區(qū)分三種微觀結(jié)構(gòu)環(huán)境的組織模型：神經(jīng)突內(nèi)，神經(jīng)突外以及CSF成分，每種環(huán)境中水的擴(kuò)散方式不同。神經(jīng)突內(nèi)成分指神經(jīng)突膜包裹的空間，NODDI用一組呈Watson分布的小棍(即半徑為零的圓柱體)來捕捉垂直于神經(jīng)突的高度受限擴(kuò)散和沿著神經(jīng)突的不受阻擴(kuò)散。這些小棍的方向分布可以從高度平行到高度離散，因此能夠描述大腦組織中所有類型的神經(jīng)突方向模式(圖3)，包括：(1)方向高度一致的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如胼胝體；(2)含有彎曲和發(fā)散軸突的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如半卵圓中心；(3)方向高度不一致的大腦皮層和皮層下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)的特征是樹突沿著各個(gè)方向蔓延。神經(jīng)突外成分是指神經(jīng)突周圍的空間，它被各種類型膠質(zhì)細(xì)胞和灰質(zhì)中的細(xì)胞體所占據(jù)。在這個(gè)空間中，水分子的擴(kuò)散由于神經(jīng)突的存在而受阻，而不是受限，因此采用高斯各向異性擴(kuò)散來描述。CSF成分是腦脊液占據(jù)的空間，用一個(gè)各向同性的高斯擴(kuò)散過程來描述。NODDI估計(jì)兩個(gè)微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)：神經(jīng)突內(nèi)容積比(intra-neurite volume fraction, νin) 和神經(jīng)突方向離散度(orientation dispersion index, ODI)，前者反映神經(jīng)突的密度，后者反映神經(jīng)突方向的離散程度，是NODDI所特有(CHARMED用平行的圓柱體來表征軸突，不能提供軸突的方向離散度信息)。ODI有兩個(gè)廣義上的應(yīng)用: 在白質(zhì)中，ODI量化軸突的彎曲和分叉度，這對大腦連接成像有作用。特別是它有助于判定是否當(dāng)前被認(rèn)為具有交叉纖維的多個(gè)體素實(shí)際上包含的是多條方向離散的，但沿著一個(gè)主要方向走行的纖維。在灰質(zhì)中，ODI量化樹突蔓延的情況，可以直接反應(yīng)灰質(zhì)的復(fù)雜性。此外，由于神經(jīng)突密度和方向離散度都會影響FA的大小，NODDI能夠探測出FA變化的具體原因。

NODDI的價(jià)值已經(jīng)得到老年化研究的重視。一項(xiàng)研究表明NODDI有助于探查老年人大腦FA下降的具體原因。Billiet等[28]采集了59名17～70歲的健康人的DTI，DKI，NODDI以及髓磷脂敏感的多指數(shù)T2弛豫(multiexponential T2 relaxation ，MET2)數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，在前額白質(zhì)，F(xiàn)A隨著年齡的增長呈線性下降，同時(shí)伴有ODI的增加，但是在髓磷脂水分?jǐn)?shù)上沒有差異，說明前額葉FA的下降主要是由于軸突方向離散度的增加而不是由于脫髓鞘引起的。還有一項(xiàng)研究采用NODDI專門考察了大腦灰質(zhì)隨年齡變化的區(qū)域模式。在45名21～84歲的個(gè)體中[29]，研究者有三個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：(1)隨著年齡的增長，新皮層ODI下降(在額頂區(qū)表現(xiàn)最明顯)，而海馬以及小腦的ODI增加。該結(jié)果與以往尸檢得到的結(jié)果一致，表明NODDI能夠在活體上提供年齡在灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的易感性和代償性的神經(jīng)機(jī)制；(2)這些微觀結(jié)構(gòu)變化對認(rèn)知功能和大腦對年齡有易感性的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)有影響，表明NODDI得到的結(jié)果具有功能相關(guān)性；(3)新皮層ODI比皮層厚度和FA更能預(yù)測出個(gè)體的年齡，表明ODI能更好地表征樹突的蔓延形態(tài)。由此可見，NODDI在老年化大腦微觀結(jié)構(gòu)變化的研究中有重要價(jià)值。

NODDI的臨床優(yōu)化掃描方案只需要采集兩球殼高角分辨率數(shù)據(jù)(在兩個(gè)q空間球面上采樣)。在Zhang等[27](2012年)研究中，一個(gè)球殼對應(yīng)30個(gè)梯度方向，b＝711 s/mm2，另一個(gè)球殼對應(yīng)60個(gè)梯度方向，b＝2855 s/mm2。高b值采樣的角度分辨率是低b值的二倍是因?yàn)榭紤]到高b值對復(fù)雜微觀構(gòu)造具有更高的敏感性因此在球面上的信號變異更大。此外，還需要采集九個(gè)b＝0圖像。整個(gè)掃描方案可以在30分鐘內(nèi)完成。并且，對于少數(shù)特殊人群，可以在對正確率影響最小的條件下減少每個(gè)球殼的采樣方向把時(shí)間縮短到十分鐘以內(nèi)。值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突密度的估計(jì)與兩個(gè)b值具體的大小關(guān)系不是很強(qiáng)。因此，NODDI模型也可以應(yīng)用于CHARMED采集的多球殼數(shù)據(jù)。NODDI將我們對大腦微觀結(jié)構(gòu)的探查從白質(zhì)擴(kuò)展到灰質(zhì)，這使我們有機(jī)會了解老年化過程中灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化。它引入的神經(jīng)突方向離散度指標(biāo)有可能為老年化過程中大腦微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化提供新信息。

5 總結(jié)與展望

研究老年化的腦機(jī)制就是要確立年齡，認(rèn)知功能與大腦之間的關(guān)系。目前主流的衰老理論都是基于功能MRI結(jié)果提出來的。然而，充分了解老年化的腦機(jī)制不僅要在功能上刻畫大腦隨著年老發(fā)生了哪些變化，還需要識別出引起這些功能變化的內(nèi)在結(jié)構(gòu)變化，尤其是微觀結(jié)構(gòu)變化。微觀結(jié)構(gòu)的變化早于甚至獨(dú)立于宏觀結(jié)構(gòu)的變化，對大腦微觀結(jié)構(gòu)的可視化探查可以在細(xì)胞水平上揭示年老對大腦的影響。DTI是目前臨床上采用最廣泛的考察大腦微觀結(jié)構(gòu)的工具。然而，DTI不能全面刻畫水在復(fù)雜大腦組織中的擴(kuò)散行為，對組織微觀結(jié)構(gòu)的變化敏感但缺乏特異性，不能正確解析交叉和分叉白質(zhì)纖維，對各向同性組織(如，皮層灰質(zhì))的微觀結(jié)構(gòu)的敏感性差。這些不足限制了我們探索年老對大腦微觀結(jié)構(gòu)的影響。例如，不能探查灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)意味著我們不能在年老引起的功能變化和結(jié)構(gòu)變化之間建立聯(lián)系。

鑒于非高斯擴(kuò)散提供組織微觀構(gòu)造的重要信息，目前研究開始采集多b值圖像(包括高b值)全面刻畫水分子的擴(kuò)散行為。筆者介紹了三種適合應(yīng)用于臨床的多b值擴(kuò)散成像技術(shù)，它們對組織中非高斯擴(kuò)散行為的刻畫為DTI成像技術(shù)提供重要補(bǔ)充。DKI在DTI基礎(chǔ)上引入一個(gè)四階三維峰度張量刻畫組織中水分子擴(kuò)散偏離高斯分布的程度，峰度直接反映白質(zhì)和灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度。CHARMED引入一個(gè)白質(zhì)的生物物理模型，它將白質(zhì)內(nèi)彌散信號的衰減區(qū)分為來自兩方面的貢獻(xiàn)：軸突內(nèi)水分子的受限擴(kuò)散和軸突外水分子的受阻擴(kuò)散。對軸突內(nèi)受限擴(kuò)散成分的單獨(dú)刻畫使它可以提供有關(guān)軸突密度和纖維走向的更準(zhǔn)確的信息。NODDI引入一個(gè)既適用于白質(zhì)也適用于灰質(zhì)的生物物理模型。它將彌散信號衰減的來源分為三部分：神經(jīng)突內(nèi)水的受限擴(kuò)散，神經(jīng)突外水的受阻擴(kuò)散以及腦脊液中水的自由擴(kuò)散。它提供的神經(jīng)突方向離散度和神經(jīng)突密度兩種指標(biāo)能夠區(qū)分FA變化的具體原因。此外，神經(jīng)突方向離散度指標(biāo)對于驗(yàn)證白質(zhì)纖維真實(shí)走向以及量化灰質(zhì)復(fù)雜性有重要意義。

DTI，DKI，CHARMED和NODDI各自都提供了不同的微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)。筆者認(rèn)為綜合采用多種擴(kuò)散成像技術(shù)是探查年老對大腦微觀結(jié)構(gòu)影響的最有效途徑。一方面，多種指標(biāo)能比一種指標(biāo)提供更多的擴(kuò)散屬性信息。另一方面，來自于不同技術(shù)的擴(kuò)散參量可以互相解釋和驗(yàn)證。CHARMED和NODDI可以解釋DKI參數(shù)發(fā)生變化的原因，而DKI又可以被用于驗(yàn)證CHARMED和NODDI模型的正確性，如果CHARMED和NODDI的模型正確，那么它們就應(yīng)該能夠預(yù)測出DKI的結(jié)果。此外，對于白質(zhì)，CHARMED得到的軸突內(nèi)容積比應(yīng)該和NODDI得到的神經(jīng)突內(nèi)容積比相一致。重要的是，采用多種技術(shù)并不需要采集多套數(shù)據(jù)。CHARMED采集的數(shù)據(jù)也可以用NODDI和DKI分析，即從一套數(shù)據(jù)中獲取多個(gè)擴(kuò)散屬性指標(biāo)是有可能的。因此，多技術(shù)手段在臨床上可行。

綜合多元擴(kuò)散指標(biāo)，有望更好地回答以下問題：(1)年老伴隨著哪些腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的退化和代償性增生？(2)各個(gè)腦區(qū)白質(zhì)和灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的先后順序是什么？是灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化在先，然后導(dǎo)致了與它相聯(lián)系的白質(zhì)通路的瓦解還是白質(zhì)通路的退化誘發(fā)了灰質(zhì)結(jié)構(gòu)化程度的降低？(3)神經(jīng)突發(fā)生變化的具體原因是什么？例如，是神經(jīng)突方向離散度發(fā)生了變化還是神經(jīng)突密度發(fā)生了變化？最后，由于各個(gè)腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)變化的原因可能存在差異，它們對不同擴(kuò)散指標(biāo)的敏感程度可能也不同。找到與年齡最相關(guān)甚至能夠預(yù)測年齡的腦區(qū)—指標(biāo)組合可以為臨床異常腦衰老的診斷提供標(biāo)準(zhǔn)。

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Investigating the effect of aging on the microstructure of brain with novel diffusion imaging techniques

SHAO Han-yu
Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

Received 14 Nov 2015, Accepted 15 Feb 2016

ACKNOWLEDGMENTS This research was funded by National Natural Science Foundation of China (No. 81123002).

AbstractUnderstanding brain alterations taking place at the cell level during aging is of great importance for revealing the underlying reasons of the cognitive decline in older individuals. Diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) provides a unique non-invasive probe into the microstructure of biological tissue in vivo. Diffusion tensor imaging (DTI) is now the most widely used dMRI technique in clinic. However, due to its some inherent limitations, it fails to fully characterize the microstructural properties of the brain tissues. Specifically, (1) DTI assumes a single diffusion process following a Gaussian distribution within each voxel, this assumption is b-value dependent and prohibits DTI from characterization of the actual non-Gaussian diffusion in brain tissues caused by obstacles such as cell membranes and organelles. (2) Diffusion parameters derived from DTI are sensitive, but non-specific to underlying structural changes. (3) DTI-based fiber tractography cannot resolve fiber crossings. (4) DTI is less applicable to investigate the microstructural changes in gray matter. Several more advanced techniques of diffusion are now available that may serve as effective tools to complement DTI. In this review, I introduced three such techniques: diffusion kurtosis imaging (DKI), composite hindered and restricted model of diffusion (CHARMED) and neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI). DKI is an extension of DTI that provides a sensitive measure of tissue structure for both white and gray matter by quantifying the degree to which water diffusion is non-Gaussian. Results from several studies show that DKI provides important complementary indices of brain microstructure for the study of brain aging. CHARMED is a biophysical compartment model for white matter. It separates the signal from extra- and intra-axonal compartments in each voxel. The characterization of the intra-axonal part provides microstructural indices that are potentially more specific than those from DTI. CHARMED has not been widely applied in agingbook=219,ebook=66research because of its long acquisition time. However, a protocol that provides whole brain dataset in only 12 minutes has recently been developed, which might greatly boost its application in aging studies. NODDI is a unified compartment model for gray and white matter microstructure. It provides neurite density as well as orientation dispersion estimation. Available studies show NODDI is useful in disentangling factors contributing to the decrease in frontal fractional anisotropy and it can reveal agerelated effects on gray matter in vivo with patterns aligning very closely with published postmortem data. Combined information from DTI and these new techniques would enable deeper understanding of how the microstructure of brain tissues changes with aging.

Key wordsBrain; Aging; Diffusion tensor imaging; Diffusion kurtosis imaging; Composite hindered and restricted model of diffusion; Neurite orientation dispersion and density imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.011

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R445.2；R338

收稿日期：2015-11-14

基金項(xiàng)目：