劉長建劉　昭南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血管外科，南京 210008

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無癥狀頸動(dòng)脈狹窄治療中藥物能否替代手術(shù)的探討

劉長建*劉昭
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血管外科，南京 210008

腦血管疾病的發(fā)生率不斷增加，已成為致死和致殘的重要原因。腦中風(fēng)是美國第4大死亡病因，2/3中風(fēng)患者是缺血性中風(fēng)，20%～30%中風(fēng)患者可能與頸動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)［1］。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在普通人群中無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者所占比例高達(dá)1%。近年來隨著藥物治療的不斷發(fā)展，無癥狀頸動(dòng)脈狹窄引起中風(fēng)的發(fā)生率，原來是2%～4%，現(xiàn)在＜1%［2］。然而，無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者是應(yīng)采用藥物治療還是行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）或者頸動(dòng)脈成形支架術(shù)（CAS）以及手術(shù)干預(yù)的指征，仍然存在爭議［3］。

1　藥物治療的方法和效果

近年來，隨著頸動(dòng)脈狹窄性疾病內(nèi)科處理的快速發(fā)展，藥物治療主要包括6個(gè)方面。

1.1抗血小板藥物治療

一些多中心隨機(jī)研究推薦應(yīng)用強(qiáng)有力的抗血小板藥物治療，并且已經(jīng)被臨床醫(yī)生廣泛接受。2002年UK抗血栓試驗(yàn)組報(bào)道，應(yīng)用Meta-analyses對(duì)抗血小板藥物治療試驗(yàn)進(jìn)行分析，涉及21項(xiàng)試驗(yàn)18 270例患者，分析后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組高?；颊叩目傮w中風(fēng)率減少25%（P＜0.0001），但是在藥物的種類和劑量方面存在爭議。大多數(shù)證據(jù)支持每天應(yīng)用阿司匹林75～150 mg，無證據(jù)支持應(yīng)用雙重抗血小板藥物治療［4］。在有癥狀和無癥狀患者中比較應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷的雙抗組和單用阿司匹林組的治療效果，CHARISMA研究初步分析顯示，2組主要的中風(fēng)事件相似（6.8% vs 7.3%）［5］。Cochrane綜述評(píng)估了雙嘧達(dá)莫二級(jí)預(yù)防血管事件的療效和安全性（包括血管疾病患者因?yàn)樗醒芗膊?dǎo)致死亡、非致命性中風(fēng)/心肌梗塞）。綜述26項(xiàng)試驗(yàn)19 842例患者，應(yīng)用藥物的劑量每天150～800 mg不同。雙嘧達(dá)莫和安慰劑相比較，不影響血管疾病的死亡率，但是可以減少血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。潘生丁和阿司匹林雙抗藥物治療，同樣對(duì)死亡率沒有影響，而血管事件的發(fā)生率與單用雙嘧達(dá)莫相似。在高危患者中沒有發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫作為一線抗血小板藥物的證據(jù)［6］。

1.2他汀類藥物治療

應(yīng)用他汀類藥物能夠降低膽固醇水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，可能對(duì)消退頸動(dòng)脈狹窄斑塊有利。最近10年，許多研究結(jié)果表明他汀類藥物治療對(duì)預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性中風(fēng)事件十分有效。在5項(xiàng)阿伐他汀RCTs研究中4項(xiàng)試驗(yàn)證明阿伐他汀可以明顯減少中風(fēng)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［7,8］；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠持續(xù)減少低密度脂蛋白（LDL）血漿濃度，可以＜76 mg/dl，每減少10%的低密度脂蛋白，將減少15%中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)［9］。也有研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有顯著消退頸動(dòng)脈斑塊和減少中風(fēng)發(fā)生率的作用［10］。另外，他汀類藥物有助于減少手術(shù)后并發(fā)癥，一項(xiàng)1600例CEA系列研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少術(shù)后30 d中風(fēng)發(fā)生率（1.2% vs 4.5%，P＜0.01）、TIA（1.5% vs 3.6%，P＜0.01）和死亡率（0.3% vs 2.1%，P ＜0.01）。另一報(bào)道，在CEA時(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療的有癥狀患者，圍手術(shù)期中風(fēng)和死亡率明顯減少，并且能夠預(yù)防CEA術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄。

1.3抗凝藥物治療

在缺血性中風(fēng)患者應(yīng)用抗血小板藥物治療時(shí)，臨床上常同時(shí)應(yīng)用抗凝藥物治療。然而，一些國際學(xué)者在研究中風(fēng)臨床試驗(yàn)時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物治療對(duì)預(yù)防中風(fēng)有明顯益處，因?yàn)榭鼓幬镌黾恿顺鲅灾酗L(fēng)和致命性大出血的風(fēng)險(xiǎn)。涉及23 748例患者的24項(xiàng)相關(guān)研究，分析應(yīng)用依諾肝素、低分子肝素和口服維生素K拮抗劑的治療效果，發(fā)現(xiàn)常規(guī)抗凝治療可以略減少缺血性中風(fēng)的發(fā)生，但是卻明顯增加顱內(nèi)和顱外出血的發(fā)生［11］。另一項(xiàng)16 558例患者的研究顯示，應(yīng)用抗凝藥物治療不能得到比應(yīng)用阿司匹林治療更大的益處，而且明顯增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［12］。2007年發(fā)表的BAFTA隨機(jī)研究，涉及973例應(yīng)用華法林和阿司匹林治療的患者，在平均2.7年的隨訪中比較分析表明，口服華法林組患者發(fā)生以中風(fēng)、顱內(nèi)出血或者全身栓塞為主要癥狀者均比較低（4.9%和9.9%）［13］。比較抗凝組與對(duì)照組（安慰劑，抗血小板治療）的薈萃分析顯示，抗凝治療不比安慰劑或者抗血小板治療更具有優(yōu)勢［14］。最近上市的新藥，例如dabigatran（直接凝血酶抑制劑）等，長期抗凝治療隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，心源性栓塞患者應(yīng)用新藥治療效果優(yōu)于華法林，主要表現(xiàn)在減少中風(fēng)或者TIA發(fā)生率和大出血風(fēng)險(xiǎn)方面［15］。由于缺少頸動(dòng)脈狹窄方面的資料，在無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者預(yù)防中風(fēng)的方面，尚難以推廣。

1.4西洛他唑藥物治療

西洛地唑是三磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有抗血小板、血管擴(kuò)張和抗血栓形成的作用。頸動(dòng)脈支架術(shù)后患者應(yīng)用西洛他唑治療，可以減少再狹窄、靶血管重建、出血、死亡或者血栓形成的發(fā)生率。有一組研究CEA術(shù)后頸動(dòng)脈斑塊變化的研究，觀察應(yīng)用西洛他唑與其他藥物（例如阿司匹林、氯吡格雷或者華法林）的治療效果，通過超聲檢查測量內(nèi)膜厚度，隨訪觀察時(shí)間＞6年。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西洛他唑組（34例）同側(cè)或者對(duì)側(cè)斑塊無進(jìn)展。而對(duì)照組（48例）中7例患者同側(cè)頸動(dòng)脈再狹窄或者對(duì)側(cè)動(dòng)脈斑塊形成，證明西洛他唑?qū)︻A(yù)防頸動(dòng)脈狹窄具有很好的作用，但是尚需更多的隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)其治療效果［16］。

1.5抗高血壓藥物治療

控制血壓能夠減少30%～40%中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，是頸動(dòng)脈疾病最可改變的危險(xiǎn)因素之一。雖然，目標(biāo)血壓標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)可非糖尿病患者血壓應(yīng)該維持在140/90 mm Hg以下，而糖尿病患者的收縮壓應(yīng)該＜130 mm Hg［17］。到目前為止，沒有頸動(dòng)脈狹窄患者最合適抗高血壓藥物的研究。HOPE（heart outcomes prevention evaluation）研究評(píng)估了ramipril治療血管疾病或者糖尿病患者的證據(jù)?？傆?jì)9297例收試者，4645例隨機(jī)接受10 mg雷米普利。治療組和對(duì)照組患者平均血壓相似，但是顯示雷米普利能夠明顯減少中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)（治療組3.4%、對(duì)照組4.9%）（P＜0.001）。［18］涉及105 951例相關(guān)研究薈萃分析，比較β受體阻滯劑與其他抗高血壓藥物或者安慰劑，應(yīng)用β受體阻滯劑的患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)似乎增加了，高達(dá)16%，全部死亡率也增加了3%，與其他抗高血壓藥物相比，具有相對(duì)高的中風(fēng)發(fā)生率。有研究表明，利尿劑（例如氫氯噻嗪）比β受體阻斷劑（例如心得安）能夠更好地控制血壓，但是應(yīng)用β受體阻斷劑的患者實(shí)際中風(fēng)發(fā)生率低于利尿劑。最近一項(xiàng)涉及44 708例患者的研究顯示，應(yīng)用β受體阻斷劑和不應(yīng)用者，血管事件的發(fā)生率沒有顯著性差異［19］。

1.6其他危險(xiǎn)因素及藥物治療依從性

吸煙是已知引起頸動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素之一。早期確定吸煙與中風(fēng)關(guān)系的32項(xiàng)研究薈萃分析證明，吸煙可以增加1.5%總體發(fā)病率。如果停止吸煙，可以減少50%發(fā)病可能性。缺少體育活動(dòng)和不良飲食習(xí)慣，也是血管疾病發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。近年一項(xiàng)前瞻性研究提示，每天進(jìn)食紅肉可以增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，而攝入家禽類食物卻可以減少27%的風(fēng)險(xiǎn)［20］。此外，患者對(duì)藥物治療的依從性也影響治療效果，病程＞6個(gè)月的慢性疾病患者的依從性低于急性疾病的患者。大多數(shù)發(fā)達(dá)國家約有50%患者能夠長期堅(jiān)持用藥，而在發(fā)展中國家這個(gè)比例遠(yuǎn)低于此。一些研究指出，依從性差的主要原因包括遺忘用藥、生活不規(guī)律、經(jīng)常外出、藥物短缺和費(fèi)用問題，患者缺少對(duì)藥物療法和副作用的了解，以及不信任等［21］。原因非常復(fù)雜，沒有單一的解決方案。

2　藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

隨著現(xiàn)代藥物治療的進(jìn)展，單純應(yīng)用藥物治療動(dòng)脈硬化性頸動(dòng)脈狹窄的效果不斷增加。應(yīng)用抗血小板、抗高血壓、抗糖尿病和降脂藥物治療，停止吸煙和良好的生活習(xí)慣結(jié)合在一起，是現(xiàn)在預(yù)防頸動(dòng)脈狹窄的最佳內(nèi)科藥物治療方案。2004年完成的隨機(jī)前瞻性ACST1研究，3120例無癥狀頸動(dòng)脈狹窄（＞60%）患者，分為CEA手術(shù)組和非手術(shù)組，2組均給予抗血小板和抗高血壓治療，后加用降血脂藥物。CEA組術(shù)后立即中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)（＜30 d）是3.1%，非手術(shù)組患者年中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)大約是2.0%。5年隨訪，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)是3.8%（CEA組）對(duì)11.0%（延期組）P＜0.0001。大多數(shù)獲益者是70%～90%頸動(dòng)脈狹窄患者［22］。一項(xiàng)無癥狀患者行CEA后10年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，行CEA患者10年中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)是10.8%，相比藥物治療的患者是16.9%。因此，對(duì)無癥狀嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄病變的患者，CEA加良好的藥物治療可能成為主要的推薦治療方案［23］。根據(jù)ACST和ACAS發(fā)表的5年和10年期藥物治療患者全部和同側(cè)中風(fēng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)（表1），可以發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間推移，藥物治療患者中風(fēng)發(fā)生率逐漸減少，連續(xù)5年下降率＞60%［24］。似乎無癥狀患者藥物治療的效果已經(jīng)與手術(shù)治療無明顯差異。無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者行CEA或者CAS的潛在獲益，主要根據(jù)最終導(dǎo)致中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。近10年來，隨著藥物治療的進(jìn)展，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)明顯減少。當(dāng)前最好的證據(jù)表明，同側(cè)中風(fēng)的年發(fā)生率僅是1%，達(dá)到比較CEA與藥物治療試驗(yàn)手術(shù)組的發(fā)生率［25］。同時(shí)，在臨床醫(yī)療費(fèi)用方面手術(shù)組高于藥物治療組3～8倍［26］。

表1　隨機(jī)ACAS和ACST研究結(jié)果，藥物治療患者5年中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間變化

2008年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志對(duì)其讀者做了一項(xiàng)調(diào)查，即“對(duì)70% ～80%無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者如何處理？”。49%學(xué)者選擇藥物治療，32%選擇CEA治療和19%選擇頸動(dòng)脈支架治療。發(fā)表2大PCTs顯示CEA手術(shù)在5年中減少了50%（12%～6%）［27］。這些研究都強(qiáng)調(diào)，優(yōu)化藥物治療是對(duì)所有頸動(dòng)脈狹窄患者基本和必須的策略。值得注意的是，從比較CEA與藥物治療試驗(yàn)得來的整體受益評(píng)估，沒有包括一些重要的損害，例如非致命性心肌梗塞、永久性顱神經(jīng)損傷、肺栓塞、肺炎、傷口感染、急性腎功能衰竭、深靜脈血栓形成和需要手術(shù)的局部血腫等。

3　相關(guān)手術(shù)指征

10多個(gè)歐美國家的數(shù)十個(gè)醫(yī)療中心的協(xié)作隨機(jī)研究，例如NASCET（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial）、ECST（ European Carotid Surgery Trialists）、ACST等長達(dá)10余年的隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，高度頸動(dòng)脈狹窄（70%～90%）有癥狀和無癥狀患者，CEA較藥物治療具有明顯優(yōu)勢，對(duì)中度頸動(dòng)脈狹窄（50%～69%）患者，兩者無明顯差異，而輕度頸動(dòng)脈狹窄（30%～49%）患者，藥物治療優(yōu)于CEA。因此，對(duì)無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者行CEA和CAS的主要適應(yīng)證包括：⑴ 經(jīng)CT檢查證實(shí)有同側(cè)腦梗塞（隱性腦卒中）；⑵ 頸動(dòng)脈管腔狹窄＞70%，擬行冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈等大手術(shù)患者。

頸動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度與后期中風(fēng)發(fā)生率增加的相關(guān)性，尚缺少證據(jù)。盡管有許多試驗(yàn)和多年臨床研究，無癥狀頸動(dòng)脈病變處理的選擇仍然存在爭議。有研究提出，可以根據(jù)以下臨床和影像學(xué)資料來判斷中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)以及手術(shù)治療是否受益。無癥狀頸動(dòng)脈病變患者后期中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的臨床和影像學(xué)相關(guān)因素包括：⑴ CT/MRI發(fā)現(xiàn)無癥狀腦梗塞；⑵ 狹窄程度的進(jìn)展；⑶ 低回聲斑塊或者灰度值（Gray Scale Median，GSM）＜15；⑷ 不規(guī)則斑塊；⑸ TCD發(fā)現(xiàn)自發(fā)性栓塞證據(jù)；⑹ AHA斑塊分型，Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型斑塊；⑺ MR診斷有斑內(nèi)出血（IPH）；⑻ 斑塊的面積＞80 mm2；⑼ 內(nèi)膜旁黑色區(qū)域＞10 mm2；⑽ 串聯(lián)的顱內(nèi)病變；⑾ 先前有同側(cè)或者對(duì)側(cè)TIA/輕微中風(fēng)病史。而與中后期較低中風(fēng)發(fā)生率相關(guān)的因素包括：⑴ 年齡＞75歲患者；⑵ 頸動(dòng)脈狹窄消退或者處于穩(wěn)定狀態(tài)；⑶ GSM＞30；⑷ AHA斑塊分型，Ⅲ、Ⅶ和Ⅷ型斑塊［28］。

4　結(jié)論

令人信服的證據(jù)表明，良好的藥物治療，例如降脂治療、抗血小板治療、抗高血壓治療和血糖控制治療，同時(shí)結(jié)合改變生活方式，能夠有效地緩解頸動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展，明顯減少腦血管事件。無論頸動(dòng)脈狹窄的程度或者病變是否引起癥狀，良好的藥物治療都應(yīng)該是所有頸動(dòng)脈狹窄患者的一線治療方案。［29,30］

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*通信作者：劉長建，E-mail：dr_cjliu@hotmail.com

文章編號(hào)：2096-0646.2016.02.01.01