劉靜莎，陳獻，高紅梅，常德，陳文麗，張健鵬

（1.遼寧醫(yī)學院武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州121001；2.武警總醫(yī)院呼吸科，北京100039）

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腫瘤標志物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關性的臨床研究

劉靜莎1，陳獻2，高紅梅2，常德2，陳文麗2，張健鵬2

（1.遼寧醫(yī)學院武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州121001；2.武警總醫(yī)院呼吸科，北京100039）

摘要：目的探討腫瘤標志物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）之間的關系及其臨床意義，以指導IPF早期臨床診斷。方法回顧性對比分析2012年1月-2015年9月于武警總醫(yī)院住院的IPF患者40例，肺癌患者50例，健康體檢者40例，收集3組患者的血清骨膠素（CYFRA211）、烯醇化酶（NSE）、鱗狀上皮細胞抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、抗原125（CA125）、抗原72-4（CA72-4）等腫瘤標志物。結果IPF患者CYFRA211、NSE、SCC、CEA及CA125水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），而CA72-4水平相當（P>0.05）。與肺癌患者比較，IPF患者的血清CA125水平顯著升高（P<0.05），NSE水平顯著降低（P<0.05），而其他腫瘤標志物在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。IPF患者血清SCC、NSE的陽性率與肺癌組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在與肺癌的分型比較中，IPF組血清CA125水平高于鱗癌組（P<0.05），SCC水平/陽性率顯著高于腺癌組和小細胞肺癌組（P<0.05），血清NSE水平/陽性率均顯著低于3個肺癌亞組（P<0.05）；其他腫瘤標志物與3個肺癌亞組之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125明顯升高。IPF患者血清CA125、SCC可作為IPF的早期診斷指標，而血清NSE水平可作為區(qū)分IPF與早期肺癌的一項預測指標。

關鍵詞：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；肺癌；腫瘤標志物

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種不明原因的進行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學和放射學表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎。IPF好發(fā)于老年人，發(fā)病率約為5/10萬，中位生存期為2～3年[1]。目前IPF早期診斷較難，臨床療效不佳，預后較差。IPF的發(fā)病率呈上升趨勢，目前臨床缺乏能對IPF早期診斷的指標。近年來，有文獻報道[2]腫瘤標志物和IPF之間存在關聯(lián)，本文對40例IPF患者血清腫瘤標志物的對比觀察，以期探討腫瘤標志物在IPF診斷中的意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年1月-2015年9月武警總醫(yī)院就診的IPF患者40例（男性28例，女性12例），肺癌患者50例（男性35例，女性15例）及健康體檢者40例（男性28例，女性12例）。其中IPF患者均符合2011年由美國胸科學會等制定的IPF診斷和治療指南的分級診斷標準，并除外肺結核、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺栓塞、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病。50例肺癌患者（腺癌22例，鱗癌16例，小細胞肺癌12例）均為病理確診病例，且除外伴有IPF。所有觀察對象的血液標本采集時間均為住院時，均未行化療、放療及糖皮質(zhì)激素等治療。40例健康體檢者均無心肺及全身系統(tǒng)性疾病。3組患者在年齡、性別組成等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2方法

3組患者均于清晨空腹采集靜脈血5 ml，血清離心后取上層液檢測，檢測儀器為瑞士羅氏公司的Cobas 6000全自動電化學發(fā)光儀。操作按照儀器和試劑盒說明書進行操作。檢測所有觀察對象的腫瘤標志物指標，包括血清骨膠素（serum cytokeratin19 fragment，CYFRA211）>3.3 ng/ml、烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）>16.3 ng/ml、鱗狀上皮細胞抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）>1.5 ng/ml、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）>5 ng/ml、抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4）>6.9 U/ml、抗原125（cancer antigen 125，CA125）>35 U/ml為陽性，否則為陰性。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，因所收集的各組數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布，計量資料以[M （Q25，Q75）]表示，多組間的比較用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，各組間的兩兩比較使用Mann-Whitney U秩和檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.13組之間血清腫瘤標志物的檢測結果

對IPF組、肺癌組、健康對照組3組間的CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA72-4、CA125水平進行Kruskal-Wallis H秩和檢驗，所得H值分別為33.878、53.080、10.280、29.654、2.236和52.044，P值分別為0.000、0.000、0.006、0.000、0.327和0.000，表示CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125 5種腫瘤標志物在3組間的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而CA72-4水平在3組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。在對3組的腫瘤標志物應用Mann-Whitney U秩和檢驗進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125均顯著高于健康對照組（P<0.05），而CA72-4水平相當（P>0.05）。與肺癌組比較，IPF組的血清CA125的水平顯著升高（P<0.05）、NSE水平顯著降低（P<0.05），而CYFR A211、SCC、CEA、CY72-4在兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2IPF及肺癌患者腫瘤標志物陽性率比較

IPF組與肺癌組之間血清NSE、SCC的陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而其他幾種腫瘤標志物差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3IPF組與分型后的3個肺癌亞組之間的比較

為了進一步了解IPF患者與不同類型肺癌之間的聯(lián)系，將肺癌組區(qū)分為鱗癌、腺癌、小細胞肺癌3個亞組進行分析，結果顯示，IPF組血清CA125水平高于鱗癌組（P<0.05），IPF組SCC水平/陽性率顯著高于腺癌組和小細胞肺癌組（P<0.05），IPF組血清NSE水平/陽性率均顯著低于3個肺癌亞組（P <0.05）；IPF組血清CA724、SCC、CYFRA211水平與3個肺癌亞組之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表1　3組間腫瘤標志物比較　[M（Q25，Q75）]

表2　IPF及肺癌患者腫瘤標志物陽性率　例（%）

表3　IPF組與分型后的肺癌患者6種腫瘤標志物陽性率比較　例（%）

3　討論

IPF的病因及發(fā)病機制目前并不清楚。有文獻報道，第14對染色體上的特異基因可能是IPF的高危因素[3]。有研究認為，IPF是肺的一種增殖性疾病，可能是一種癌前病變[2]，某些發(fā)病機制和腫瘤相似[4]。2011年IPF循癥診療指南也提出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺動脈高壓、肺氣腫等肺部疾病[5]。Goto等[6]研究顯示，IPF患者肺癌的發(fā)生率為4.8%～8.0%，較之普通人群肺癌發(fā)生率增加14倍。在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，IPF患者可出現(xiàn)多種血清腫瘤標志物的增高?；谏鲜鲈颍狙芯坑^察IPF與腫瘤標志物間的關系。

本研究結果顯示，IPF組血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125水平均顯著高于健康對照組。與肺癌組比較，IPF組血清CA125水平顯著升高、NSE水平顯著降低，CYFRA211、SCC、CEA、CY72-4則無統(tǒng)計學差異。進一步將IPF組與肺癌組中的鱗癌組、腺癌組、小細胞肺癌組3個亞組分別比較，結果顯示IPF組血清CA125水平高于鱗癌組，SCC水平顯著高于腺癌組和小細胞肺癌組，血清NSE水平均顯著低于3個肺癌亞組；其他腫瘤標志物則在IPF組與3個肺癌亞組間無統(tǒng)計學差異。

IPF主要表現(xiàn)為肺泡上皮損傷、成纖維細胞灶的形成以及細胞外基質(zhì)的過度積聚。肺泡上皮細胞的持續(xù)損傷是肺纖維化發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，有助于纖維化微環(huán)境[7]。本研究中IPF患者血清中多種來源于上皮的腫瘤標志物增高，一定程度上驗證上述觀點。多項研究提示Thl/Th2/Treg免疫失衡、凝血纖溶系統(tǒng)功能失衡、成纖維細胞增殖、肌成纖維細胞分化、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)失衡、氧化應激以及上皮細胞凋亡等多種機制均參與肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[8]，最近的證據(jù)表明，干/祖細胞可能在IPF發(fā)病機制和修復中發(fā)揮了關鍵作用，在IPF的治療提供新的潛在的未來的策略[9]。CA125最先在卵巢中發(fā)現(xiàn)，是卵巢癌的重要生物標志物。近年來發(fā)現(xiàn)，在肺癌中CA125水平也可見明顯升高。CA125可影響細胞間相互識別、黏著，促使腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移。正常情況下，CA125在氣管、支氣管、細支氣管、終末細支氣管上皮及氣管、支氣管腺體及胸膜間皮細胞中也有表達。當上述組織受到炎癥刺激或癌變時，CA125合成增加[10]。CA125影響機體免疫系統(tǒng)功能，尤其是糖脂中神經(jīng)節(jié)苷脂可抑制T細胞增值和自然殺傷細胞的細胞毒作用，對機體免疫系統(tǒng)造成持久的抑制[11]。本研究結果中顯示，IPF組血清CA125較肺癌組顯著升高，這可能源于IPF時支氣管及肺泡上皮廣泛持續(xù)損傷、炎癥因子的釋放及免疫系統(tǒng)的對抗等多種因素的共同作用。SCC為鱗狀上皮細胞抗原，主要表達于化生的肺泡上皮細胞[12]，血清中SCC濃度和鱗狀細胞癌的分化程度有關[13]。本研究結果顯示，IPF組SCC水平高于腺癌組及小細胞肺癌組，而與鱗癌組差異無統(tǒng)計學意義，提示IPF與鱗癌的發(fā)生機制有某些相似之處，來源于鱗狀上皮的損傷、化生，提示臨床上對于SCC顯著升高的IPF患者應注重其鱗癌的篩查及隨訪。NSE存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和神經(jīng)腫瘤中，主要提示小細胞肺癌。本研究中IPF組NSE水平均小于肺癌各組，提示NSE可作為早期區(qū)分肺癌與IPF的一個指標，尚有待進一步研究明確。

IPF患者之所以出現(xiàn)多種腫瘤標志物升高，可能與下述兩個因素有關：①IPF發(fā)生可能與腫瘤發(fā)生具有同源性，腫瘤標志物的升高提示了腫瘤的危險性信號，如本研究中，IPF患者與肺癌患者中，IPF患者除血清SCC及NSE的陽性率與肺癌組有差異外，其他腫瘤標志物陽性率在兩組間并無差異。因此應重視這類人群腫瘤的篩選及隨訪。②IPF患者肺泡上皮持續(xù)損傷，成纖維細胞惡性增生，導致來源于上皮的腫瘤標志物產(chǎn)生分泌增加。一些腫瘤標志物的水平與肺組織上皮的損傷嚴重程度密切相關。鑒于IPF的發(fā)病機制與腫瘤標志物存在同源性可能，可能與染色體上的特異基因有關，基因治療、抑制IPF上皮細胞凋亡及異型增生，誘導成纖維細胞凋亡等可能成為IPF治療的新途徑[14]。

本研究通過對IPF患者血清腫瘤標志物的觀察指示IPF患者血清CA125、SCC可作為IPF的早期診斷指標，而血清NSE水平或許可作為區(qū)分IPF與早期肺癌的一項預測指標。因此，腫瘤標志物的檢測對IPF的早期診斷具有一定價值。

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（張蕾編輯）

論著

Clinical research on correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis

Jing-sha Liu1, Xian Chen2, Hong-mei Gao2, De Chang2, Wen-li Chen2, Jian-peng Zhang2
(1. Postgraduate Raining Base, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Liaoning Medical University, Jinzhou, Liaoning 121001, China; 2. Department of Respiratory, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

Abstract:Objective To investigate the correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis and its clinical significance in order to instruct the early clinical diagnosis of IPF. Methods We analyzed and compared 40 cases of patients with IPF, 50 cases of patients with lung cancer, and 40 healthy volunteers (the control group) who were admitted in General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces from January, 2012 to September, 2015. we collected the tumor makers from the serum of all three teams above, such as serum cytokeratin19 fragment (CYFRA211), neuron specific enolase (NSE), squamous cell carcinoma antigen (SCC), carcinoembryonic antigen (CEA), cancer antigen 72 -4 (CA72 -4) and cancer antigen 125 (CA125), et al. Results The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA CA125 in patients with IPF was significantly higher than healthy volunteers (P < 0.05), while the serum level of CA72-4 was comparable (P > 0.05). Compared with patients with lung cancer, the serum level of CA125 in patients with IPF was obviously higher than those with lung cancer (P < 0.05), the serum level of NSE was lower (P < 0.05), but serum level of other tumor markers in both groups had no statistically significant difference (P > 0.05). The positive rate of serum SCC and NSE in patients with IPF and lung cancer group had statistically significant difference (P < 0.05). The analysis of classification and comparison in lung cancer showed thatbook=52,ebook=57the serum CA125 level in patients with IPF was higher than squamous cell carcinoma (P < 0.05), the serum SCC level/positive rate was significantly higher than that of adenocarcinoma and small cell lung(P < 0.05), the serum NSE level/positive rate was significantly lower than that of sub-groups of patients with lung cancer (P < 0.05), while other tumor markers had no statistical differences in the two groups (P > 0.05). Conclusions The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA and CA125 is significantly higher in IPF patients. The serum CA125 and SCC can be used as two early diagnosis markers of IPF, and serum level of NSE can be used as a predictor to distinguish the IPF and early lung cancer.

Keywords:idiopathic pulmonary fibrosis; lung cancer; tumor marker

[通信作者]張健鵬，E-mail：zjp99@vip.sina.com；Tel：13501156115

收稿日期：2015-12-16

文章編號：1005-8982（2016）08-0051-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.08.011

中圖分類號：R563.9

文獻標識碼：A