白　璐　白俊清　王國立

(1.華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心， 河北唐山 063000; 2.華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院， 河北唐山 063000; 3.華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 河北唐山 063000)

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中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的早期實驗診斷研究

白璐1白俊清2王國立3*

(1.華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心， 河北唐山 063000; 2.華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院， 河北唐山 063000; 3.華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 河北唐山 063000)

【摘要】目的 探討中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)早期診斷的血液學(xué)指標(biāo)，對其早期診斷的臨床價值。方法選取華北理工大學(xué)附屬骨科醫(yī)院自2010年1月至2015年2月，中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓形成150例為病例組，選取同期沒有下肢深靜脈血栓形成的150例為對照組。采集空腹靜脈血分別采用放射免疫分析法檢測125I纖維蛋白原(iodine 125 labeled focused ion beam，125IFIB)和自動血凝儀檢測D-二聚體(D-dimer， DD)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿進(jìn)行血漿纖維蛋白原(focused ion beam， FIB)、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ， AT-Ⅲ)、血栓前體蛋白(thrombus precursor protein， TpP)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin antithrombin complexes, TAT)檢測。結(jié)果術(shù)后血漿中的125I纖維蛋白原和D-二聚體檢測結(jié)果表明，血栓組明顯升高，血漿中的125I纖維蛋白原和D-二聚體術(shù)后值明顯高于術(shù)前值(P<0.05)。在用 ELISA 方法檢測的指標(biāo)中血漿纖維蛋白原、D-二聚體、血栓前體蛋白、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和抗凝血酶Ⅲ的曲線下面積分別為 88.1%、86.4%、67.4%、70.0%和64.1%。 Logistic 回歸分析結(jié)果表明，纖維蛋白原和D-二聚體OR 值分別為13.294和7.784(P<0.05)。結(jié)論血漿纖維蛋白原和D-二聚體在對人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓患者早期診斷中價值較高。

【關(guān)鍵詞】人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；I纖維蛋白原；D-二聚體；下肢深靜脈血栓；血栓前體蛋白；凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物；抗凝血酶Ⅲ

中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓形成，是臨床常見的合并癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致肺栓塞(pulmonary embolism， PE)，威脅生命。125I纖維蛋白原和D-二聚體等因子能特異性反映體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)[1]，但診斷深靜脈血栓的準(zhǔn)確性，目前臨床報道不一。本研究動態(tài)觀察了中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期的血漿中125I纖維蛋白原(iodine 125 labeled focused ion beam，125IFIB)、D-二聚體(D-dimer， DD)、血栓前體蛋白(thrombus precursor protein， TpP)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin antithrombin complexes, TAT)和D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ， AT-Ⅲ)對關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓 的形成是否具有診斷價值進(jìn)行檢測，為中老年外傷性髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓的早期診斷，確定特異度強(qiáng)、敏感度高的獨立危險因素指標(biāo)，或者建立幾個復(fù)合指標(biāo)的診斷策略。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究對象為2011年1月至2015年2月于華北理工大學(xué)附屬骨科醫(yī)院骨科確診的股骨頸骨折[國際疾病分類(International Classification of Diseases-10， ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)[2]：S72.0]和股骨粗隆間骨折(ICD-10標(biāo)準(zhǔn)：S72.2)，并行單側(cè)人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的中老年患者。在所有患者知情同意，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過，選擇經(jīng)彩色多普勒超聲確診為術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的患者150例作為血栓組，其中男性109例，女性41例，年齡45～74歲，平均年齡(57.8±9.8)歲。選取同期無下肢靜脈血栓形成的150例作為無血栓組，其中男性111例，女性39例，年齡46～73 歲，平均年齡(57.8±9.8)。兩組的排除標(biāo)準(zhǔn)均為：①術(shù)前存在凝血障礙和/或下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)患者；②近期有自發(fā)性顱內(nèi)出血或者活動性出血的患者；③嚴(yán)重肝腎疾病、血糖血脂代謝紊亂、腫瘤和結(jié)締組織病患者；④伴有出血性疾

病或需長期應(yīng)用抗凝藥物治療患者；⑤患有其他有可能影響實驗結(jié)果的相關(guān)疾病的患者。

1.2檢測方法

本研究將在2011年1月至2015年2月期間華北理工大學(xué)附屬骨科醫(yī)院骨科入組病例的術(shù)前血液樣本分裝置于真空含草酸鈉的抗凝管中,術(shù)后第8小時開始采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利伐沙班進(jìn)行抗凝(10 mg/次，口服，1 次/d)，早晨空腹?fàn)顟B(tài)采集血液樣本，術(shù)前術(shù)后血液樣本均凍存于-80 ℃，復(fù)融后放免分析法用全自動血凝儀ACL9000統(tǒng)一檢測術(shù)前第24小時和術(shù)后第8小時，125IFIB和DD(試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所提供，批內(nèi)變異系數(shù)<10%，批間變異系數(shù)<15%)。術(shù)前第24小時和術(shù)后第8小時，酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)統(tǒng)一檢測 FIB、DD、TpP、TAT 和AT-Ⅲ(ELISA測定試劑盒IBL，德國)。將以上圍術(shù)期結(jié)果與彩色多普勒超聲結(jié)果結(jié)合，回顧性分析各個監(jiān)測指標(biāo)對DVT形成的敏感度、特異度和各指標(biāo)的早期診斷價值。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1125IFIB和DD檢測結(jié)果

術(shù)前第24小時無血栓組與血栓組血漿中的125I纖維蛋白原與D-二聚體檢測結(jié)果均有升高，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后第8小時無血栓組與血栓組血漿中的125I纖維蛋白原與D-二聚體檢測結(jié)果表明，血栓組明顯升高，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血栓組中125IFIB和DD術(shù)后值明顯高于術(shù)前值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1　無血栓組與血栓組術(shù)前、術(shù)后血漿中125IFIB和DD檢測結(jié)果

2.2ELISA檢測結(jié)果

術(shù)后第8小時以無血栓組作為陰性對照，根據(jù)血栓組FIB、DD、TpP、TAT 和AT-Ⅲ的變化，繪制各個指標(biāo)的 ROC 曲線趨勢。各指標(biāo)均在術(shù)后第8小時以顯著升高(詳見圖1)，分析各檢測指標(biāo)的 ROC 曲線下的面積(表2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) FIB和DD的曲線下面積較大，為 88.1%和86.4%(P<0.01)，TpP 和TAT 的曲線下面積分別為67.4%和70.0%(P<0.05)，AT-Ⅲ的曲線下面積為64.1%，術(shù)前檢測差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。當(dāng)曲線下的面積取最大值時，F(xiàn)IB的敏感度為 91%，特異度為 78%，DD 的敏感度為 87%，特異度為76%。

2.3 深靜脈血栓形成的多因素的 Logistic 回歸分析

為了排除各個單因素之間的相互干擾，本研究又對所有可能影響深靜脈血栓形成的因素采用了 Logistic 回歸分析結(jié)果表明，纖維蛋白原和D-二聚體是中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓的重要的獨立的危險因素，其OR值分別為13.294和7.784(P<0.05，表3)。

圖1　ROC曲線

TestingindexAreaunderthecurveStandarderrorP95%ConfidenceintervalLowerlimitvalueUpperlimitvalueFIB0.8810.0530.0000.7780.984DD0.8640.0570.0000.7520.975TpP0.6740.0850.0600.5070.841AT-Ⅲ0.6410.0880.1260.4690.814TAT0.7000.0830.0300.5380.862 ROC:receiveroperatingcharacteristiccurve;FIB:labeledfocusedionbeam;DD:D-dimer;TpP:thrombusprecursorprotein;AT-Ⅲ:antithrombinⅢ;TAT:thrombinantithrombincomplexes.

表3　深靜脈血栓的形成多因素的 Logistic 回歸分析

FIB: focused ion beam; DD:D-dimer; TpP：thrombus precursor protein； AT-Ⅲ： antithrombin Ⅲ；TAT:thrombin antithrombin complexes.

3討論

我國目前逐漸步入了老齡化社會，老齡化的人口比例在社會中比例增大。中老年外傷性關(guān)節(jié)損傷的病例數(shù)量亦隨之增多，人工關(guān)節(jié)置換數(shù)量呈逐年遞增。本課題所研究的中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見合并癥之一[3-6]，對其早期診斷及早期治療已成為前骨傷科學(xué)領(lǐng)域的熱點問題。下肢深靜脈血栓臨床表現(xiàn)為：①患肢腫脹；②壓痛；③Homans征陽性；④淺靜脈曲張等。

目前公認(rèn)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是下肢靜脈造影。由于該方法為有創(chuàng)檢查，此項檢查本身也有導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險，且需人工關(guān)節(jié)置換患者又多為高齡患者，基礎(chǔ)疾病較多，不適宜首選造影檢查。彩色多普勒超聲由于具有無創(chuàng)性、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性強(qiáng)和價格低廉的優(yōu)點，在臨床上被廣泛的應(yīng)用于下肢DVT的診斷，但不能預(yù)測DVT發(fā)生。國內(nèi)多數(shù)研究[3-6]報道， 彩色多普勒超聲早期即可以提示下肢靜脈是否存在回心血流障礙和靜脈血液淤滯，并且可以準(zhǔn)確檢測最大血流速度和靜脈血管內(nèi)徑，因而對長期臥床患者下肢DVT的形成具有一定的診斷價值。為了與彩色多普勒超聲結(jié)果結(jié)合，探索一種或者多種復(fù)合的簡單快速而且敏感性、特異性均好檢測指標(biāo)，進(jìn)而早期預(yù)測DVT發(fā)病，是本項研究主攻方向。

本實驗從關(guān)節(jié)外科的實際情況出發(fā)，經(jīng)過對國內(nèi)外文獻(xiàn)反復(fù)研習(xí)，選擇了FIB、DD、AT-Ⅲ、TpP 和TAT 等作為檢測指標(biāo)，對中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓患者進(jìn)行了圍手術(shù)期的動態(tài)檢測，根據(jù)檢測結(jié)果分析各診斷指標(biāo)與 DVT形成之間的相互關(guān)系。

血漿纖維蛋白原是由肝臟合成具有凝血功能的急性時相的反應(yīng)蛋白,既是高濃度纖溶酶的靶物質(zhì)又是凝血酶作用的底物，作為與凝血功能相關(guān)的蛋白質(zhì)是血液中含量最高的凝血因子，反映了凝血原料的充足性，同時在凝血、纖溶中發(fā)揮重要作用。血漿FIB含量增加提示患者血漿黏度和/或全血黏度的升高，血小板聚集性增強(qiáng)，在一定程度上反映患者血栓和/或動脈粥樣硬化的風(fēng)險[7]。手術(shù)、應(yīng)激、外傷均可引起FIB 含量升高，其增高的程度與創(chuàng)傷程度呈正相關(guān)，易導(dǎo)致高纖維蛋白原血癥，最終形成血栓[8-12]。姚潔等[9]研究結(jié)果顯示,FIB可以作為預(yù)防血栓形成的檢測指標(biāo)之一。本實驗 ROC 曲線下面積統(tǒng)計分析結(jié)果顯示：FIB 的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其對人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 的診斷具有較好的特異性和敏感性。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶后所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，急性血栓時由于大量纖維蛋白降解，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，來源于交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物 DD 也大量增加，血漿濃度顯著升高，表明此時體內(nèi)繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。因此，DD是血栓形成后繼發(fā)性纖溶的分子標(biāo)志物，敏感性強(qiáng)，其升高反映體內(nèi)繼發(fā)纖溶和/或血栓的存在[13-16]。國內(nèi)外大量研究[1-3，7，13-16]結(jié)果顯示與其他纖維蛋白降解的產(chǎn)物和/或血液凝固激活的化學(xué)標(biāo)志物相比較，DD 檢測作為診斷DVT的工具有其獨特的優(yōu)勢[10]，因此，現(xiàn)代臨床上逐漸將 DD作為排除 DVT的金標(biāo)準(zhǔn)之一。

AT-Ⅲ是凝血酶和Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，通過精氨酸-絲氨酸肽鍵與凝血酶與相結(jié)合[17]。研究[18-20]結(jié)果顯示，深靜脈血栓的形成可能與局部抗凝血酶Ⅲ的缺乏有關(guān)，從而抑制纖溶系統(tǒng)，使局部凝血活性增加。TpP 是分子量較高的可溶性纖維蛋白的多聚體，人體血漿中 TpP 升高表明有急性血栓形成的危險和TAT是反映凝血酶生成和活性增高的分子標(biāo)志物，可以調(diào)節(jié)凝血反應(yīng)的強(qiáng)度對血液高凝狀態(tài)的檢查具有一定的臨床意義。

綜上所述，本研究所檢測的特異的凝血標(biāo)志物在中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后第48小時的血漿含量均異常的升高，以血漿纖維蛋白原和D-二聚體更為突出，可能與手術(shù)過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞、局部組織的廣泛損傷以及炎性介質(zhì)釋放刺激血小板活化，最終導(dǎo)致凝血系統(tǒng)被激活有關(guān)[21-23]。因此，血漿纖維蛋白原和D-二聚體對DVT的早期診斷具有重要意義。但是，中老年外傷性人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT 形成的各種生物標(biāo)志物釋放的動力學(xué)尚未明確，是單一指標(biāo)即可對早期DV確診亦或是需要多種標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測？將是今后工作研究的重點，需要進(jìn)一步開展對比性的大規(guī)模臨床研究，為臨床醫(yī)生及時對關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 高?；颊叩脑珙A(yù)防、早診斷，早治療提供可靠的數(shù)據(jù)支持，是DVT的危害降到最低。

4參考文獻(xiàn)

[1]Jin L,Jin H,Zhang G,et al.Changes in coagulation and tissue plasminogen activator after the treatment of cerebral infarction woth lumbrokinase [J]. Clin Hemorhrol Microcirc, 2000,23(224):213-218.

[2]WHO. Intemational statistical classification of diseases and related health problems[M]. 10th ed. Geneva: World Health Organization,2010.

[3]錢榮勛.全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后1年關(guān)節(jié)功能的定量分析[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志,2015,8(3)：224-228.

[4]劉濤，楊盛家，俞恒錫，等.炎性腹主動脈瘤合并下肢深靜脈血栓形成——病例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,36(5)：820-823.

[5]岳辰， 謝錦偉，蔡東峰，等.靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸減少初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血的有效性及安全性研究[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015,8(1)：44-48.

[6]蘇利亞. 老年臥床患者下肢深靜脈血流動力學(xué)改變與血栓形成的關(guān)系[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,6(3):396-398.

[7]張麗. 青年腦梗死患者纖維蛋白原水平與其神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的關(guān)系[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2014,11(11):1738-1740.

[8]林媛，李積鳳，劉杰，等.Bβ448野生型及突變型纖維蛋白原穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞系的建立[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(2):187-192.

[9]姚潔，王莉，吳曉光，等. 50例纖維蛋白原增高老年患者臨床資料分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,31(1):72-75.

[10]van Hylckama Vieg A,Rosendaal F R.High levels of fibrinogen are associated with the rise of deep venous thrombosis mainly in the erderly [J]. J Thromb Haemost,2013,1(12):2677-2678.

[11]Yukizawa Y,Inaba Y,Watanabe S,et al. Association between venous thrombembolism and plasma levels of both soluble fibrin and plasminogen-activator inhibitor 1 in 170 patients undergoing total hip arthroplasty [J].Aeta Orthop,2012,83(1):14-21.

[12] 姚潔. 50例纖維蛋白原增高老年患者臨床資料分析[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,2(1)：72-74.

[13]熊長明.D-二聚體在深靜脈血栓形成和急性肺栓塞中的診斷價值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012,4(2):104-105.

[14]郭雪梅.快速D-二聚體檢測在診斷靜脈血栓形成中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國實驗診斷學(xué),2000,4(1):42.

[15]董小黎， 李良，劉國貞.D-二聚體及其抗體在心血管疾病中的應(yīng)用[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000, 21(4):356-358.

[16]Stang L J. D-dimer and fibrinogen/fibrin degradation products[J]. Methods Mol Biol, 2013,992:415-427.

[17]Wong P, Baglin T. Epidemiology, risk factors and sequelae of venous thromboembolism[J]. Phlebology, 2012,27 (2):2-11.

[18]Barba R, Zapatero A, Losa J E, et al. Venous thromboembolism in acutely ill hospitalized medical patients[J]. Thromb Res,2010,126(4):276-279.

[19]Levy Y D, Hardwick M E, Copp S N, et al. Thrombosis incidence in unilateralvssimultaneous bilateral total knee arthroplasty with compression device prophylaxis[J]. J Arthroplasty,2012,8(12):570-580.

[20] Fiengo L, Bucci F, Patrizi G, et al. Postpartum deep vein thrombosis and plmonary embolism in twin pregnancy: undertaking of clinical symptoms leading to massive complications[J]. Thromb J, 2013,11(1):11-14.

[21] 李瑋, 王縛鯤,安黎云. D-二聚體檢測方法及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志,2013,25(5) ：80-83.

[22] 李林濤, 吳海山,符培亮,等. 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用不同劑量氨甲環(huán)酸有效性的研究[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志， 2015，27(4) :32-36.

[23] 張望德, 張楊. 下肢深靜脈血栓溶栓治療研究進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志，2013，25(12) ：93-95.

編輯慕萌

Early experimental diagnosis for deep vein thrombosis after traumatic hip arthroplasty in old and middle-aged patients

Bai Lu1， Bai Junqing2, Wang Guoli3*

(1.MedicalExperimentalCenterforJitangCollegeofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,HebeiProvince,China; 2.JitangCollegeofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,HebeiProvince,China; 3.ClinicalMedicineCollegeofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,HebeiProvince,China)

【Abstract】Objective To investigate the clinical value by detecting hematology index in the early experimental diagnosis of deep vein thrombosis after traumatic hip arthroplasty in old and middle-aged patients. MethodsTotally 150 cases of traumatic hip arthroplasty combined with deep vein thrombosis in lower limb were selected as a study group (thrombus group) while 150 cases without deep vein thrombosis in lower limb were chosen as a control group. All those patients are from Tangshan Orthopedics Hospital during January 2011 to February 2015. To conduct125IFIB and DD detection of collected fasting venous blood by radioimmunoassay and to detect FIB, DD, AT-Ⅲ, TpP, TAT of plasma by ELISA. ResultsPostoperative125IFIB and DD of plasma testing results show that 125IFIB and DD in plasma in thrombus group increased significantly, which is obviously higher than preoperative value, as it is statistically significant. (P<0.05) On the other hand, the results from ELISA show that the area under the curve of FIB, DD, TpP, TAT and AT-Ⅲ are respectively 88.1%, 86.4%,P<0.01; 67.4%, 70.0%, P<0.05 and 64.1%,P>0.05. The results of Logistic regression analysis showed that the OR values of fibrinogen and D-two were 13.294 and 7.784 respectively(P<0.05).Conclusionfibrinogen and D-dimer in plasma have certain clinical significance in the early diagnosis of deep vein thrombosis patients after hip arthroplasty.

【Key words】traumatic hip arthroplasty；I fibrinogen；D-dimer(DD)；deep vein thrombosis；thrombus precursor protein (TpP)；thrombin antithrombin complexes (TAT)；antithrombin Ⅲ(AT-Ⅲ)

(收稿日期：2016-01-15)

【中圖分類號】R 687.4

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.022]

*Corresponding author， E-mail：15383055966@163.com

基金項目：河北省科技廳計劃項目(10276110D)。This study was supported by Hebei Provincial Science and Technology Department Project(10276110D).

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-04-1221∶14網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.044.html

· 臨床研究 ·