趙 亮 黃湘華 李 婷 任貴生 王慶文 陳文萃 劉志紅

沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性的臨床觀察

趙 亮1黃湘華1李 婷2任貴生1王慶文1陳文萃1劉志紅1

目的：評估沙利度胺聯(lián)合地塞米松化療方案對初次治療的系統(tǒng)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性患者的療效和安全性。 方法：回顧性分析2009年4月至2014年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科確診并采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD)作為初次治療方案的AL型淀粉樣變性患者的臨床及隨訪資料。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算患者生存時間，COX風(fēng)險比例模型分析預(yù)后危險因素。 結(jié)果：本研究共納入患者63例，男女比例為1.52∶ 1，中位年齡為57歲，中位治療周期為19月(4～78月)。38例患者(60.3%)心臟受累，38例(60.3%)患者兩個或以上的器官受累。37例患者取得血液學(xué)反應(yīng)，總體血液學(xué)緩解率為58.7%，中位緩解時間為4月，其中18例(28.6%)達(dá)到完全緩解，中位緩解時間為3月，10例(15.9%)達(dá)到非常好的部分緩解，中位緩解時間為5.5月，9例(14.3%)達(dá)到部分緩解，中位緩解時間為5月。23例(36.5%)患者獲得器官緩解，腎臟緩解和心臟緩解分別為23例(36.5%)和10例(15.9%)，中位緩解時間分別為8.5月和18.8月。有3例患者病情復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為7月(3～19月)。中位隨訪時間為28月，2年生存率為78.5%，K-M曲線估計的中位生存時間尚未達(dá)到。達(dá)到血液學(xué)緩解的患者組相比未達(dá)到血液學(xué)緩解的患者組預(yù)后更好(3年生存率87.5%vs36.3%，P<0.01) 心臟受累的患者組相比于無心臟受累患者組預(yù)后更差(3年生存率52.4%vs87.0%，P<0.01)。常見不良反應(yīng)包括外周神經(jīng)病變(23.8%)、胃腸道反應(yīng)(17.4%)、乏力(11.1%)、皮疹(6.3%)等。9例患者因不良反應(yīng)和治療無效停藥，12例患者沙利度胺減量，22例患者地塞米松減量。 結(jié)論：TD方案對初次治療的AL淀粉樣變性患者有一定的療效，且耐受性較好，長期療效有待進(jìn)一步觀察。

系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性 沙利度胺 地塞米松 療效 毒副作用

系統(tǒng)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性是最常見的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性，其發(fā)病是由于異常的單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的游離輕鏈聚集形成淀粉樣纖維沉積于多個組織與器官所致[1]。該病預(yù)后差，未經(jīng)治療的患者中位生存期僅為13月，約40%患者在確診1年內(nèi)死于嚴(yán)重器官受累[2-4]。接受化療和(或)干細(xì)胞移植可明顯提高患者生存率[5]。大劑量馬法蘭聯(lián)合干細(xì)胞移植(HDM/ASCT)是最有效的治療方案之一，接受治療的患者總生存期為6.3年[6-8]。但僅有20%～25%的患者符合移植標(biāo)準(zhǔn)[9]。常用的聯(lián)合化療方案包括以烷化劑、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案。馬法蘭聯(lián)合地塞米松(MD)方案曾被作為治療AL淀粉樣變性的標(biāo)準(zhǔn)方案[10-11]。以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑已成為一線治療方案[12]。

沙利度胺是首個用于治療AL淀粉樣變性的免疫調(diào)節(jié)劑，有研究表明沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD)方案治療反應(yīng)率48%，但毒副反應(yīng)較大，且均用于治療復(fù)發(fā)和難治性患者[13-14]。目前國內(nèi)外缺乏TD方案初次治療的療效和毒副反應(yīng)的報道。本研究回顧性分析63例初次治療采用TD方案的AL淀粉樣變性患者的相關(guān)資料，旨在探討該方案的療效和安全性。

對象和方法

研究對象 回顧性分析2009年4月至2014年12月在南京總醫(yī)院腎臟科確診并采用TD方案為初次治療方案的AL型淀粉樣變性患者63例，所有患者均以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，并通過腎活檢和(或)皮膚脂肪活檢、直腸黏膜活檢確診為AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性，器官受累評定依據(jù)文獻(xiàn)[15]。

治療方案 所有患者均為確診后首次接受治療，沙利度胺起始劑量為50 mg/晚，1周后未見不良反應(yīng)加量至100 mg/晚，以此類推，最高劑量為200 mg/晚。地塞米松起始劑量為40 mg/周，28d為1個治療周期。如果發(fā)生2級或2級以上的不良反應(yīng)，則沙利度胺及地塞米松減量或停用。所有患者均采用該方案治療4個療程及以上，排除同時采用其他方案治療的患者。

觀察指標(biāo) 確診時所有患者均需檢測血清肌酐、血清尿素氮、尿酸、白蛋白、堿性磷酸酶、血紅蛋白(Hb)、24h尿蛋白定量、免疫固定電泳、血清游離輕鏈、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)、肝臟右肋下最大斜徑、室間隔厚度、左室射血分?jǐn)?shù)、骨髓漿細(xì)胞比例等指標(biāo)。心臟受累患者需定期檢查心臟超聲、NT-proBNP和TnT。

療效及不良反應(yīng)判定 緩解依據(jù)文獻(xiàn)分為血液學(xué)緩解及器官緩解[16]。不良反應(yīng)依據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v4.0)。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)描述，分類變量以率表示。利用Kaplan-Meier法計算患者的生存時間，組間對比采用Log-rank檢驗(yàn)，采用單因素COX回歸模型計算各個因素的風(fēng)險比值(HR)，并將單因素分析有顯著差異的變量納入多因素COX回歸模型分析，進(jìn)一步明確獨(dú)立的預(yù)后因素。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 本研究共納入患者63例，其中男性38例，男女比例為1.52∶ 1，中位年齡為57歲(33～76歲)。其中κ型患者有10例，λ型53例，49.2%患者血清免疫固定電泳檢出M蛋白，以λ型IgG和λ型IgA多見?；颊呔心I臟受累，59例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，心臟受累38例(60.3%)，肝臟受累1例，兩個以上器官受累患者38例(60.3%)(表1)，患者M(jìn)ayo分級：1級11例(28.9%)，2級9例(23.7%)，3級18例(47.4%)。心臟相關(guān)指標(biāo)：心臟射血分?jǐn)?shù)65%(36%～77%)，NT-proBNP 548 pg/ml (29～19 580 pg/ml)，TnT 0.039 ng/ml (0.006～1.71 ng/ml)，心臟室間隔厚度11.7 mm(11.7±3.1 mm)。

表1 63例患者的主要臨床資料

療效 37例患者達(dá)到不同程度血液學(xué)緩解，總體緩解率為58.7%，總體中位緩解時間為4月，其中18例(28.6%)達(dá)到完全緩解，中位緩解時間為3月，10例(15.9%)達(dá)到非常好的部分緩解，中位緩解時間為5.5月，9例(14.3%)達(dá)到部分緩解，中位緩解時間為5月。23例(35.5%)獲得腎臟緩解，中位緩解時間為8.5月。10例(15.9%)獲得心臟緩解，中位緩解時間為18.8月。Mayo分期1級、2級和3級血液學(xué)緩解率分別為72.7%(8/11)，55.6%(5/9)，38.9%(7/18)，完全緩解率分別為18.2%(2/11)，11.1%(1/9)，16.7%(3/18)。血清肌酐、尿蛋白、輕鏈類型、白蛋白等基線資料在血液學(xué)緩解組和未緩解組組間對比中均沒有顯著意義。

預(yù)后 63例患者中位隨訪時間為28月，K-M曲線估計的中位生存時間尚未達(dá)到，2年生存率為78.5%。隨訪過程中死亡17例(27.0%)，4例在TD方案治療期間死亡，2例死于心功能不全(均有心臟淀粉樣變性受累)、1例患有肝臟淀粉樣變性、1例死亡原因不明；13例在停用TD方案治療后死亡，8例死于心臟相關(guān)并發(fā)癥(包括心律失常、心臟衰竭、低血壓)、1例死于惡液質(zhì)、1例因?yàn)樵l(fā)病進(jìn)展、3例死亡原因不明。心臟受累組較無心臟受累患者組預(yù)后差(P<0.01)(圖1)，兩組估計3年生存率達(dá)分別為52.4%和87.0%(P<0.01)。血液學(xué)緩解組預(yù)后優(yōu)于未達(dá)到血液學(xué)緩解組(P<0.01)(圖1)，兩組估計3年生存率分別為87.5%和36.3%(P<0.01)。3例患者復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為7月(3～19月)。

圖1 A：總體生存曲線；B：總體無進(jìn)展生存曲線；C：心臟受累組與心臟未受累組生存曲線；D：血液學(xué)緩解組與血液學(xué)未緩解組生存曲線

單因素分析表明心臟受累、NT-proBNP≥1 800 pg/ml與患者預(yù)后相關(guān)(表2)，多因素分析表明NT-proBNP≥1 800 pg/ml(HR 7.941；95%CI 1.334～47.27,P=0.023)是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

表2 生存預(yù)后影響因素分析

eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；NT-proBNP：N端前腦鈉肽；低血壓定義：收縮壓<90 mmHg和或舒張壓<60 mmHg

不良反應(yīng)患者中位治療周期為19月(4～78月)。37例(58.7%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)(表3)，主要不良反應(yīng)包括感覺神經(jīng)病變15例(23.8%)及胃腸道反應(yīng)11例(17.4%)。1級不良反應(yīng)26例(41.3%)，2級不良反應(yīng)26例(41.3%),3級不良反應(yīng)11例(17.4%)，未見4級及以上不良反應(yīng)(表3)。其中有9例因不良反應(yīng)和(或)治療無效停藥，12例予沙利度胺減量，11例減量至50 mg/晚，1例減量至25 mg/晚， 22例予地塞米松減量，18例地塞米松減量至20 mg/周，6例地塞米松減量至10 mg/周。

討 論

AL型淀粉樣變性的發(fā)病是由于異常漿細(xì)胞克隆產(chǎn)生的輕鏈錯折疊并沉積于組織和器官所致，因此，其治療目標(biāo)是快速、深度、持久地抑制異常漿細(xì)胞克隆，同時盡量減少治療相關(guān)毒副作用，并通過支持治療保護(hù)器官功能。其治療方法由多發(fā)性骨髓瘤的治療方案演變而來，包括HDM/ASCT和聯(lián)合藥物化療。

表3 沙利度胺聯(lián)合地松方案化療期間的主要不良反應(yīng)

傳統(tǒng)的口服馬法蘭聯(lián)合潑尼松化療方案(MP)，總緩解率僅為28%，且起效時間長。馬法蘭聯(lián)合地塞米松的化療方案(MD)，血液學(xué)緩解率達(dá)38%[10]。新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯(lián)合地塞米松的化療方案(BD)取得不錯的療效，成為AL淀粉樣變性的一線治療方案，而BD聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療能夠進(jìn)一步提高患者生存率[17]。本中心報道的72例患者采用BD方案化療，3月的血液學(xué)緩解率達(dá)到75%，中位緩解時間為2月，神經(jīng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)率與本組研究相當(dāng)，血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)較本組研究較高，但BD方案治療費(fèi)用較高，部分患者經(jīng)濟(jì)條件無法耐受，所以在本中心治療時選擇TD方案[18]。

沙利度胺具有抗血管生成和促進(jìn)漿細(xì)胞凋亡的作用。1999年,Singhal等[19]發(fā)現(xiàn)沙利度胺在用于治療難治性及復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤中，治療緩解率達(dá)30%，聯(lián)合使用地塞米松化療，進(jìn)一步提高多發(fā)性骨髓瘤的緩解率[20]，目前以沙利度胺為基礎(chǔ)的治療方案已被NCCN指南推薦作為治療MM的備選方案之一[21]。

沙利度胺用于治療AL淀粉樣變性研究報道較少，且多作為二線治療方案，治療劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究首次報道了TD方案用于AL淀粉樣變性患者的初始治療，總體緩解率高于Dispenzieri[13]、Palladini等[14]的報道。本研究緩解率高于文獻(xiàn)報道的可能原因包括：(1)本研究的患者均為初次治療患者，而國外研究多為一線治療方案失敗或者復(fù)發(fā)的患者。(2)本研究療程較長，Dispenzieri等[13]研究中僅50%的患者治療時間超過3月，Palladini等[14]報道的中位治療時間僅為5.7月，而本組患者的中位治療時間達(dá)到19月。本研究中絕大多數(shù)患者在6月之內(nèi)獲得血液學(xué)緩解，但也有9例患者在延長治療時間(10～19月)取得血液學(xué)緩解，提示延長療程可能提高緩解率。本組患者療程較長的原因可能與沙利度胺單次用藥劑量較低有關(guān)，本研究沙利度胺的最大劑量為200 mg/晚，而國外文獻(xiàn)報道的最大劑量為400 mg/晚，導(dǎo)致部分患者無法耐受而在治療的早期因不良反應(yīng)減量或停藥，影響緩解率。(3)在多發(fā)性骨髓瘤治療中，TD方案相比沙利度胺單藥方案的緩解率更高。本研究方案地塞米松中位劑量為40 mg/周，劑量多于Palladini等人研究[14]，也是本組患者有效率提高的原因之一。

本研究單因素風(fēng)險分析中，心臟受累和NT-proBNP≥1 800 pg/ml是影響預(yù)后的兩個因素，而在多因素風(fēng)險分析中，NT-proBNP≥1 800 pg/ml是唯一影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素，所以心臟受累嚴(yán)重性將嚴(yán)重影響患者預(yù)后，這與文獻(xiàn)報道一致。

不良反應(yīng)中感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率要高于Palladini等[14]的研究報道，其原因可能與人種差異以及治療前部分患者已經(jīng)存在外周神經(jīng)病變相關(guān)，同時本組研究沙利度胺治療時間長，累計劑量較大，亦可導(dǎo)致更多感覺神經(jīng)病變。胃腸道、乏力等不良反應(yīng)與Dispenzieri[13]和Palladini等[14]的報道的比例相近，本研究嚴(yán)重的不良反應(yīng)人數(shù)明顯較少，尤其是深靜脈血栓并發(fā)癥在本組研究中并未出現(xiàn)，可能與單次服用沙利度胺劑量較低(中位治療量100 mg/d)以及預(yù)防性口服阿司匹林抗凝治療相關(guān)。

本研究仍存在不足之處，(1)本研究為回顧性單中心研究，一些隨訪資料不完善的患者未納入研究，存在一定的選擇偏倚；(2)本研究的樣本量較小，對危險因素分析結(jié)果可能存在影響；(3)所有患者均為門診治療，不良反應(yīng)的記錄可能被低估，且用藥劑量調(diào)整依賴于定期隨訪，可能存在劑量調(diào)整不及時的情況。所以本方案的療效及耐受性仍有待前瞻性多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

小結(jié)：TD方案對AL淀粉樣變性的初次治療有一定療效。相對于自體外周血干細(xì)胞移植及其他化療方案，費(fèi)用較低，在經(jīng)濟(jì)壓力較大的患者更易于接受，且口服給藥方式有助于提高患者依從性。雖存在一定的不良反應(yīng)，但絕大部分患者均能耐受，可作為不能行HDM/ASCT及BD方案化療患者的備選方案。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Efficiency and safety of thalidomide combined with dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis

ZHAOLiang1,HUANGXianghua1,LITing2,RENGuisheng1,WANGQingwen1,CHENWencui1,LIUZhihong1

1NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China2SoutheastUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210009,China

Correspondingauthor:LIUZhihong(E-mail：liuzhihong@nju.edu.cn)

T Objective：To evaluate the efficiency and safety of the regiment of thalidomide combined with dexamethasone in untreated primary systemic (AL) amyloidosis patients. Methodology：The clinical data of 63 patients diagnosed AL amyloidosis were retrospectively analyzed from April 2009 to December 2014. All of them were taken the regiment of thalidomide combined with dexamethasone as the first line treatment. Survival curves were constructed according to the Kaplan-Meier method. The relation of clinical factors to all-cause mortality was assessed using proportional hazards regression. Results：They were 38 males and 25 females with a median age of 57 ys. The cycle of treatment was 19 (4～78). 38 patients had heart involved, and 38 patients had also two more organs involved. In total, 37 patients (58.7%) achieve different hematological response, median time of response was 4 months; in which 18 patients (28.6%) achieve complete response, median time of response was 3 months; 10 patients (15.9%) achieve very good partial response, median time of response was 5.5 months; and 9 patients (14.3%) achieve partial response, median time of response was 5 months. There were 23 patients (36.5%) obtaining organ response, in which mainly was renal response, median time to organ response was 8.5 months, heart response rate were 15.9%, median time to organ response was 18.8 months. 3 patients had a relapse, median time to relapse was 7 months (3～19 months).The median follow-up period was 28 months, the survival rate at two years was 78.5%, and the median overall survival time did not reach. Compared to the non-hematological response group, the hematological response group has a better prognosis, prognosis of the heart involvement group was worse comparing to the non-heart involved group. Common adverse reaction was sensory neuropathy (23.8%), digestive tract reaction (17.4%), asthenia (11.1%), rash (6.3%) and so on, without treatment related mortality. 9 patients ended treatment for the adverse effects, dose of thalidomide was decreased in 12 patients, and dose of dexamethasone was decreased in 22 patients. Conclusion：The regiment of thalidomide combined with dexamethasone seems to be an effective and tolerant approach for the firstline treatment of AL amyloidosis, long-term efficacy is still needed to be observed.

AL amyloidosis thalidomide dexamethasone efficiency of treatment adverse reaction

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.002

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心(BL2012007)

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(趙 亮) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)；2東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2016-07-26

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有