于瑩　張功　黃海量　呂征　仇大偉　韓濤　湯繼芹（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東　濟南　250355）

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加減銀翹散治療手足口病臨床療效的Meta分析*

于瑩張功黃海量△呂征仇大偉韓濤湯繼芹
（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南250355）

【摘要】目的評價以銀翹散為主方加減治療手足口病的臨床療效性及安全性。方法通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方全文數(shù)據(jù)庫（WAN FANG）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫中自建庫至2015年間公開發(fā)表過用銀翹散治療手足口病的隨機或半隨機臨床對照試驗文獻，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，通過RevMan5.1軟件進行方法學(xué)質(zhì)量評價及Meta數(shù)據(jù)分析。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的16項研究，其Meta分析結(jié)果顯示，總有效率比較危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI值）為1.19［1.14，1.23］；癥狀及體征積分中退熱時間、口腔及手足皰疹消退時間的積分比較的MD（95%CI）數(shù)值分別為-1.10［-1.25，-0.94］、-2.15［-2.33，-1.97］；住院時間積分比較MD（95%CI）數(shù)值為-1.30［-1.55，-1.06］；不良反應(yīng)的RR（95%）數(shù)值為0.14［0.03，0.76］。結(jié)論銀翹散加減方治療手足口病與西藥相比，具有較高的臨床療效，且在癥狀體征改善及不良反應(yīng)等方面具有顯著優(yōu)越性，但其所納入的臨床研究質(zhì)量相對偏低，尚需高質(zhì)量研究對其進行進一步證實。

【關(guān)鍵詞】手足口病銀翹散循證醫(yī)學(xué)Meta分析

手足口?。℉FMD）主要是由于腸道柯薩奇病毒及腸病毒-71所引起的一種以手掌、腳掌、皮膚皮疹及口腔黏膜上發(fā)生水皰等炎癥為主要臨床特征的一種病毒性皮膚傳染病［1］。其發(fā)病呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢，好發(fā)人群多為學(xué)齡前兒童，其表現(xiàn)出多樣性、暴發(fā)性、傳染性、流行性及季節(jié)性，并且極個別病痛患者還可引起肺水腫、腦膜炎、心肌炎等具有致命性并發(fā)癥，同時還有些重癥患者則會出現(xiàn)呼吸窘迫綜合癥、心力衰退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等諸多器官功能的損耗［2］。目前西醫(yī)臨床治療此病的用藥多為抗病毒、抗菌、消炎等常規(guī)治療。中醫(yī)在治療此病的顯著優(yōu)越性，且臨床多選用《溫病條辨》中的銀翹散進行對癥治療，不僅在縮短病程長度、緩解并發(fā)癥、降低毒副作用的方面，同時還在加快皰疹消退速度以及減少患者病痛等諸多方面皆顯示出極大的優(yōu)勢。本研究旨在通過搜集臨床中采用銀翹散來治療病毒性手足口病的隨機對照試驗進行文獻的回顧性分析，因而可以針對銀翹散在治愈手足口病的有效率、療效率、安全性、優(yōu)勢性等方面有著更深層的剖析與認知，從而進一步提高日后較高質(zhì)量的有效臨床依據(jù)性?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象1）文獻納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究類型：主以銀翹散加減方為主治療病毒性手足口病的臨床隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（CCT）；文種限制為中文；針對是否采用盲法、分配隱藏要求則未作限制。（2）研究對象：明確診斷為RCT、CCT、病例對照研究方案。隨機對照試驗設(shè)計方案的文獻中明確含有“隨機”或“隨機分組”等字樣或采用隨機數(shù)字表、抽簽法、計算機隨機排列等方法分組；CCT文獻則按照患者就診順序或門診號等方法分組者。（3）干預(yù)措施：具有明確公認的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)；試驗組則選用銀翹散或銀翹散加減方為主方進行治療，對照組則單純使用西藥進行對比治療；試驗組與對照組的給藥方式及用藥劑型則不作限制。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率、治愈率比較；次要指標(biāo)為疾病的相關(guān)癥狀積分的比較，如含退熱時間、皰疹消退時間、住院時間、不良反應(yīng)等相關(guān)分析比較。（5）質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer Handbook 5.2.1的標(biāo)準(zhǔn)進行評價，其中包含采用的隨機法；是否采用分配隱藏；是否使用盲法；數(shù)據(jù)是否完整；是否有選擇性報告結(jié)果；是否具有數(shù)據(jù)偏倚性等相關(guān)的評價標(biāo)準(zhǔn)。2）文獻排除標(biāo)準(zhǔn)。非RCT或CCT的文獻；屬于臨床報告性的文獻；無明確公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)的文獻；存在數(shù)據(jù)缺失或不完整的文獻；試驗組為中西聯(lián)合用藥的文獻；處方用藥不完全公開的文獻；綜述類文獻；重復(fù)發(fā)表。

1.2文獻來源依據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Meta分析標(biāo)準(zhǔn)，采用計算機檢索，進行全面搜索銀翹散治療病毒性手足口病的臨床隨機對照試驗相關(guān)文獻，所選取的為國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫，其中包含有中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1985 to April 2015）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP，1989 to August 2014）、萬方全文數(shù)據(jù)庫（WANFANG DATA，1998 to July 2014）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978 to May 2014），此外還附加上手工檢索的學(xué)術(shù)會議論文及臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中所追蹤查閱的相關(guān)聯(lián)文獻。

1.3檢索方法選擇高級檢索，采取關(guān)鍵詞、自由詞、主題詞相結(jié)合應(yīng)用檢索策略，1）關(guān)鍵詞為“臨床療效”“臨床觀察”；自由詞為“銀翹散”“手足口病”；主題詞為“中藥療法”“中醫(yī)”；三者之間用AND聯(lián)結(jié)檢索。2）關(guān)鍵詞為“手足口病”；自由詞為“單盲”、“雙盲”“三盲”“隨機”；主題詞為“隨機對照”“臨床對照”；三者之間用OR聯(lián)結(jié)檢索。

1.4文獻資料提取文獻篩選工作皆由2位研究者獨立進行，并且按照預(yù)先制定好的表格進行數(shù)據(jù)的提取，然后再交叉進行核對，倘若出現(xiàn)諸如意見不一等情況，則需進行專家討論得以明確。資料提取內(nèi)容包含有：所納入文獻的基本信息（包含作者、發(fā)表年份、見刊時間、文獻題目、所發(fā)表質(zhì)雜志）；隨機對照文獻中，對照組與試驗組各自明確的信息（包含病例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)）；納入文獻的研究類型及質(zhì)量評價信息（含所用隨機法、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、偏倚來源等）。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供Rev Man5.1軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用相對危險度（RR），并且計量資料均采用均數(shù)差（MD），兩者均為計算95%可信區(qū)間（CI）。根據(jù)所出現(xiàn)異質(zhì)性因素進行亞組分析并采用Χ2檢驗進行研究。若亞組內(nèi)各研究具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時，則運用固定效應(yīng)模式進行Meta分析；反之則首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，在沒有明顯臨床異質(zhì)性的情況下采用隨機效應(yīng)模式進行Meta分析［3］；若所提供的臨床試驗數(shù)據(jù)無法進行Meta分析時，則對其進行描述性分析［4］。若采用敏感性分析對Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定，則采用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚［5］。

2　結(jié)果

2.1文獻篩選流程見圖1。初次檢索文獻316篇，經(jīng)過3次逐層篩選，將檢索到的文獻共刪除300篇，最終共納入了16項的臨床隨機對照研究對象［6-21］。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入文獻情況見表1。最終篩選出16篇文獻研究，且本研究所搜集的皆以中文發(fā)表為主的國內(nèi)文獻，其中所納入研究的基本特征情況、試驗與對照組所用干預(yù)措施、治病療程以及結(jié)局指標(biāo)。

2.3文獻方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。本文將最終所納入的16項臨床研究，通過2位研究員根究Cochrane應(yīng)用指南提取信息，對文獻中所涉及試驗進行質(zhì)量評估，通過試驗組運用銀翹散經(jīng)方加減，需要根據(jù)對應(yīng)的臨床證候進行加減運用，及使用盲法所需要的條件，同時最終所研究的數(shù)據(jù)結(jié)果是否含有分配隱藏、是否完整、是否具有偏倚性都進行了相關(guān)的質(zhì)量評價分析。2.4倒漏斗圖分析見圖2。通過納入文獻中臨床療效的總有效率進行倒漏斗圖的比較分析，由圖所示明顯的左右不對稱性，提示存在偏倚的可能性較大。

表1　納入文獻的基本情況

表2　納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2　銀翹散治療病毒性手足口病總有效率比較的RR漏斗圖

2.5臨床總有效率的Meta分析見圖3。對所納入的16［6-21］項研究中的試驗組與對照組用藥后的總有效率進行Meta分析比較，運用相對危險度比值RR、95%可信區(qū)間CI值作效應(yīng)量進行表達，統(tǒng)計顯示存在有異質(zhì)性，其I2=94%說明所研究的對象結(jié)果間存在異質(zhì)性高，因而選擇使用隨機效應(yīng)模式，最終所合并的RR （95%CI）數(shù)值為1.19［1.14，1.23］，進而分析得出臨床中治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，提示單純使用銀翹散治療要比對照組用藥更具有顯著的臨床療效性。

圖3　銀翹散治療手足口病的總有效率比較Meta分析結(jié)果

2.6退熱時間積分比較見圖4。納入的7項研究中試驗組與對照組用藥治療后退熱時間進行Meta分析比較，統(tǒng)計結(jié)果顯示存在有異質(zhì)性偏高（I2=92%），采用隨機效應(yīng)模式，而MD（95%CI）=-1.10［-1.25，-0.94］，P＜0.00001，分析得出試驗組運用銀翹散治療手足口病發(fā)熱恢復(fù)正常度數(shù)的時間要明顯低于對照組所用時間，說明試驗組用藥能有效縮短發(fā)熱時間。2.7口腔、手足皰疹消退時間積分比較見圖5。納入7項研究進行皰疹消退時間的癥狀積分比較，統(tǒng)計結(jié)果顯示存在有異質(zhì)性偏高（I2=99%），采用隨機效應(yīng)模式，結(jié)果顯示，MD（95%CI）=-2.15［-2.33，-1.97］，P＜0.00001，結(jié)果提示試驗組用藥能夠有效縮短口腔以及手足上的皰疹消退時間，具有顯著優(yōu)勢。

圖4　治療后退熱時間的積分比較圖

圖5　治療后口腔、手足皰疹消退時間的積分比較圖

2.8住院天數(shù)的積分比較見圖6。納入的3項研究中的試驗組與對照組針對住院天數(shù)進行Meta分析比較，統(tǒng)計結(jié)果顯示存在有異質(zhì)性偏高（I2=96%），采用隨機效應(yīng)模式，而MD（95%CI）=-1.30［-1.55，-1.06］，P＜0.00001，分析得出試驗組運用銀翹散治療手足口病可以極大縮短患者的住院時間，結(jié)果表明使用銀翹散治療手足口病具有較高臨床治愈率。

圖6　治療后住院時間的積分比較圖

2.9不良反應(yīng)比較見圖7。納入3項研究針對試驗組與對照組用藥治療后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)進行Meta分析比較，運用相對危險度比值RR、95%可信區(qū)間CI值作為效應(yīng)量進行表達，所統(tǒng)計的異質(zhì)性檢驗P =0.79、I2=0%，說明各項研究的結(jié)果之間所存在的異質(zhì)性很低，因而選用固定效應(yīng)模式，合并RR（95%CI）值為0.14［0.03，0.76］，結(jié)果示銀翹散治療手足口病后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)要少于對照組用藥。

圖7　治療后不良反應(yīng)的Meta分析圖

3　討論

3.1治療手足口病的現(xiàn)狀病毒性手足口病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“時疫”“溫病”“濕溫病”等范疇［20］。諸多現(xiàn)代文獻記載，運用銀翹散加減方在治療手足口病有著較為豐富的臨床經(jīng)驗，且臨床療效較為可觀。而目前西醫(yī)針對病毒性的相關(guān)疾病皆采用非甾體類抗菌消炎的抑制劑進行治療，殊不知雖能在一定時間段內(nèi)抑制疾病的發(fā)展，但其后期所表現(xiàn)出的諸多毒副作用則極大地限制了西醫(yī)治療的前進性與優(yōu)勢性。而中醫(yī)首先則是辨別疾病的發(fā)病病機，大多認為是內(nèi)蘊濕毒、外郁熱邪所致，因此對癥治療則為清解熱毒、透表祛濕之法。銀翹散則恰恰迎合了疾病的病機，因而臨床具有較多的以銀翹散加減方作為目標(biāo)處方，在諸多的臨床隨機對照試驗被證實針對病毒性手足口病的治愈有所文獻證實，雖然具有很多逐年增長的臨床治愈數(shù)據(jù)的報道，但是仍舊對所納入的文獻方法學(xué)的質(zhì)量有所偏低，從而便會動搖回顧性評價結(jié)論的可靠性，同時也相對欠缺大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床觀察，故缺乏循證醫(yī)學(xué)可靠依據(jù)。

3.2臨床有效率分析本研究通過對所納入的16項RCT文獻進行系統(tǒng)分析，探尋出臨床中運用銀翹散處方能有效治療病毒性手足口病而提供可靠依據(jù)。分析結(jié)果顯示分別具有臨床意義及統(tǒng)計學(xué)意義，且RR （95%CI）的數(shù)據(jù)顯示也具有較高精密度，從而能夠最終保證結(jié)果數(shù)據(jù)的相對可靠性，因此可得出明確的結(jié)論，即臨床中治療病毒性手足口病治療組用藥要明顯優(yōu)于對照組用藥，即使用銀翹散治療此病要明顯比西醫(yī)用非甾體類退熱藥、抗生素用藥要有更好的療效優(yōu)勢。因此有數(shù)據(jù)作為依據(jù)認為銀翹散加減方治療手足口病是有效的中醫(yī)臨床選方。

3.3癥狀積分比較分析納入16項符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗研究，其中有7項研究對患者治療后的癥狀進行積分數(shù)據(jù)的比較。盡管癥狀積分數(shù)據(jù)可直觀反映結(jié)果，但是所納入的文獻中并未有針對病毒性手足口病癥狀的等級分層界定，并且就患者本身的自愈能力及疾病耐受力的差異性，因而就會導(dǎo)致使用銀翹散治療病毒性手足口的相關(guān)癥狀積分的數(shù)據(jù)不完全具有精確客觀性，但是使用銀翹散治療手足口病確實在高熱消退方面、手足部及口腔皰疹消退方面仍舊與西醫(yī)對比治療方面具有很大的差異，在諸多癥狀改善方面形成較為鮮明的臨床對比性。

3.4安全性分析16項RCT研究對象中，其中含有3項研究針對用藥后的不良反應(yīng)進行了數(shù)據(jù)分析比較。結(jié)果示試驗組用藥治療后胃腸道不適、肝腎功能損害、造血系統(tǒng)抑制性、肺部感染等與對照組用藥相比較更具有優(yōu)勢，但是對于所納入的剩余13項研究并未提及用藥后的不良反應(yīng)，因此就不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析則無統(tǒng)計學(xué)意義，因此可以說相對缺乏對納入文獻的安全性分析。

3.5本研究的意義本研究廣泛搜集在此領(lǐng)域內(nèi)使用該藥治療HFMD的文獻，將其中的臨床依據(jù)進行全面系統(tǒng)的回顧性文獻評價，因而可以說是在相對程度對臨床治療具有一定參考價值和可貴的指導(dǎo)意義，但由于所納入文獻的方法學(xué)的質(zhì)量偏低，因而得出的最終結(jié)論并未具有概括性，因而也是相對存在局限。但是就使用銀翹散治療病毒性手足口病要比西醫(yī)常規(guī)選藥具有很好的優(yōu)勢，且癥狀改善、降低毒副作用的發(fā)生率方面還是有一定的發(fā)展前景，只是在日后再進行相關(guān)中醫(yī)用藥的安全與療效性等方面，再加強嚴(yán)格的試驗設(shè)計及提高納入高質(zhì)量文獻作為有效依據(jù)來得以證實論點。

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·研究報告·

·研究報告·

Meta Analysis of the Clinical Effects of Yinqiao Decoction on Hand-foot-mouth Disease

YU Ying，ZHANG Gong，HUANG Hailiang，et al.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Ji′nan 250355，China.

【Abstract】Objective：To evaluate the clinical efficacy and security of Yinqiao decoction on hand-foot-mouth disease.Methods：Papers with Yinqiao decoction on hand-foot-mouth disease with randomized or semi-randomized controlled trials were found by retrieving the CNKI，VIP，Wan fang database and CBM of the Chinese clinical database from building database to 2015，and researches qualified for inclusion were selected to make quality evaluation and Meta statistical analysis with RevMan5.1 software.Results：Meta -analysis of all the 16 trials showed that the total efficiency of value RR and 95%confidence interval value were 1.19［1.14，1.23］，including defervescence time，herpes regression time and hospital time which in the symptoms and signs integral values respectively were MD（95%CI）= -1.10［-1.25，-0.94］，-2.15［-2.33，-1.97］，-1.30［-1.55，-1.06］，RR and 95% confidence interval value of adverse reaction were 0.14［0.03，0.76］.Conclusion：Comparing Yinqiao decoction on hand-foot-mouth disease with western medicine，herbal medicine has a better curative effect and obvious advantages in improving the symptoms and signs and adverse reaction，but with low quality，these clinical research still need further high-quality research to prove.

【Key words】Hand-foot-mouth disease；Yinqiao decoction；Evidence-based medicine；Meta-analysis

中圖分類號：R512.5

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）04-0590-05

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.04.008

*基金項目：山東省高等學(xué)校中醫(yī)藥抗病毒協(xié)同創(chuàng)新中心（XTCX2014A-02）

通信作者△（電子郵箱：13969179693@163.com）

收稿日期（2015-12-06）