耿彥婷，杜　柏，胡元會(huì)，褚瑜光，魏　藝，王　歡，師　帥

SS-31肽防治心肌缺血再灌注損傷的療效
——基于動(dòng)物模型的系統(tǒng)綜述

耿彥婷，杜柏，胡元會(huì)，褚瑜光，魏藝，王歡，師帥

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)，E-mail：qiedexfsh@163．com

摘要：目的系統(tǒng)綜述SS-31肽防治模型動(dòng)物心肌缺血再灌注損傷的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966年—2015年5月)、Embase(1966年—2015年5月)、CBM(1978年—2015年5月)、CNKI(1979年—2015年5月)、VIP(1989年—2015年5月)及萬方(1990年—2015年5月)等數(shù)據(jù)庫，手工檢索參考文獻(xiàn)，納入SS-31肽防治心肌缺血再灌注損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，由兩名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)。結(jié)果60/78篇文獻(xiàn)經(jīng)剔重與初篩剔除，18篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文復(fù)篩，11篇會(huì)議摘要因未獲得全文剔除，余7篇文獻(xiàn)經(jīng)全文閱讀共納入3篇，研究對(duì)象均為急性心肌梗死后缺血再灌注損傷模型動(dòng)物。結(jié)局評(píng)價(jià)包括心肌損傷程度、無復(fù)流范圍、心肌舒縮功能及電活動(dòng)、不良反應(yīng)及不良事件。3篇文獻(xiàn)報(bào)道均提示再灌注起始前給予SS-31治療可顯著減小模型動(dòng)物的心肌梗死面積，且療效優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)與心肌缺血程度呈正相關(guān)；2篇文獻(xiàn)報(bào)道了無復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)療效，表明缺血期SS-31治療可減輕心肌低灌注區(qū)的無復(fù)流范圍；1篇文獻(xiàn)報(bào)道了SS-31對(duì)模型動(dòng)物心律失常發(fā)生率及嚴(yán)重程度的改善作用。3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了SS-31對(duì)研究期間模型動(dòng)物心率改變的影響，均未提示陽性干預(yù)作用。1篇文獻(xiàn)報(bào)道顯示SS-31治療對(duì)模型動(dòng)物心輸出量的改變無顯著影響。因缺乏不良反應(yīng)及不良事件的報(bào)道，對(duì)SS-31的安全性評(píng)價(jià)證據(jù)不足。結(jié)論SS-31可有效防治心肌缺血再灌注損傷，且其療效優(yōu)勢(shì)在一定程度內(nèi)受治療時(shí)間窗及心肌低灌注面積的影響。但因證據(jù)有限，目前尚無法得到較為可靠的結(jié)論。

關(guān)鍵詞：心肌缺血再灌注損傷；SS-31肽；BendaviaTM；動(dòng)物；系統(tǒng)綜述

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)與溶栓治療仍作為及時(shí)有效的再灌注治療策略，限制心肌梗死范圍，保留左室射血分?jǐn)?shù)，緩解心肌梗死病人的臨床癥狀。但缺血心肌的再灌注本身即可造成心肌損傷，研究表明，心肌再灌注損傷所致的心肌損傷面積可達(dá)最終心肌梗死面積的50%[1]。因此，干預(yù)再灌注損傷可擴(kuò)大心肌挽救的有效治療窗，是心肌保護(hù)治療策略的重要靶向。缺血心肌血運(yùn)重建后的再灌注期伴隨著過量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的生成，其介導(dǎo)的自由基損傷是心肌缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury，IRI)的重要病理生理機(jī)制。IRI中ROS的急速過量聚集，伴隨免疫炎性反應(yīng)，共同導(dǎo)致局部心肌細(xì)胞的凋亡、壞死。以抗氧化劑及自由基清除劑干預(yù)IRI心肌過氧化損傷的相關(guān)研究顯示，抗自由基損傷在IRI治療中有潛在療效[2-4]。線粒體是ROS產(chǎn)生的主要部位，在心肌和骨骼肌線粒體中過表達(dá)人過氧化氫酶(catalase)的轉(zhuǎn)基因大鼠C57BL/6Jmice (MCAT mice)的壽命顯著延長(zhǎng)，而過氧化物酶體(peroxisome)及細(xì)胞核內(nèi)過表達(dá)catalase的轉(zhuǎn)基因大鼠，其壽命無明顯增加，提示抗ROS藥物療效發(fā)揮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是以線粒體作為藥效釋放位點(diǎn)[5]。

SS肽(Szeto-Schiller peptides，SS peptides)是首個(gè)特異性線粒體內(nèi)膜(inner mitochondrial membrane，IMM)靶向藥物，是Hazel與Peter研究皮啡肽衍生物家族時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的對(duì)μ阿片類受體具高度親和性、選擇性的肽化合物[6]。SS肽可通過其結(jié)構(gòu)組分酪氨酸(tyrosine)及 dimethyltyrosine(Dmt)亞基發(fā)揮ROS清除作用，且Dmt較tyrosine具有更強(qiáng)的ROS清除能力[7]。SS-02(含Dmt亞基，H-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2)作為SS肽的衍生物之一，可不依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及受體進(jìn)入胞膜及線粒體，并聚集于IMM上[8]。但SS-02因與μ阿片類受體具有高度親和性，除止痛作用外，會(huì)表現(xiàn)出便秘、呼吸抑制、藥物耐受性及依賴性等副反應(yīng)，不適于作為理想的線粒體保護(hù)藥物。已證實(shí)阿片肽的阿片活性是由酪氨酸N端的羥基決定的，通過改變SS-02的氨基酸殘基順序，使Dmt不位于氨基酸N端，形成新的SS肽衍生物SS-31 (H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2)，既保留了SS-02的ROS清除能力又規(guī)避了其阿片類受體高親和性介導(dǎo)的藥物副反應(yīng)[9]。SS-31(商品名：BendaviaTM ，又稱MTP-131)[10]，作為美國FDA認(rèn)證的試驗(yàn)性新藥，其1期臨床試驗(yàn)證實(shí)，5組健康志愿者靜脈輸注SS-31改良藥物4 h，初期數(shù)據(jù)顯示其線性藥代動(dòng)力學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致，且未顯示出瞳孔反應(yīng)、鎮(zhèn)靜作用、呼氣量改變、組胺水平升高等阿片類活性[11]。目前正在進(jìn)行基于新發(fā)急性ST段抬高心肌梗死病人缺血再灌注損傷的2期臨床研究[12]。

檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang database)、 PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，尚未檢索到SS-31肽干預(yù)心肌IRI模型動(dòng)物的系統(tǒng)綜述。本研究就SS-31肽對(duì)心肌IRI模型動(dòng)物的干預(yù)療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1資料與方法

1．1檢索策略與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1檢索策略檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年1月—2015年5月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979年1月—2015年5月)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(1979年1月—2015年5月)、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(1979年1月—2015年5月)、中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(1979年1月—2015年5月)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989年1月—2015年5月)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang database，1990年1月—2015年5月)。檢索英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括PubMed(1966年1月—2015年5月)、Embase(1986年1月—2015年5月)。檢索詞為：SS-31、SS31 peptide、Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2、D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2、MTP-131、Bendavia、心肌缺血再灌注損傷、heart，reperfusion injury、myocardial reperfusion injury、 myocardial ischemia reperfusion injury、myocardial ischemia、ischemia reperfusion injury、動(dòng)物、animal models、experiment。手動(dòng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1．1．2排除標(biāo)準(zhǔn)臨床研究及綜述類文獻(xiàn)；細(xì)胞及其他體外研究；非心肌缺血再灌注損傷動(dòng)物模型；重復(fù)和相似研究。

1．2質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取根據(jù)ARRIVE[13]文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，由兩位研究者各自獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，并單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇有不一致的評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)由兩人討論解決，意見一致后通過，不一致時(shí)由第三人參與討論解決以達(dá)成一致結(jié)果。結(jié)合文獻(xiàn)特點(diǎn)，以Excel制訂出統(tǒng)一的文獻(xiàn)信息提取表，由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員提取信息，主要包括研究設(shè)計(jì)、動(dòng)物種屬、分組情況、模型特征、干預(yù)措施、療效判定等，并進(jìn)行交叉核對(duì)。

2結(jié)果

2．1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征文獻(xiàn)檢索到78篇，剔重12篇。余66篇文獻(xiàn)經(jīng)閱讀文題及摘要，篩除SS-02研究1篇、心衰等非心肌IRI研究34篇、單純心梗研究1篇、腎臟IRI研究7篇、腦IRI研究1篇、衰老模型動(dòng)物研究3篇、糖尿病心肌病研究1篇，共48篇。余18篇文獻(xiàn)中包含11篇會(huì)議摘要，經(jīng)與作者郵件溝通，尚未獲得全文，故剔除。詳細(xì)閱讀已發(fā)表全文文獻(xiàn)7篇，剔除離體IR研究3篇、腎臟IR研究1篇，最終納入文獻(xiàn)3篇[14-16](文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1)。所有實(shí)驗(yàn)均在美國進(jìn)行，發(fā)表語言均為英文。因納入研究數(shù)量及研究間研究方法差異等限制，本系統(tǒng)綜述不適于采用Meta分析，僅對(duì)證據(jù)予以描述性定性分析。

圖1　納入研究基本情況

2．2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)所有納入文獻(xiàn)的題目、摘要、背景、目的、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)步驟、實(shí)驗(yàn)分組、結(jié)局指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的描述均符合ARRIVE標(biāo)準(zhǔn)。3篇文獻(xiàn)均發(fā)表了倫理學(xué)聲明[14-16]。納入研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但均未描述隨機(jī)分組方法；1篇文獻(xiàn)報(bào)道了盲法[14]；納入文獻(xiàn)均未描述動(dòng)物飼養(yǎng)條件及樣本量估算方法；研究結(jié)果均缺少動(dòng)物基線數(shù)據(jù)及不良反應(yīng)、不良事件報(bào)道；1篇文獻(xiàn)的分析結(jié)果表達(dá)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)資料[16]；2篇文獻(xiàn)報(bào)道了研究局限性[15，16]；3篇文獻(xiàn)均提供了經(jīng)費(fèi)來源[14-16]。

2．3療效評(píng)價(jià)

2．3．1對(duì)缺血再灌注心肌損傷程度的影響納入研究中，3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了SS-31對(duì)IRI心肌損傷的防治作用。Cho等[14]的研究結(jié)果顯示，模型組與SS-31治療組心肌低灌注區(qū)(area at risk，AAR)/左心室(left ventricular，LV)比值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[模型組：(52．1±2．5)%；SS-31組：(55．9±1．4)%]，而SS-31組心肌梗死區(qū)(area of infarction，AI)/AAR比值明顯小于模型組[模型組：(59．9±1．0)%；SS-31組：(53．9±1．1)%，P<0．01]。Brown等[16]研究結(jié)果提示，AAR/LV比值模型組與Bendavia組組間無差異，而Bendavia組AI/AAR比值顯著小于模型組(P<0．05)。Kloner等[15]基于綿羊心肌IRI模型的研究結(jié)果亦表明，模型組與Bendavia治療組AAR/LV比值不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[模型組：(24．0±0．7)%；SS-31組：(23．1±0．7)%]，但Bendavia 治療可顯著減小15．4%的梗死區(qū)面積[AI/AAR，模型組：(64．1±1．5)%；Bendavia組：(54．2±3．5)%，P=0．02]。Kloner等[15]基于家兔IRI模型的研究結(jié)果提示，Bendavia治療組與模型組的AAR/LV與AI/AAR均未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究提示SS-31對(duì)心肌梗死面積良性影響。

2．3．1．1療效與心肌梗死面積的關(guān)系2篇文獻(xiàn)報(bào)道了Bendavia對(duì)新西蘭白兔心肌缺血再灌注模型的防治作用，其中Kloner等[15]的IRI模型研究將3組Bendavia治療組的療效合并，與模型組比較。Bendavia治療后，左室AAR面積≥10%的IRI模型兔心肌梗死面積較模型組減小11%；經(jīng)析因分析檢驗(yàn)AAR面積≥20%的兔IRI模型，Bendavia治療對(duì)心肌梗死面積的縮小程度增至17．5%，較左室AAR面積≥10%的IR模型研究顯示出強(qiáng)有力的統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)。Brown等[16]研究IRI模型的左室AAR面積為50%～60% ，研究結(jié)果表明Bendavia可顯著減小兔心肌梗死面積(P<0．05)。以上研究提示Bendavia干預(yù)梗死面積的療效與心肌低灌注面積的大小呈正相關(guān)，即Bendavia對(duì)大面積心肌缺血模型的干預(yù)療效更為顯著，與既往IRI心肌保護(hù)策略的相關(guān)研究結(jié)果一致[17-18]。

2．3．1．2療效與給藥時(shí)間窗的關(guān)系納入研究的3篇文獻(xiàn)中，除Brown等[16]研究中的Good Samaritan Hospital研究組的IRI研究外，SS-31給藥時(shí)間均起始于再灌注前。Brown等[16]研究結(jié)果提示，Bendavia缺血后治療(再灌注前20 min)可顯著減小兔梗死面積(P<0．05 )，治療時(shí)間持續(xù)整個(gè)再灌注期(3 h)或僅至再灌注期前1 h未顯示出療效差異。Cho等[14]及Kloner等[15]的再灌注前給藥的研究結(jié)果與以上研究一致。Brown等[16]的研究顯示，當(dāng)Bendavia治療開始于再灌注后10 min，其對(duì)心肌梗死面積的保護(hù)效應(yīng)消失。

2．3．2對(duì)IRI無復(fù)流(no-flow)的影響2篇文獻(xiàn)報(bào)道了Bendavia干預(yù)IRI no-flow的療效。Kloner等[15]基于兔IRI模型的研究以組作為協(xié)變量，協(xié)方差分析檢驗(yàn)Bendavia治療組(再灌注前給藥)與模型組no-reflow范圍/低灌注區(qū)大小的關(guān)系，表明Bendavia治療可減輕no-reflow范圍(P=0．036)。Brown等[16]研究顯示，Bendavia治療(再灌注后10 min給藥)對(duì)低灌注區(qū)及壞死區(qū)心肌的no-reflow 范圍比例均無顯著影響，與模型組比較無差異性。

2．3．3對(duì)心肌機(jī)械及電活動(dòng)的影響1篇文獻(xiàn)報(bào)道了SS-31對(duì)IRI模型動(dòng)物的心肌舒縮功能的影響，且3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了其對(duì)IRI模型動(dòng)物的心肌電活動(dòng)的影響。Kloner等[15]基于羊IRI模型的研究結(jié)果表明，Bendavia對(duì)模型動(dòng)物的心輸出量改變無明顯作用。Cho等[14]的研究提示SS-31組與模型組大鼠在研究期間，其心率變化未顯示差異性，而心律失常發(fā)生率與嚴(yán)重程度呈現(xiàn)具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)出SS-31對(duì)IRI心律失常的改善作用。

2．4不良反應(yīng)及不良事件3篇文獻(xiàn)均無藥物不良反應(yīng)及動(dòng)物死亡等不良事件的報(bào)道。

3討論

本研究共納入3篇文獻(xiàn)，研究對(duì)象均為急性心肌梗死后缺血再灌注損傷模型動(dòng)物。結(jié)局評(píng)價(jià)包括心肌損傷程度、無復(fù)流范圍、心肌舒縮功能及電活動(dòng)、不良反應(yīng)及不良事件。其中心肌梗死面積是決定急性心肌梗死病人預(yù)后的主要指征，因此作為重要終點(diǎn)指標(biāo)廣泛用于評(píng)價(jià)心肌保護(hù)干預(yù)措施的療效。3篇文獻(xiàn)報(bào)道均提示再灌注起始前給予SS-31治療可顯著減小模型動(dòng)物的心肌梗死面積，且療效優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)與心肌缺血程度呈正相關(guān)。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了無復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)療效，表明缺血期SS-31治療可減輕心肌低灌注區(qū)的無復(fù)流范圍。1篇文獻(xiàn)報(bào)道了SS-31對(duì)模型動(dòng)物心律失常發(fā)生率及嚴(yán)重程度的改善作用。3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了SS-31對(duì)研究期間模型動(dòng)物心率改變的影響，均未提示陽性干預(yù)作用。1篇文獻(xiàn)報(bào)道顯示SS-31治療對(duì)模型動(dòng)物心輸出量的改變無顯著影響。SS-31可有效防治心肌缺血再灌注損傷，且其療效優(yōu)勢(shì)在一定程度內(nèi)受治療時(shí)間窗及心肌低灌注面積的影響。因納入研究缺乏不良反應(yīng)及不良事件的報(bào)道，本研究對(duì)SS-31的安全性評(píng)價(jià)證據(jù)不足。

由于本研究納入文獻(xiàn)較少，證據(jù)有限，且部分研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，因此無法進(jìn)行定量Meta分析，目前尚無法得到較為可靠的結(jié)論，亟待大量研究結(jié)果的獲得，為SS-31干預(yù)IRI模型動(dòng)物心肌損傷的療效提供證據(jù)。SS-31的相關(guān)臨床前研究尚缺乏對(duì)不良事件等終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的觀察及不良反應(yīng)等安全性評(píng)價(jià)。

既往研究表明SS-31具多重藥效功能，包括改善心肌頓抑、促進(jìn)線粒體內(nèi)膜電子傳遞、ATP合成、減少ROS過量生成、抑制MPTP異常開放及細(xì)胞凋亡、壞死等[17-18]。且目前基于再灌注損傷、心衰及阿爾茨海默病的2期臨床研究均已展開。因此，SS-31肽作為新型精準(zhǔn)線粒體靶向調(diào)控化合物，擁有廣闊的應(yīng)用前景。但目前基于整體動(dòng)物的臨床前研究尚顯單薄，未來的研究方向應(yīng)注重from-bench-to-bedside的轉(zhuǎn)化，使SS-31成為安全可靠且療效確定的臨床治療藥物。

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(本文編輯王雅潔)

Efficacy of SS31 Peptide in Treating Myocardial Ischemia Reperfusion Injury：A Systematic Review of Animal models

Geng Yanting，Du Bai，Hu Yuanhui，Chu Yuguang，Wei Yi，Wang Huan，Shi Shuai

Guang’anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China

Abstract：ObjectiveTo assess the efficacy and safety of SS-31 peptide for myocardial ischemia reperfusion injury based on animal models． MethodsWe searched PubMed (1966 to May，2015)，Embase(1966 to May，2015)，CBM(1978 to May，2015)，CNKI(1979 to May，2015)，VIP(1989 to May，2015) and Wanfang databases(1990 to May，2015)，and references were hand searched． All researches based on animal models of treating myocardial ischemia reperfusion injury with S4S-31 peptide versus untreated groups were included． Data were extracted independently by two reviewers． ResultsSixty of the 78 articles were excluded on duplicate and title/abstract．Eighteen articles underwent full-text review，eleven of which were meeting abstracts and excluded in that the full-texts were not obtained． Seven articles left were screened by full-texts and 3 articles were included in total，the objects of the studies were all ischemia reperfusion injury animals after acute myocardial infarction．Outcome measurements included myocardial injury degree，no-flow extent，myocardial systaltic function and electrical activity，adverse effects and events．Three articles reported significant reduction of myocardial infarction area in animal models with administration of SS-31 before reperfusion，and the therapeutic advantage was more evident as the extent of myocardial area at risk was larger．Two articles reported reduction in the extent of no-flow when SS-31 was applied during ischemia for each animal in experimental group．One reported the effect in SS-31 group for ameliorating the incidence rate and severity of arrhythmia in animal models．Three articles reported non-significant differences between groups for the heart rates of model animals during ischemia and reperfusion，and one article reported the same result for cardiac output． Insufficient evidence was presented for adverse effects and events to undertake safety assessment． ConclusionSS-31 shows effective prevention and treatment on myocardial ischemia reperfusion injury，and the therapeutic advantage was limited to some extent by therapeutic window and the area at risk． While the evidence was limited at present to reach a reliable conclusion．

Key words：myocardial ischemia reperfusion injury；Szeto-Schiller-31 peptide；BendaviaTM；animal model；systematic review

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目：心復(fù)康口服液對(duì)心衰大鼠心肌線粒體內(nèi)膜功能及能量代謝蛋白質(zhì)組學(xué)研究(No.81373833)

中圖分類號(hào)：R542R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．004

文章編號(hào)：1672-1349(2016)01-0011-05

(收稿日期：2015-07-22)