韓 星

（山西大學(xué)體育學(xué)院，山西 太原 030006）

胰島素抵抗、線粒體Sirt4與運(yùn)動的關(guān)系研究

韓 星

（山西大學(xué)體育學(xué)院，山西 太原 030006）

運(yùn)動及Sirt4的相關(guān)內(nèi)容，深入探討了運(yùn)動與胰島素抵抗、運(yùn)動與線粒體以及胰島素抵抗與Sirt4之間的相互關(guān)系，以期為后續(xù)研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。

運(yùn)動；胰島素抵抗；線粒體；SIRT4

近年來，糖尿病已經(jīng)成為第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，越來越多的專家學(xué)者開始關(guān)注糖尿病的核心——胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。然而，發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制仍未明確，有待深入探索。已有研究表明，運(yùn)動能預(yù)防某些代謝性疾病的發(fā)生，而沉默信息調(diào)節(jié)因子4（Sirt4）則普遍認(rèn)為與胰島素分泌有關(guān)，但運(yùn)動訓(xùn)練與發(fā)生IR的Sirt4之間的關(guān)系并不明確。本研究從胰島素抵抗的角度入手，深入分析了胰島素抵抗與運(yùn)動以及線粒體Sirt4之間的研究進(jìn)展，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1 胰島素抵抗概述

20世紀(jì)50年代Yallow等提出了IR的概念，IR是指各種原因促使葡萄糖攝取利用的效率降低，從而導(dǎo)致胰島素功能結(jié)構(gòu)異常。目前研究普遍認(rèn)為IR的發(fā)生主要與肥胖、遺傳、高血糖等疾病以及TNF-α（腫瘤壞死因子）增多有關(guān)，但最新研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙可能是引起IR及相關(guān)代謝性疾病的主要因素。

2 沉默信息調(diào)節(jié)因子4（SIRT4）

沉默信息調(diào)節(jié)因子4（Sirt4）是位于線粒體內(nèi)的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶，目前研究普遍認(rèn)為Sirt4能參與胰島素分泌和脂肪酸氧化，抑制Sirt4可增加肝臟的脂肪氧化能力及骨骼肌中線粒體功能。研究發(fā)現(xiàn)，作為最初被證實(shí)的Sirt4的底物谷氨酸脫氫酶（GDH），能催化L-谷氨酸脫氫，促進(jìn)機(jī)體ATP的生成，從而促進(jìn)胰島素分泌。同時(shí)，Sirt4能通過腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ANT）調(diào)節(jié)氧化磷酸化及ATP生成，ANT作為Sirt4的底物，促進(jìn)ADP與ATP進(jìn)行交換，與機(jī)體能量代謝密切相關(guān)。Sirt4也可通過胰島素降解酶（IDE）降低胰島素水平。除此之外，Sirt4還能通過抑制丙二酰輔酶A脫羧酶（MCD）來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

3 運(yùn)動與胰島素抵抗

研究顯示，運(yùn)動不只能通過增加能量消耗、減輕體重、降低血壓、改善異常的脂質(zhì)代謝，還可以通過增強(qiáng)肌肉攝取葡萄糖和脂肪酸的能力，從而進(jìn)一步提高機(jī)體對胰島素的敏感性，直接提高糖耐量水平，降低機(jī)體的IR。

3.1 骨骼肌與胰島素抵抗

在機(jī)體IR的發(fā)生發(fā)展過程中，骨骼肌IR的影響不容忽視。骨骼肌脂質(zhì)沉積（Intramyocellular lipids，IMCL）源于骨骼肌內(nèi)的脂肪酸攝取的增加和（或）氧化的減少。IR的發(fā)生與IMCL過度增加有關(guān)。骨骼肌IR的發(fā)生還與線粒體功能障礙有關(guān)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)氧化程度與氧化物的清除代謝失衡時(shí)，細(xì)胞內(nèi)線粒體會發(fā)生損傷，致使IMCL增加，其氧化能力下降，最終阻礙胰島素信號傳導(dǎo)。

3.2 運(yùn)動與骨骼肌IR

運(yùn)動可以改善線粒體功能。經(jīng)常運(yùn)動能顯著增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性，改善線粒體脂肪酸氧化能力。運(yùn)動激活磷酸化5’-磷酸腺苷激活的蛋白激酶（ AMPK）。AMPK是調(diào)節(jié)糖脂代謝的重要因子。當(dāng)機(jī)體糖脂代謝失衡時(shí)能激活體內(nèi)AMPK。運(yùn)動也會激活機(jī)體內(nèi)的AMPK，從而減輕IMCL并改善IR；此外，AMPK磷酸化后引起的脂肪酸氧化能力的提高也能改善線粒體功能。

3.3 運(yùn)動干預(yù)IR的線粒體途徑

研究表明，線粒體能量及代謝功能障礙可能是引起IR及相關(guān)代謝性疾病的主要因素。由于葡萄糖和脂質(zhì)代謝在很大程度上依賴于線粒體在細(xì)胞中產(chǎn)生能量，當(dāng)線粒體出現(xiàn)功能障礙時(shí)，機(jī)體內(nèi)葡萄糖及脂質(zhì)代謝異常，最終導(dǎo)致IR的發(fā)生。在對2型糖尿病病人的研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺β細(xì)胞氧自由基增加，細(xì)胞膜流動性降低，導(dǎo)致線粒體受到損傷，進(jìn)而致使線粒體功能發(fā)生障礙。線粒體受損后引起ATP合成酶活性下降，進(jìn)一步降低ATP的合成。此外，線粒體是細(xì)胞能量代謝的主要場所，線粒體功能受損將導(dǎo)致能量代謝發(fā)生紊亂。

4 小 結(jié)

現(xiàn)代研究認(rèn)為，線粒體功能障礙是導(dǎo)致IR的主要原因，有氧運(yùn)動與線粒體功能密切相關(guān)，而Sirt4是線粒體內(nèi)的蛋白，目前聚焦于運(yùn)動與IR、線粒體之間，對于運(yùn)動對Sirt4的影響相關(guān)的研究較少。最新研究表明，運(yùn)動與Sirt4表達(dá)之間有一定相關(guān)性。因此，本研究基于Sirt4表達(dá)與有氧運(yùn)動，以線粒體為核心，以Sirt4為研究靶點(diǎn)，深入研究有氧運(yùn)動在改善IR，尤其是線粒體Sirt4的機(jī)制機(jī)理具有實(shí)踐性意義。

[ 1 ]Silvia Savastanoa， Carolina Di Sommab，AnnamariaColao.Preliminary data on the relationship between circulating levels of Sirtuin4， anthropometric and metabolic parameters in obese subje-ts according to growth hormone or insulin-like growth factor-1 status[ J ].Growth Hormone&IGF Research，2015（25）：28-33.

[ 2 ]Yueming Zhu， Yufan Yan. SIRT3 and SIRT4 are mitochondrial tumor suppressor proteins that connect mitochondrial metabolism and carcinogenesis [ J ]. Cancer & Metabolism，2014（2）：15-25.

[ 3 ]David B. Lombard，Daniel X.Tishkoff，JianjunBao.Mitochondrialsirtuins in the regulation of mitochondrial activity and metabolic adaptation[ J ].NIH-PA Author Manuscript，2011（206）：163-188.

[ 4 ]Ga·lle Laurent， Natalie J. German. SIRT4 coordinates the balance between lipid synthesis and catabolism by repressing malonyl CoA decarboxylase[ J ].NIH-PA Author Manuscript，2013，50（5）：686-698.

[ 5 ]EijaPirinen，Giuseppe Lo Sasso. Mitochondrial sirtuins and metabolic homeostasis[ J ]..Europe PMC Funders Author Manuscript，2012，26（6）：759-770.

[ 6 ]David B.Lombard，DanielX.Tishkoff，JianjunBao. Mitochondrial sirtuins in the regulation of mitochondrial activityand metabolic adaptation[ J ].NIH-PA Author Manuscript，2011（206）：163-188.

[ 7 ]Linh Ho.Sirt4 regulates ATP homeostasis and mediates a retrograde signaling via AMPK [ J ].Aging，2013，5（11）：835-849.

[ 8 ]Balamurugan Ramatchandirin，Mohanraj Sadasivam，ArunKannan.Sirtuin 4 regulates lipopoly saccharide mediated Leydig cell dysfunction[ J ].Cellular Biochemistry，2015（10）：1-37.

[ 9 ]Selma Masri，PaoloSassone-Corsi.Sirtuins and the circadian clock：Bridging chromatin and met-abolism[ J ].Sciencesignaling，2014（7）：1-7.

[ 10 ]R.Song，W. Xu.The expression of Sirtuins 1 and 4 in peripheral blood leukocytes from patients with type 2 diabetes[ J ].European Journal of Histochemistry，2011（55）：55-59.

10.3969/j.issn.1674-151x.2016.22.084

G804

A

1674-151X（2016）11-156-02

投稿日期：2016-09-19

韓星（1990—），在讀碩士研究生。研究方向：運(yùn)動與健康促進(jìn)。