高枚春，陳 剛，王智櫻，陸欽池上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

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病例報道Case Report

以頭痛和復(fù)視為首發(fā)癥狀的嗜血細胞綜合征：1例報道及文獻復(fù)習(xí)

高枚春，陳 剛，王智櫻，陸欽池
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

摘要

關(guān)鍵詞：嗜血細胞綜合征；神經(jīng)系統(tǒng)；頭痛；復(fù)視；成年人

高枚春， 陳 剛， 王智櫻， 等. 以頭痛和復(fù)視為首發(fā)癥狀的嗜血細胞綜合征：1例報道及文獻復(fù)習(xí)［J］. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2016， 12（1）:52–56.

陸欽池

E-MAIL

qinchilu@yahoo.com

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Jan. 18， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

GAO Meichun， CHEN Gang， WANG Zhiying， LU Qinchi

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

LU Qinchi

E-MAIL ADDRESS

qinchilu@yahoo.com

ABSTRACT

This paper reports one adult case presenting with headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome （HPS）， describing the diagnostic process and treatment outcomes， in order to improve the understanding of HPS complicated by nervous system involvement. A 55-year-old female adult case presented with headache and diplopia as initial symptoms followed by high fever was hospitalized in Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Admission laboratory tests revealed pancytopenia， abnormal liver function （elevated serum levels of alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， and lactate dehydrogenase），hypertriglyceridemia， hypofibrinogenemia and hyperferritinaemia. The results of bone marrow aspiration and biopsy showed decreased proliferation of nucleated bone marrow cells， reduction of all three hematopoietic cell lines， and hemophagocytosis of neutrophils and platelets， indicating the diagnosis of HPS. This case report suggests that when a patientpresenting with headache， diplopia， fever， and reduction of peripheral whole blood cells should be highly suspected for the possibility of secondary HPS， and the early bone marrow aspiration and biopsy is the key to make a definite diagnosis.

To cite: GAO M C， CHEN G， WANG Z Y， et al. Headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome: A case report and literature review. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:52–56.

噬血細胞綜合征（h e m o p h a g o c y t i c syndrome，HPS）是一種可能累及多個器官（包括淋巴結(jié)、皮膚、肺、肝和脾）的多系統(tǒng)疾病，但以骨髓受累為主［1］。HPS累及神經(jīng)系統(tǒng)的病例報道較少，而本文報道的1例以頭痛和復(fù)視為首發(fā)癥狀的HPS累及神經(jīng)系統(tǒng)的病例更為罕見。

1 病例報道

患者，女性，55歲，因主訴“右側(cè)眼眶部疼痛伴視物成雙4 d”于2011年9月27日收入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂谌朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)眼眶部疼痛，右眼睜眼困難，自訴向前、向右視時有視物成雙，伴有頭暈、惡心、嘔吐1次；否認視物旋轉(zhuǎn)、畏光、畏聲、構(gòu)音障礙、耳鳴和聽力下降等?；颊咴谕庠壕驮\，接受魚腥草和玻璃酸鈉滴眼液治療，療效欠佳，遂轉(zhuǎn)至本院就診，考慮為“痛性眼肌麻痹可能”，給予地塞米松、前列地爾和甲鈷胺等治療，仍有眼眶部疼痛及視物成雙，遂收住入院?；颊呒韧w健，否認高血壓、糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化等慢性病史，幼年時無頭痛、頭暈、腹痛、暈船和暈車等病史，否認傳染病史，否認輸血史，否認遺傳疾病家族史。自發(fā)病以來，精神可，胃納可，二便無殊，近期體質(zhì)量無明顯變化。

患者入院時體溫為37.4 ℃，脈率為80次/分，呼吸頻率為20次/分，血壓為120/80 mmHg （1 mmHg＝0.133 3 kPa）。全身皮膚未見破損，未及腫大淋巴結(jié)。神志清，言語清晰，對答切題。雙眼向右側(cè)方及上、下視時有復(fù)視。右眼外展露白0.3 cm，右眼瞳孔直徑為0.5 cm，直接和間接對光反射消失；左眼瞳孔直徑為0.25 cm，直接和間接對光反射均靈敏。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射正常；頸軟，四肢肌力和肌張力均正常，雙側(cè)腱反射正常、對稱，雙側(cè)病理征未引出；指鼻試驗（－），跟膝脛試驗（－），Romberg征（－）。

患者入院時血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、紅細胞沉降率、高敏C反應(yīng)蛋白、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和凝血酶時間均正常；梅毒確診試驗和人類免疫缺陷病毒抗體檢測結(jié)果均為陰性；免疫學(xué)及腫瘤學(xué)指標(biāo)均正常。血脂檢查結(jié)果：三酰甘油為1.63 mmol/L（正常水平），總膽固醇為6.22 mmol/L（高于正常水平），高密度脂蛋白為1.89 mmol/L（正常水平），低密度脂蛋白為3.77 mmol/L（高于正常水平）。腰椎穿刺檢查結(jié)果：腦脊液無色、透明，無凝塊；壓力為90 mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8 kPa）；免疫球蛋白A為6.2 mg/L（正常值為0～5 mg/L），免疫球蛋白G為86 mg/L（正常值為0～34 mg/L），免疫球蛋白M為0.922 mg/L（正常值為0～1.3 mg/L）；白細胞計數(shù)為3×106/L，紅細胞計數(shù)為1×106/L；Pandy試驗（±），蛋白為657 mg/L（正常值為150～450 mg/L）；葡萄糖為3.68 mmol/L，氯化物為122 mmol/L；腦脊液細菌學(xué)（含抗酸桿菌）及真菌學(xué)檢查（涂片及培養(yǎng)）均為陰性；腦脊液脫落細胞腫瘤免疫標(biāo)志物表達陰性。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強掃描、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）（顯示左側(cè)橫竇及乙狀竇較細）、眼眶MRI增強掃描及胸部X線片均未見明顯異常。腦電圖可見散在個別銳波。心臟彩超、頸動脈B超、盆腔及腹部B超均未見明顯異常。雙眼B超檢查發(fā)現(xiàn)雙眼玻璃體渾濁。眼科檢查：右側(cè)眼壓為11.7 mmHg，左側(cè)眼壓為14.5 mmHg；右眼視力為0.5，左眼視力為1.2，視野正常；眼底檢查可見晶體透明，眼底視盤界清、色紅，視網(wǎng)膜平伏。

患者入院后繼續(xù)接受地塞米松、前列地爾及甲鈷胺治療，以及奧美拉唑和鈣劑治療。治療2 d后，患者頭痛較前緩解，但仍有左眼瞼下垂。入院后第3天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.7 ℃，給予抗感染和退熱等治療后，療效欠佳，體溫仍反復(fù)升高并伴全身肌肉酸痛，病情呈進行性加重。入院后第10天，患者開始出現(xiàn)右眼瞼下垂，眼球固定，瞳孔散大，并逐漸出現(xiàn)意識水平的下降。反復(fù)查血常規(guī)，均提示外周血白細胞和血小板計數(shù)均顯著下降，有輕度貧血，紅細胞計數(shù)正常或偏低。行海綿竇至眶尖區(qū)MRI增強薄層掃描未見明顯異常。遂行骨髓穿刺活檢，結(jié)果顯示骨髓有核細胞增生減低，3系造血細胞減少，可見嗜血細胞吞噬血小板和中性粒細胞（圖1），診斷為嗜血細胞綜合征。病原學(xué)檢查未見急性微生物感染證據(jù)：血培養(yǎng)（－），EB病毒免疫球蛋白G抗體（＋），EB病毒免疫球蛋白M抗體（＋），巨細胞病毒免疫球蛋白G抗體（＋），巨細胞病毒免疫球蛋白M抗體（＋），丙型肝炎病毒抗體（－），戊型肝炎病毒抗體（－），乙型肝炎病毒DNA＜500拷貝/mL。血生化檢查結(jié)果：纖維蛋白原為0.67 g/L，三酰甘油為3.94 mmol/L，總膽紅素為200.60 μmol/L，直接膽紅素為122.7 μmol/L，白蛋白為24.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶為664.0 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶為1 064.0 U/L，乳酸脫氫酶為3 096 U/L，鐵蛋白為1 286.2 ng/mL。給予患者纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物及丙種球蛋白治療，同時加強抗感染、護肝和降低膽紅素等治療，病情未見好轉(zhuǎn)，最終因多臟器功能衰竭而死亡。

圖1　 骨髓涂片可見吞噬細胞吞噬血小板（A）及吞噬細胞吞噬血小板和中性粒細胞（B）（Wright–Giemsa染色，×1 000）

2 討 論

HPS又名噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH），是一種罕見的危及生命的血液系統(tǒng)疾病［2］，首次報道于1979年。HPS又可分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS。原發(fā)性HPS為常染色體隱性遺傳性疾病，多見于嬰幼兒和兒童；繼發(fā)性HPS可由感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤等引起，多見于青少年和成年人［3-4］。臨床上，HPS的臨床特征以發(fā)熱、肝或脾腫大以及2或3系造血細胞減少最為常見，并常伴有高肝酶血癥、高鐵蛋白血癥、高三酰甘油血癥和低纖維蛋白原血癥［2］。HPS可累及神經(jīng)系統(tǒng)和眶部。HPS累及神經(jīng)系統(tǒng)可引發(fā)腦橋出血性壞死［5］、局灶性或大腦及小腦白質(zhì)脫髓鞘［6］、孤立性淋巴細胞性腦膜炎、腦水腫［7］和視神經(jīng)受累［8］等，臨床上可表現(xiàn)為易激惹、頸項強直、癲、共濟失調(diào)、顱神經(jīng)癱瘓、同向偏盲、癱瘓、顱內(nèi)壓升高及意識障礙等［7， 9］。HPS累及眶部可引起血管閉塞性視網(wǎng)膜病變［10］、類似于Vogt-小柳原田綜合征眼部變化的葡萄膜炎、多發(fā)性漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離［11］和視網(wǎng)膜出血［12］等，臨床上可表現(xiàn)為視物模糊、視覺敏銳度減退和視野缺損等［10］。

據(jù)筆者查閱相關(guān)文獻，本文可能首次報道了以頭痛和復(fù)視為首發(fā)癥狀的成人期起病的HPS病例。既往文獻曾報道1例起病表現(xiàn)為左眼上瞼下垂、左側(cè)瞳孔對光反應(yīng)遲鈍的罹患HPS的嬰兒，且伴有左側(cè)視野偏盲、中樞性面 癱、右側(cè)肢體癱瘓和癲，經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實為以腹側(cè)額葉和雙側(cè)枕葉病變?yōu)橹鞯拇竽X和小腦白質(zhì)的脫髓鞘。本例患者的頭顱、海綿竇和眶部MRI增強掃描及眼科檢查排除了相應(yīng)部位病變的可能，結(jié)合患者的眶部癥狀和體征，曾疑診為“眶尖綜合征”；但本例患者除肝脾腫大以外，還表現(xiàn)出3系造血細胞減少、纖維蛋白原減少及肝酶、鐵蛋白和三酰甘油水平升高等臨床特征，并伴有血清乳酸脫氫酶水平升高及凝血功能障礙，結(jié)合骨髓穿刺活檢結(jié)果，最終診斷為HPS［13］。鑒于本例患者為中年發(fā)病，既往體健，無特殊遺傳疾病家族史，結(jié)合臨床血生化檢查及骨髓穿刺活檢結(jié)果，考慮為繼發(fā)性HPS的可能性較大。

目前對于HPS的病因尚未明確。其中，繼發(fā)性HPS可由感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病和藥物等引起［14］，其中以病原體（包括病毒、細菌、真菌和寄生蟲等［15］）感染最為常見；尤以病毒感染為主，包括麻疹病毒［14］、人類免疫缺陷病毒［16］、EB病毒、巨細胞病毒［17］、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒［18］、西尼羅河病毒［19］感染等，其中以EB病毒感染最多見［15］。HPS的發(fā)病機制可能與各種因素引起自然殺傷細胞功能調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，繼而引起淋巴細胞或組織細胞的活化和增生，使不受控制的噬血細胞和細胞因子生成過度，從而誘發(fā)嚴重的全身炎性反應(yīng)［20］。然而，本例患者的免疫學(xué)和腫瘤學(xué)檢測指標(biāo)均正常，血清學(xué)檢查結(jié)果亦未提示近期有EB病毒、巨細胞病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等感染的依據(jù)。導(dǎo)致上述結(jié)果的原因可能包括：（1）由于HPS的發(fā)病率較低，尤其是累及神經(jīng)系統(tǒng)的HPS的發(fā)病率更低，因此非血液科醫(yī)師對該病的認識不足，未進行全面的微生物血清學(xué)檢查，從而導(dǎo)致漏診；（2）對本例患者而言，雖未發(fā)現(xiàn)常見的HPS感染病原體，但仍不能完全排除病毒對此病的作用，這是因為常規(guī)的病毒學(xué)檢測方法在檢測非傳統(tǒng)形式的病毒感染時存在一定的局限性；（3）本例患者的HPS相關(guān)癥狀是于頭痛和復(fù)視之后出現(xiàn)的，由此推薦這可能是其自然發(fā)展過程，亦或是前期的系統(tǒng)性地塞米松治療削弱了機體的免疫力而掩蓋了其潛在的感染。

總之，當(dāng)臨床上的成人患者出現(xiàn)頭痛和復(fù)視，經(jīng)治療后療效欠佳且出現(xiàn)高熱、2系或3系造血細胞減少時，應(yīng)高度懷疑繼發(fā)性HPS的可能性。由于HPS是一種罕見且具有潛在致命性的疾病，因此早期診斷十分重要。此外，開展全面的診斷性評估，努力尋找導(dǎo)致組織損傷的根源，或許可以預(yù)防疾病的不可逆性損傷，有助于實現(xiàn)及時而有效的治療。

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本文報道了1例以頭痛和復(fù)視為首發(fā)癥狀的嗜血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）成人患者的臨床診治過程。該例女性患者55歲，初始癥狀表現(xiàn)為頭痛和復(fù)視，繼而出現(xiàn)高熱；實驗室檢查結(jié)果顯示為全血細胞減少、肝功能異常（包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平升高）、高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥和高鐵蛋白血癥；骨髓穿刺活檢結(jié)果顯示骨髓有核細胞增生減低、3系造血細胞減少，可見嗜血細胞吞噬血小板和中性粒細胞，診斷為HPS。該病例報道提示，對于臨床上出現(xiàn)頭痛、復(fù)視和高熱以及外周血檢查提示全血細胞減少的患者，應(yīng)高度懷疑繼發(fā)性HPS的可能，而盡早進行骨髓穿刺活檢是明確診斷的關(guān)鍵。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0007

通信作者

CORRESPONDING AUTHOR

Headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome: A case report and literature review

KEy WORDS:Hemophagocytic syndrome； Nervous system； Headache； Diplopia； Adults