陳　鈮，周　橋

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科，四川成都　610041)

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·專家論壇·

前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌研究進(jìn)展

陳鈮，周橋

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科，四川成都610041)

摘要：前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(IDC-P)是一類具有獨(dú)特病理特征和重要臨床意義的病變。其概念已提出多年，但人們對(duì)其認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了較長的發(fā)展過程。近年研究顯示前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌是前列腺浸潤性癌發(fā)展的晚期階段，具有預(yù)后意義。本文回顧IDC-P的研究歷史、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、分子改變及其臨床意義，并提出在穿刺活檢標(biāo)本中報(bào)告IDC-P的推薦模式。

關(guān)鍵詞：前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌；診斷；預(yù)后

前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P)是一類具有獨(dú)特病理特征和重要臨床意義的病變。病理醫(yī)師對(duì)IDC-P的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了較長的發(fā)展過程，但目前尚有一些醫(yī)師對(duì)該病變不甚了解。本文回顧IDC-P的研究歷史、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、分子改變及其臨床意義，并提出在穿刺活檢標(biāo)本中報(bào)告IDC-P的推薦模式。

1IDC-P的研究歷史

雖然早在20世紀(jì)70年代已提出前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌概念，直到80年代才有較為詳細(xì)的研究。IDC-P這一術(shù)語最早用于描述一定數(shù)量的癌細(xì)胞(不僅包括前列腺腺癌，其他的癌也包括在內(nèi)，如尿路上皮癌和鱗狀細(xì)胞癌)浸潤到前列腺導(dǎo)管和腺泡[1-2]。KOVI 等[3]對(duì)前列腺癌病例進(jìn)行研究，提出這種病變是前列腺癌的導(dǎo)管內(nèi)播散；對(duì)139例前列腺癌標(biāo)本仔細(xì)檢查后發(fā)現(xiàn)48%的病例出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)播散。該研究提示，前列腺癌細(xì)胞可浸潤到臨近的良性導(dǎo)管，取代其正常上皮成分，而不破壞受累導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)(與乳腺癌的導(dǎo)管內(nèi)播散相似)。但是后來，“高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN)”的概念提出后，一些作者將許多導(dǎo)管內(nèi)的病變均納入HGPIN的范疇[4]，甚至包括了IDC-P。1996年，MCNEAL等[5]的重要研究提醒病理學(xué)家重新審視IDC-P的意義。該研究仔細(xì)分析了476例根治性前列腺癌標(biāo)本，證實(shí)IDC-P與腫瘤的體積成正相關(guān)，且是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。其后，WILCOX等[6]的研究進(jìn)一步證實(shí)IDC-P與HGPIN存在明顯差別。該研究分析了252 例前列腺癌根治標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)IDC-P 常與Gleason評(píng)分高的浸潤性癌共存，且與腫瘤體積、精囊腺侵犯、疾病進(jìn)展成正相關(guān)。這些研究及后續(xù)報(bào)道使病理學(xué)家認(rèn)識(shí)到IDC-P是迥異于高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的一種病變，其特點(diǎn)為前列腺腺癌細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)生長但不破壞基底層，具有實(shí)體狀或?qū)嵭院Y狀結(jié)構(gòu)，或疏松篩狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)伴顯著核異型性或粉刺狀壞死[5,7-8]。圖1示1例典型的IDC-P組織形態(tài)。

2IDC-P的組織學(xué)特點(diǎn)

2.1IDC-P的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)MCNEAL和YEMOTO等[5]于1996年提出了最早的IDC-P診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)前列腺腺泡/導(dǎo)管中呈小梁狀、致密篩狀或?qū)嶓w狀生長的前列腺癌細(xì)胞。

2006年GUO 和 EPSTEIN[7]提出IDC-P的特點(diǎn)是在具有基底細(xì)胞的導(dǎo)管內(nèi)出現(xiàn)實(shí)體或致密篩狀結(jié)構(gòu)，或疏松篩狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)伴明顯的核異型性(至少達(dá)正常前列腺上皮細(xì)胞核的6倍，或伴有粉刺狀壞死)。該項(xiàng)研究將IDC-P分為四種形態(tài)亞型：實(shí)體狀、致密篩狀、疏松篩狀和微乳頭狀。不同的亞型預(yù)后不同。

圖1　前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌形態(tài)

A：HE染色；B：AMACR/P63/HCK三重免疫組化染色，紅色信號(hào)顯示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)AMACR，棕黃色信號(hào)顯示基底細(xì)胞表達(dá)P63(核)和HCK(胞質(zhì))。

2007年COHEN 等[8]提出診斷IDC-P的5個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)為：①導(dǎo)管直徑為正常的2倍以上；②基底細(xì)胞存在(可通過基底細(xì)胞標(biāo)志物予以識(shí)別)；③具有明顯惡性特征的腫瘤細(xì)胞；④腫瘤細(xì)胞在導(dǎo)管腔內(nèi)生長、播散；⑤粉刺狀壞死。前4條改變幾乎總是存在，但粉刺狀壞死僅見于部分病例。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：①腺體分支，常呈直角狀；②導(dǎo)管有平滑的、圓形的輪廓；③常見兩群細(xì)胞，位于外層的高柱狀細(xì)胞，有多形性，核分裂多，PSA染色弱；位于中央的立方形細(xì)胞，形態(tài)較單一，核分裂不活躍，PSA染色強(qiáng)。偶見細(xì)胞外黏液。

雖然各研究小組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)各有側(cè)重，觀察者間一致性也有待提高[9]，但從實(shí)用的角度出發(fā)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)最主要的兩條診斷依據(jù)：①明顯惡性的腺癌細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)生長；②導(dǎo)管基底細(xì)胞至少部分保存。

2.2IDC-P與浸潤癌的關(guān)系IDC-P常與高級(jí)別浸潤癌共存[5-6,10]。偶見活檢標(biāo)本中僅有IDC-P而無浸潤癌存在[7， 11]。GUO 和 EPSTEIN[7]報(bào)道45 000例穿刺活檢中僅有27 例見IDC-P而無浸潤性癌 (0.06%)。ROBINSON等[11]報(bào)道了83例僅有IDC-P而無浸潤癌的病例，進(jìn)一步追蹤其中21例進(jìn)行了根治性前列腺癌切除的標(biāo)本，其中19例可見浸潤癌成分，進(jìn)一步提示IDC-P不是癌前病變，而是常與浸潤癌共存的病變。

3IDC-P的檢出率及組間一致性研究

IDC-P的檢出率與樣本類型和臨床分期有關(guān)。 根治標(biāo)本和晚期病例中IDC-P的檢出率高于穿刺活檢樣本和低分期病例。一組312例前列腺癌穿刺活檢標(biāo)本中33例 (10.6%) 檢出IDC-P[12]， 而一組晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌穿刺活檢標(biāo)本中IDC-P的檢出率則達(dá)到20.5% (57/278)[13]。根治標(biāo)本中IDC-P的檢出率比穿刺活檢標(biāo)本高。一組901例根治標(biāo)本中有155例檢出IDC-P(17.2%)[14]，而另一組高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌根治標(biāo)本中IDC-P的檢出率高達(dá)50.5% (104/206)[15]。

4IDC-P的鑒別診斷

IDC-P需與各種具有篩狀和實(shí)性生長方式的前列腺病變鑒別，包括篩狀HGPIN、前列腺篩狀浸潤性癌、導(dǎo)管腺癌以及尿路上皮癌累及前列腺等(表1)。

4.1篩狀HGPIN篩狀HGPIN 是常見的前列腺導(dǎo)管內(nèi)病變，有與IDC-P相似之處，但生物學(xué)行為迥異，為前列腺癌的前驅(qū)病變，因此二者的鑒別具有重要臨床意義。

二者均表現(xiàn)為導(dǎo)管和腺泡內(nèi)的上皮不典型增生，IDC-P的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異型性更明顯，而篩狀HGPIN的腺體較小，細(xì)胞相對(duì)一致，無明顯多形性，幾乎不見致密篩狀和實(shí)體狀生長方式以及粉刺狀壞死。

HGPIN和IDC-P均可見疏松篩狀和微乳頭結(jié)構(gòu)。若同時(shí)具備其他特征，如明顯增大的、多形性的核(至少為鄰近非腫瘤性腺上皮細(xì)胞核的6倍)及非局灶性粉刺狀壞死等，才可診斷IDC-P[16-17]。

二者免疫表型相似，均表達(dá)PSA、甲基輔酶A消旋酶(methyl coenzyme A racemase,AMACR)及基底細(xì)胞標(biāo)志物(P63，HCK)等。LOTAN等[18]報(bào)道84% 的IDC-P (38/45) 有PTEN基因表達(dá)缺失，而HGPIN (0/39) 均無PTEN表達(dá)缺失，提示PTEN可作為鑒別IDC-P和HGPIN的免疫組化標(biāo)記之一。我們的資料顯示PTEN的診斷價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。

SHAH 等[16-17]提出“不典型篩狀病變(atypical cribriform lesion, ACL)”的概念，定義為“前列腺腺體或?qū)Ч艹涮钣袗盒蕴卣鞯募?xì)胞，但基底細(xì)胞部分或完全保留(通過高分子量CK和 / 或P63證實(shí))”，具有實(shí)體結(jié)構(gòu)和粉刺狀壞死的導(dǎo)管內(nèi)病變也納入此范疇。作者提出浸潤癌成分內(nèi)或距浸潤癌3 mm以內(nèi)的ACLs為前列腺癌相關(guān)ACLs (ACL-PCa)，等同于IDC-P；而距離3 mm以上的ACLs則為非前列腺癌相關(guān)的或獨(dú)立的ACLs，等同于篩狀 HGPIN。

4.2浸潤性篩狀癌浸潤性篩狀癌(Gleason 分級(jí)4級(jí)，如有粉刺狀壞死則為5級(jí))形態(tài)非常類似篩狀I(lǐng)DC-P，但沒有基底細(xì)胞。某些情況下，識(shí)別正常導(dǎo)管輪廓和分支有助于區(qū)分浸潤性篩狀癌與IDC-P[16]。但如果不進(jìn)行基底細(xì)胞免疫組織化學(xué)染色，大多數(shù)IDC-P可能被診斷為浸潤性篩狀癌。雖然IDC-P多伴有Gleason分級(jí)高的浸潤性癌，我們最近的研究顯示即使在Gleason分級(jí)高的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，有IDC-P的病例預(yù)后依然明顯差于無IDC-P的病例[13]，提示通過基底細(xì)胞免疫組化區(qū)分浸潤性篩狀癌和IDC-P具有重要臨床意義。

4.3前列腺導(dǎo)管腺癌導(dǎo)管腺癌是一種侵襲性前列腺癌亞型，常發(fā)生于尿道前列腺部或尿道周導(dǎo)管。腫瘤細(xì)胞常呈假復(fù)層高柱狀，形成篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，類似宮內(nèi)膜腺癌；壞死常見；導(dǎo)管腺癌中的乳頭常有真正的纖維血管軸心，細(xì)胞核異型性明顯，核大，核仁明顯，核分裂易見。IDC-P 細(xì)胞則常呈立方狀，排列成篩狀、微乳頭狀或簇狀，沒有真正的纖維血管軸心。導(dǎo)管腺癌也易出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)播散，可與IDC-P共存，部分病例可見殘留的基底細(xì)胞。部分學(xué)者曾提出將導(dǎo)管腺癌歸入導(dǎo)管內(nèi)癌的范疇[8]，但導(dǎo)管腺癌有特殊形態(tài)特點(diǎn)，大部分均沒有基底細(xì)胞，二者仍應(yīng)分開[16]。

4.4尿路上皮癌播散入前列腺導(dǎo)管發(fā)生于膀胱的尿路上皮癌，或罕見的前列腺原發(fā)的尿路上皮癌，也可擴(kuò)散至前列腺導(dǎo)管，形態(tài)與實(shí)體型IDC-P相似，但其腫瘤細(xì)胞多形性更明顯。免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別診斷。IDC-P表達(dá)前列腺特異性標(biāo)志物如前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)、前列腺特異性酸性磷酸酶(prostate-specific acid phosphatase, PSAP)、前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)，而HCK、P63等基底細(xì)胞標(biāo)記僅表達(dá)于腫瘤腺體周圍的基底細(xì)胞。相反，尿路上皮癌不表達(dá)PSA、PSAP和PSMA，多數(shù)表達(dá)CK7和P63，亦常表達(dá)CD20[16]。

表1IDC-P的鑒別診斷

項(xiàng) 目IDC-P篩狀HGPIN浸潤性篩狀癌尿路上皮癌(導(dǎo)管內(nèi)播散)結(jié)構(gòu)特征 基底細(xì)胞層存在存在消失常存在 腺體大小正常2倍以上正常增大 腺體輪廓常不規(guī)則通常規(guī)則常不規(guī)則 腺體分支常見通常不見通常不見 生長模式疏松/致密篩狀,實(shí)體狀平坦、簇狀、微乳頭、疏松篩狀篩狀實(shí)體狀細(xì)胞特征 核大小大,正常6倍以上稍增大不同程度增大不同程度增大 核異型性明顯不明顯明顯明顯 核分裂像可見基本不見可見可見 粉刺狀壞死可見基本不見可見可見 基底細(xì)胞存在存在消失存在免疫組化 腫瘤細(xì)胞AMACR(+),PSA(+),P63(-)AMACR(+),PSA(+),P63(-)AMACR(+),PSA(+),P63(-)P63(+),PSA(-),AMACR(-/+) 基底細(xì)胞P63(+),HCK(+)P63(+),HCK(+)無P63(+),HCK(+)ERG基因重排較常見無或少見較常見通常不見PTEN缺失常見無或少見常見通常不見

AMACR:甲酰基輔酶A消旋酶；PSA:前列腺特異性抗原；HCK:高分子量CK。

5IDC-P的分子遺傳學(xué)改變

5.1IDC-P中ERG基因重排常見雄激素調(diào)節(jié)基因TMPRSS2或其他一些基因與ETS家族成員(ERG、ETV1、ETV4、ETV5等)發(fā)生融合是前列腺癌中常見的遺傳學(xué)改變。TMPRSS2-ERG是最常見的融合形式，占所有融合形式的50%到70%。在IDC-P中與在浸潤性癌中一樣，ETS家族基因融合常見[18-20]，且IDC-P與周圍浸潤癌的ERG異常表達(dá)一致[21]。與之相反，HGPIN中幾乎不能或僅少數(shù)病例可檢出ERG基因重排[18-20]，且有ERG基因重排的HGPIN總是與有ERG基因重排的浸潤性癌共存。目前尚無報(bào)道顯示不伴浸潤性癌的孤立性HGPIN中存在這一基因異常[22-23]。因此，ERG基因重排可幫助鑒別形態(tài)學(xué)診斷困難的IDC-P和HGPIN。一些研究報(bào)道ERG免疫組化染色陽性與EGR基因融合狀態(tài)具有較高吻合率，ERG 基因融合狀態(tài)可通過常規(guī)的ERG免疫組化進(jìn)行[24-25]。國外文獻(xiàn)報(bào)道ERG免疫組化陽性病例較多(可達(dá)50%～70%)，但我們的資料顯示國人前列腺癌(包括IDC-P)中ERG陽性率較低(約10%～20%)。

5.2IDC-P 中PTEN丟失較常見一組病例研究報(bào)道84%的IDC-P(38/45)中存在PTEN表達(dá)缺失，與浸潤性癌相似，而HGPIN (0/39) 未見PTEN表達(dá)缺失[18]。另一組病例中，浸潤性前列腺癌 PTEN缺失率為76% (38/50)，ERG表達(dá)率為58% (29/50)；IDC-P中PTEN缺失率為61% (20/33)，ERG表達(dá)率為30%(10/33)；而19例HGPIN中均未見PTEN表達(dá)缺失或ERG表達(dá)[19]。這些研究提示ERG和PTEN可能有助于成為IDC-P和HGPIN的鑒別診斷，但需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5.3IDC-P中的等位基因雜合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)DAWKINS 等[26]在IDC-P和HGPIN中檢測(cè)前列腺癌中常見的微衛(wèi)星多態(tài)性標(biāo)記的缺失狀況，在HGPIN和Gleason 3級(jí)的前列腺癌中很少檢出LOH，Gleason 4級(jí)前列腺癌中LOH的檢出率為29%，而IDC-P的LOH檢出率為60%。另一項(xiàng)比較基因組雜交研究顯示IDC-P中存在一些染色體不平衡，而 HGPIN幾乎無改變；雜合性缺失檢測(cè)顯示IDC-P中TP53和 RB 基因的雜合性缺失比例較高(52%)，而這些改變?cè)谟邪ね馇址傅那傲邢侔?、浸潤性癌、HGPIN和良性前列腺組織中發(fā)生的頻率分別為44% 、24% 、19% 和17%，亦提示IDC-P可能為浸潤性癌發(fā)展過程中進(jìn)一步演變形成[27]。

5.4IDC-P與BRCA2基因突變一項(xiàng)研究比較了家族性BRCA2攜帶者前列腺癌患者和散發(fā)性前列腺癌患者的新鮮腫瘤組織裸鼠移植模型，觀察到家族性BRCA2攜帶者移植瘤中IDC-P發(fā)生率較高 (42%)，而散發(fā)性前列腺癌患者移植瘤中IDC-P發(fā)生率較低(9%，P=0.004)。具有IDC-P的BRCA2 攜帶者預(yù)后差于無IDC-P的攜帶者[28]。

6IDC-P的臨床意義

研究表明，無論前列腺穿刺活檢標(biāo)本或是根治標(biāo)本中存在IDC-P均提示預(yù)后不良。前列腺根治標(biāo)本中IDC-P與高級(jí)別浸潤癌共存，與Gleason評(píng)分、腫瘤容積、前列腺外擴(kuò)散、精囊腺侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)[3,5-6,10]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道了根治標(biāo)本中存在IDC-P為生化復(fù)發(fā)和總體生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[6,14-15,29-30]。進(jìn)一步研究顯示不同組織學(xué)亞型的IDC-P患者疾病進(jìn)展比例不同，小梁狀 / 篩狀I(lǐng)DC-P患者臨床演進(jìn)率為35%，而實(shí)體狀 / 粉刺狀I(lǐng)DC-P患者的臨床演進(jìn)率高達(dá)85%[30]。全基因組測(cè)序研究顯示同一患者前列腺癌中轉(zhuǎn)移性病灶與IDC-P同源性最高，表明IDC-P可能是更具侵襲性的克隆[31]。穿刺活檢標(biāo)本中IDC-P的臨床意義研究較少。我們對(duì)一組晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者穿刺標(biāo)本中IDC-P進(jìn)行分析，顯示其為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)和總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。KWAST、CHEN等[32-33]的研究還顯示IDC-P的存在提示患者更易進(jìn)展為去勢(shì)抵抗型或者對(duì)放療不敏感。我們對(duì)46例CRPC的患者二次穿刺材料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示29例有IDC-P，且有IDC-P的患者對(duì)化療的敏感性明顯低于無IDC-P患者[33]。

7前列腺穿刺活檢中IDC-P的報(bào)告

雖然上述研究顯示IDC-P 是前列腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)之一，但部分病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不充分，實(shí)際診斷工作中IDC-P可能被低估。多數(shù)情況下，IDC-P常伴隨浸潤性癌，這些癌通常為Gleason分級(jí)4或5，故一些學(xué)者對(duì)報(bào)告浸潤性癌時(shí)是否仍需報(bào)告IDC-P存疑。上文所述的研究顯示即使晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌，IDC-P仍是CRPC和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]，可提供新的預(yù)后信息。故在伴有高級(jí)別浸潤性癌的病例中，仍有必要指出IDC-P的存在。

穿刺活檢中僅見IDC-P而未見浸潤性癌的情況罕見，這時(shí)病理醫(yī)師宜對(duì)IDC-P進(jìn)行描述，泌尿外科醫(yī)師應(yīng)注意這些病變通常與高級(jí)別和進(jìn)展期的前列腺癌相關(guān)，可能應(yīng)進(jìn)行必要的治療；或?qū)@種病例立刻再活檢。另一種很罕見的情況是，IDC-P存在于僅有Gleason分級(jí)3的前列腺癌穿刺活檢標(biāo)本中，此時(shí)可通過兩種方式報(bào)告：①將IDC-P按浸潤性癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行Gleason分級(jí);②僅將浸潤性癌分級(jí)為Gleason 3，在備注中指出存在IDC-P及其臨床意義。

如不典型細(xì)胞構(gòu)成的篩狀病變不能滿足IDC-P的診斷標(biāo)準(zhǔn)但超過HGPIN的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)報(bào)告為不典型篩狀病變，不除外IDC-P，并建議進(jìn)行再活檢[16,34]。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2015-09-11修回日期：2015-10-15

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(No.81272820，81272848)

通訊作者:周橋，博士，教授.E-mail:zhou_qiao@ hotmail.com

作者簡(jiǎn)介:陳鈮(1978-)，女(漢族)，博士，副教授.E-mail:chenni1@163.com

中圖分類號(hào):R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.002

Research progress on intraductal carcinoma of prostate

CHEN Ni，ZHOU Qiao

(Department of Pathology,West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

ABSTRACT:Intraductal carcinoma of prostate (IDC-P) is characterized by distinct morphologic changes and important clinicopathologic significance. Although the concept of IDC-P has been proposed for quite a few years, only until recently has it been recognized as a prognostically unfavorable manifestation of later stage spreading of its invasive counterpart. We here briefly review the evolution of the concept of IDC-P, the histological diagnostic criteria, differential diagnosis, recent molecular data and its clinical significance. Recommendations on report of IDC-P in prostate biopsies are also discussed.

KEY WORDS:intraductal carcinoma of prostate; diagnosis; prognosis