董宇寧，　張　磊，　張其杰，　汪　倩，　范書伊，　張征委，　曹　強，　錢　健，李　普，　邵鵬飛，　居小兵

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前列腺癌專題

IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關(guān)性

董宇寧，張磊，張其杰，汪倩，范書伊，張征委，曹強，錢健，李普，邵鵬飛，居小兵

第一作者： 董宇寧，男，碩士研究生，研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤

【摘要】目的探討中國人群中IGF-1和IGFBP-3多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關(guān)性。方法采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究模式，應(yīng)用TaqMan探針法對IGF-1和IGFBP-3的9個SNPs進行基因分型，檢測664例患者和702例對照者的基因型，分層分析與前列腺癌發(fā)生有關(guān)的可能因素。結(jié)果前列腺癌組和對照組進行比較時，rs6218，rs35767和rs5742612的基因型和等位基因頻率分布存在顯著差異(P=0.005、0.005和0.020)。在綜合分析中，具有2～6個風(fēng)險等位基因的個體患前列腺癌的風(fēng)險顯著高于具有0～1個風(fēng)險等位基因的個體。研究還發(fā)現(xiàn)，組合風(fēng)險等位基因與前列腺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)主要表現(xiàn)在以下幾組：年齡>71歲(OR=1.41，95%CI=1.05～1.91，P=0.020)，不吸煙(OR=1.68，95%CI=1.21～2.32，P=0.002)，不喝酒(OR=1.32，95%CI=1.02～1.61，P=0.002)，前列腺癌家族史(OR=1.28，95%CI=1.02～1.71，P=0.022)。結(jié)論在中國人群中，3個單核苷酸多態(tài)性(rs6218，rs35767和rs5742612)和具有2～6個風(fēng)險等位基因的聯(lián)合基因型可能與前列腺癌的易感性相關(guān)，而與前列腺癌的進展無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】基因檢測；多態(tài)性；IGF-1；IGFBP-3；前列腺癌；易感性

在西方國家中，前列腺癌居于男性癌癥死亡率的第二位。2012年，美國有28 170人死于前列腺癌，估計有241 740個新確診的前列腺癌病例[1]。流行病學(xué)研究曾經(jīng)證實，在亞洲人群中，前列腺癌的發(fā)病率要低很多[2]。然而，隨著生活方式越來越西方化，近年來中國的前列腺癌的發(fā)病率明顯升高[3]。年齡、民族/種族、遺傳背景、環(huán)境因素和類固醇激素水平被認(rèn)為與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)[4]。雖然許多人都暴露于這些危險因素中，但只有少數(shù)人發(fā)展為前列腺癌。這表明，遺傳變異可能與前列腺的癌變相關(guān)[5]。

胰島素樣生長因子(IGFs)是胰島素相關(guān)肽中的一個大家族，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ以及他們的細胞表面受體(IGF-ⅠR和IGF-ⅡR)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)、IGFBP蛋白酶和其他幾種與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相互作用的分子[6]。他們都參與調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡[7]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白參與了多種不同的通路，控制細胞的增殖和存活，包括：RAS/RAF/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)[8]，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt[9]和核因子-κB(NF-κB)[10]。IGF-1位于12號染色體上，是一含有70個氨基酸的肽。IGFBP-3位于7號染色體上，是一含有264個氨基酸的肽。IGF-1和IGFBP-3主要由肝臟產(chǎn)生[11]。大多數(shù)循環(huán)IGF-1結(jié)合于IGFBP-3；與此同時，IGFBP-3調(diào)節(jié)IGF-1的生物活性。有研究表明，IGF-1在有絲分裂和抗凋亡中發(fā)揮重要作用[7]，而IGFBP-3可能通過抑制生長[12]發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用。流行病學(xué)研究也已證實，IGF-1和IGFBP-3的基因突變與多種癌癥發(fā)病風(fēng)險的增加有關(guān)，包括前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌等[13-16]。

鑒于IGF-1和IGFBP-3在腫瘤組織中的重要作用，我們推測這兩個基因的遺傳變異可能對前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險產(chǎn)生影響。在本研究中，我們使用候選基因法來調(diào)查中國人群中的前列腺癌的遺傳危險因素。IGF-1中的5個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)(rs6214，rs6218，rs35767，rs5742612，rs5742714)和IGFBP-3中的4個單核苷酸多態(tài)性(rs2132572，rs2854744，rs2854746，rs9282734)被篩選出來，進而得以分析他們與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1材料與方法

1.1研究對象2003年12月至2010年3月期間在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的664例前列腺癌患者，均經(jīng)病理證實。對照樣本702例來自于通過直腸指診(DRE)認(rèn)定沒有前列腺癌的常規(guī)患者。每個受試者的詳細資料和流行病學(xué)危險因素(包括年齡、煙草使用、酒精使用、癌癥家族病史)都被詳細采集。在本研究中，每天都吸煙且超過1年的人被定義為吸煙者；其他人群被定義為不吸煙者。每星期至少飲酒3次且超過6個月的人被定義為飲酒者；其他人群被定義為不飲酒者。腫瘤家族史是指一級親屬(父母、兄弟姐妹或孩子)患有腫瘤。疾病分期由病理結(jié)果、盆腔電腦斷層掃描、磁共振成像和核素骨掃描決定。采用國際腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分類和WHO指南確定腫瘤分期。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會頒布的TNM分類系統(tǒng)將病期分為早期腫瘤和晚期腫瘤。早期前列腺癌是指那些可以被臨床診斷，但是沒有擴散到前列腺之外的前列腺癌(T1～2N0M0)；晚期前列腺癌是指腫瘤已經(jīng)擴散到前列腺之外(T3～4NxMx，TxN1Mx或TxNxM1)。血清PSA水平由病理科醫(yī)生檢測，將受試者分為兩組：PSA>20 mμg/ml和PSA≤20 mμg/ml。在得到受試者的書面知情同意書之后，抽取每一位受試者5 ml血液用于基因組提取。本研究得到南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2SNP的篩選基于HapMap數(shù)據(jù)(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)和PubMed數(shù)據(jù)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)，我們選擇了IGF-1的4個單核苷酸多態(tài)性(rs6214，rs6217，rs6218，rs35767)和IGFBP-3的2個單核苷酸多態(tài)性(rs2132572，rs9282734)。所有這些基因的次要等位基因頻率(MAF)均超過5%的漢族人口?？紤]到rs6217的完整的連鎖不平衡(r2=1)，我們僅選取rs6218進行基因分型。最后，我們選取了IGF-1中的1個SNP(rs5742714)和IGFBP-3中的兩個SNP(rs2854744，rs2854746)，他們最近被證實與中國人口中的一些惡性腫瘤密切相關(guān)[17-19]。

1.3基因分型我們使用蛋白酶消化和苯酚/氯仿提取技術(shù)從抗凝外周血的白細胞中提取基因組DNA。通過TaqMan SNP基因分型技術(shù)進行基因分型。擴增條件：50℃ 2 min，95℃ 10 min，隨后95℃ 15 s、60℃，進行40個循環(huán)。根據(jù)制造商的指令，使用384-well ABI 7900HT熒光實時定量PCR系統(tǒng)(Applied Biosystems，F(xiàn)oster City，CA，USA)進行基因分型檢測；使用序列檢測系統(tǒng)軟件(SDS 2.3；應(yīng)用生物系統(tǒng))來自動收集和分析數(shù)據(jù)并進行基因型的檢測。每一塊板都包括4個對照組，以確保基因分型的準(zhǔn)確性。兩個人以一種雙盲的方式單獨進行基因分型，以確保質(zhì)量控制。約5%的樣品被隨機選取進行反復(fù)基因分型，結(jié)果100%一致。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用統(tǒng)計分析系統(tǒng)軟件(版本9.1.3；SAS研究所，Inc.，Cary，NC，USA)進行數(shù)據(jù)分析。χ2檢測被用來分析前列腺癌組和對照組之間在人口統(tǒng)計變異值、吸煙指數(shù)、吸煙狀況、酒精使用情況、腫瘤家族史和基因型頻率等方面在頻率分布上的差異。采用非條件Logistic回歸分析，通過比值比(ORs)95%可信區(qū)間(CIs)評估多態(tài)性和前列腺癌風(fēng)險之間的關(guān)系。所有的比值比根據(jù)年齡、吸煙、飲酒狀況及家族史進行校正。所有的統(tǒng)計分析均為兩方面的。以P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究人群特征表1概述了前列腺癌組和對照組的人口學(xué)特征和臨床資料。在年齡方面，前列腺癌組和對照組之間沒有明顯差異(P=0.76)。然而，在前列腺癌組中，吸煙者和飲酒者所占的比例明顯高于對照組(吸煙者58.0%∶50.4%，P<0.01；飲酒者29.7%∶24.5%，P=0.03)。此外，在前列腺癌組中，具有腫瘤家族史的患者所占的比例也明顯高于對照組(P<0.01)。在前列腺癌組中，有389(58.6%)例患者的PSA水平<20 ng/ml。Gleason評分<7, =7和>7的患者數(shù)目及其所占的百分比分別是225例(33.9%)、220例(33.1%)和219例(33.0%)。此外，393例(59.2%)患者處于局限期，271例(40.8%)患者處于進展期。

2.2前列腺癌組和對照組之間的IGF-1和IGFBP-3基因型分布表2中概述了前列腺癌組和對照組的9個多態(tài)性的基因型頻率和等位基因頻率，以及他們與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。在對照組中觀察到的多態(tài)性的基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)(P>0.05)。如表2所示，我們觀察到rs6218，rs35767和rs5742612的基因型頻率和等位基因頻率的分布在前列腺癌組和對照組之間存在著明顯的差異。對于rs6218多態(tài)性，在前列腺癌組中，TT、TC和CC基因型的百分比分別為50.1%、43.7%和6.2%；在對照組中分別為58.3%、35.0%和6.7%。對于rs35767，在前列腺癌組中，TT、TC和CC基因型的百分比分別為36.5%、48.6%和14.9%；在對照組中分別為43.3%、46.6%和10.1%(P<0.01)。同樣的，對于rs5742612，在前列腺癌組中，TT、TC和CC基因型的百分比分別為44.1%、44.0%和11.9%；在對照組中分別為51.4%、39.3%和9.3%(P=0.02)?；贚ogistic回歸分析，當(dāng)使用rs6218 TT基因型為參照時，與TT基因型相比較，rs6218的TC基因型與CC基因型之比與前列腺癌風(fēng)險的升高明顯相關(guān)(OR=1.37，95%CI=1.10～1.70)。同樣的，當(dāng)與CC基因型相比較時，在聯(lián)合基因型rs35767中CT基因型與TT基因型之比與前列腺癌風(fēng)險的升高明顯相關(guān)(OR=1.35,95%CI=1.08～1.69)。對于rs5742612，當(dāng)與TT基因型相比較時，TC基因型(OR=1.30，95%CI=1.03～1.64)、CC基因型(OR=1.44，95%CI=0.99～2.09)和TC基因型/CC基因型(OR=1.33，95%CI=1.07～1.66)與前列腺癌風(fēng)險的升高之間具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.33個多態(tài)性與前列腺癌易感性的綜合分析因為這3個單核苷酸多態(tài)性(rs6218，rs35767和rs5742612)似乎與前列腺癌的風(fēng)險增加相關(guān)，基于風(fēng)險等位基因的數(shù)量，我們把他們結(jié)合起來并且評估多態(tài)性對前列腺癌風(fēng)險的潛在影響。如表3所示，在風(fēng)險等位基因的綜合分析中，觀察到了統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。此外，根據(jù)風(fēng)險等位基因的數(shù)目,我們將其分為2組。我們發(fā)現(xiàn)，在具有2～6個風(fēng)險等位基因的人群中，前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險明顯高于那些攜帶0～1個風(fēng)險等位基因的人群(OR=1.30，95%CI=1.05～1.62，P=0.01)。

2.4聯(lián)合基因型與前列腺癌風(fēng)險的分層分析通過年齡、吸煙狀況、吸煙指數(shù)、飲酒狀況及家族史等因素評估3個多態(tài)性的聯(lián)合等位基因?qū)η傲邢侔┌l(fā)病風(fēng)險的影響。如表4所示，我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)聯(lián)主要表現(xiàn)有以下幾種：年齡>71歲(OR=1.41，95%CI=1.05～1.91，P=0.02)、吸煙(OR=1.68，95%CI=1.21～2.32，P<0.01)、糖尿病(OR=1.32，95%CI=1.02～1.71，P<0.01)和無腫瘤家族史(OR=1.28，95%CI=1.02～1.61，P=0.02)。我們進一步研究聯(lián)合風(fēng)險等位基因和前列腺癌臨床病理特征之間的關(guān)聯(lián)(表5)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合基因型與前列腺癌的進展之間無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5　IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性與前列腺癌的臨床病理特征的關(guān)系

*：調(diào)整年齡、吸煙狀況、飲酒狀況和腫瘤家族史的logistic回歸模型；95%CI：95%可信區(qū)間；OR：比值比。

3討論

體內(nèi)和體外的大量的流行病學(xué)和實驗證據(jù)表明，IGF通路在前列腺癌發(fā)生和進展中發(fā)揮著重要作用，包括細胞代謝、分化、增殖、轉(zhuǎn)化、抗細胞凋亡、血管生成、腫瘤骨轉(zhuǎn)移和雄激素非依賴性進展[7,20-21]。人體內(nèi)幾乎所有的細胞都可以合成和釋放IGF-1，包括前列腺組織[22]。作為一個強有力的促細胞分裂劑，通過促進DNA合成、加快細胞周期進程和抑制細胞凋亡，IGF-1在正常細胞和腫瘤細胞中發(fā)揮著促進細胞分裂的作用[23]。IGFBP-3是IGFBP最主要的存在形式，結(jié)合了超過90%的IGF-1，從而確定IGF-1的生物利用度[24]。IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性已被證實在許多種族中與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，包括白種人、非洲裔美國人和日本人[25]。此外，許多研究表明，前列腺癌的風(fēng)險增加與較高的IGF-1循環(huán)濃度或較低的IGFBP-3循環(huán)濃度相關(guān)[26-27]。因此，我們研究在中國人群中IGF-1和IGFBP-3單核苷酸多態(tài)性對前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響。

在本研究中，我們評估9種IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)生和進展之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)在IGF-1中的3種單核苷酸多態(tài)性(rs6218，rs35767和rs5742612)與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的升高有關(guān)。并且這種風(fēng)險的增加在攜帶有rs6218 TC/CC基因型、rs35767 CT/TT基因型或者rs5742612 TC/CC基因型的前列腺癌患者中表現(xiàn)明顯。在老年人(>71歲)、非吸煙者、非飲酒者和那些沒有腫瘤家族史的前列腺癌患者中，這些風(fēng)險等位基因的存在對前列腺癌的進展構(gòu)成了一個相當(dāng)大的威脅。然而，在其他的單核苷酸多態(tài)性和前列腺癌風(fēng)險之間，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。

最近，IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性與各種癌癥(包括前列腺癌)發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系已被使用單氨基酸突變的遺傳方法和分子流行病學(xué)研究所證實[17-18,28-31]。在我們的研究中，關(guān)于IGF-1單核苷酸多態(tài)性的結(jié)論被前人的眾多研究結(jié)果所支持。此外，我們的研究結(jié)果表明，IGFBP-3基因多態(tài)性的基因型分布在前列腺癌組和對照組之間沒有差異。Schumacher等人[32]的報道稱，IGFBP-3基因多態(tài)性變異(rs2854744)與白種人中前列腺癌的風(fēng)險沒有關(guān)聯(lián)。同樣，Johansson等人[33]也認(rèn)為rs2854744與瑞典人口中前列腺癌的發(fā)病率和存活率之間沒有聯(lián)系。這些結(jié)果與我們目前得到的結(jié)論一致。據(jù)我們所知，這是評價IGF-1和IGFBP-3基因多態(tài)性與中國人口中前列腺癌風(fēng)險之間的遺傳關(guān)聯(lián)的首次研究。

IGF-1由肝臟和前列腺組織產(chǎn)生，與前列腺癌的發(fā)生相關(guān)。流行病學(xué)研究表明，多個種族中，高水平的IGF-1可增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險[33-34]。我們注意到，IGF-1的水平在不同的族群之間存在差異，在中國人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[35]。雖然IGF-1水平受多種因素的調(diào)節(jié)，大約一半的個體間血清IGF-1變異由遺傳決定[36]。考慮到3種IGF-1 SNPs和前列腺癌風(fēng)險的關(guān)系，我們認(rèn)為這些基因變異可能與IGF-1的調(diào)節(jié)相關(guān)。我們需要更多的證據(jù)和研究去明確這3種多態(tài)性與IGF-1水平之間的關(guān)系。

在本項研究中，我們觀察到rs6218c、rs35767t和rs5742612c等位基因與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的增加相關(guān)，這表明，在中國人群中，rs6218c、rs35767t和rs5742612c等位基因是前列腺癌的風(fēng)險等位基因。為了獲得候選基因遺傳易感性的綜合估計，我們對組合等位基因進行分析后發(fā)現(xiàn)，在具有2～6個風(fēng)險等位基因的人群中，前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險明顯高于那些攜帶0～1個風(fēng)險等位基因的人。同時發(fā)現(xiàn)在年齡超過71歲的人群中，等位基因?qū)η傲邢侔┚哂兄匾绊?。這一發(fā)現(xiàn)被一項回顧性研究結(jié)果所支持：鏈接的脫氧核糖核酸損傷隨著年齡增長而累積[37]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的發(fā)病率在不吸煙者和不飲酒者中明顯升高。我們知道，血液中高濃度的胰島素樣生長因子可能會促進前列腺癌的發(fā)生。Morimoto等人[38]先前的研究報道稱，循環(huán)IGF-1會受到生活方式因素的影響。對于不吸煙者和不飲酒者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險較高這一現(xiàn)象的一個可能的解釋是，環(huán)境效應(yīng)掩蓋了遺傳效應(yīng)。

本項研究尚具有局限性。首先是樣本量的適中限制了組合分析與分層分析的統(tǒng)計學(xué)強度；其次是缺乏腫瘤危險因素的詳細信息，如飲食、體力活動和職業(yè)暴露等，進一步限制了對環(huán)境因素和前列腺癌發(fā)病風(fēng)險之間關(guān)系的評估；第三是研究對象是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的回顧性研究，因此固有的選擇偏差不能完全排除。此外，考慮到直腸指診的局限性，在對照組中可能存在一些錯誤的分類。然而，在前列腺癌組和對照組中，9種多態(tài)性的基因型頻率符合HWE，這表明選擇偏倚并不明顯。

總之，本研究證據(jù)闡明了IGF-1和IGFBP-3 SNPs在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中所發(fā)揮的遺傳效應(yīng)，IGF-I中的三種多態(tài)性(rs6218，rs35767和rs5742612)以及他們的聯(lián)合基因可能會增加中國人口中前列腺癌的風(fēng)險。我們下一步將進行擴大樣本量和更多的環(huán)境和生存因素的流行病學(xué)研究，以確認(rèn)我們的研究結(jié)果。

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基金項目：吳階平基金資助項目(320.6750.13116)

作者單位：210029江蘇南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(董宇寧，張磊，張其杰，汪倩，范書伊，張征委)； 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科(曹強，錢健，李普，邵鵬飛，居小兵)

通訊作者：居小兵，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：腎上腺疾病、泌尿系統(tǒng)腫瘤，E-mail:doctorjxb73@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2016.02.005

文章編號：1674-4136(2016)02-0084-08

Corresponding author:JU Xiaobing,E-mail:doctorjxb73@163.com

[收稿日期：2016-04-08][本文編輯：李筱蕾]

Genetic polymorphisms in IGF-1 and IGFBP-3 are associated with prostate cancer in the Chinese population

DONGYuning1，ZHANGLei1，ZHANGQijie1，WANGQian1，F(xiàn)ANShuyi1，ZHANGZhenwei1，CAOQiang2，QIANJian2，LIPu2，SHAOPengfei2，JUXiaobing2.

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China;2.DepartmentofUrology，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the association between the functional polymorphisms in IGF-1 and IGFBP-3 and the risk of prostate cancer (PCa) in the Chinese population. MethodsWe obtained information on demographic factors by a personal interview. This hospital-based case-control study included 664 PCa patients and 702 cancer-free controls. Nine SNPs in IGF-1 and IGFBP-3 were genotyped using the TaqMan assay.ResultsThe genotype and allele frequency distribution of rs6218, rs35767 and rs5742612 were significantly different when comparing PCa cases to controls(P=0.005, 0.005 and 0.020,respectively). In the combined analysis, individuals with 2～6 risk alleles had an elevated risk of PCa compared to those with 0～1 risk alleles. We also found that the association between the combined risk alleles and the risk of PCa appeared stronger in the following subgroups: individuals older than 71 years of age (OR=1.41,95%CI=1.05～1.91,P=0.020), nonsmokers (OR=1.68, 95%CI=1.21～2.32,P=0.002), nondrinkers(OR=1.32, 95%CI=1.02～1.61,P=0.002), and those with a negative family history of PCa (OR=1.28, 95%CI=1.02～1.71,P=0.022).Conclusions The three SNPs (rs6218,rs35767 and rs5742612) and the joint genotypes with 2～6 risk alleles, may contribute to the susceptibility to PCa, but not the progression, in the Chinese population.

Keywords：Gene detection；Polymorphism;IGF-1;IGFBP-3;Prostate cancer；Susceptibility